Effetti endocrini e metabolici dei farmaci utilizzati nel disturbo ...

Articolo originale • Original articleEffetti endocrini e metabolici dei farmaci utilizzati nel disturbobipolareEndocrine and metabolic effects of medications used for bipolar disorderA. Fagiolini, A. Goracci,P. CastrogiovanniUniversità di Siena,Dipartimento di Neuroscienze,Divisione di PsichiatriaKey wordsBipolar disorder, atypical antipsychotics• Lamotrigine • Lithium •Valproate • Topiramate • Endocrineside effects • Metabolic side effects• Metabolic syndrome • Weightgain • Diabetes mellitus • Diabetesinsipidus • Thyroid dysfuction• Parathyroid dysfunction • Sexualside effectsSummaryObjectivePatients with bipolar disorder suffer adisproportionate burden of cardiovascularand endocrine illness comparedto the general population. While theexact pathogenesis of this excess morbidityis not completely known, biologic,behavioral, and sociodemographicfactors have been implicated. Amongbiologic factors, a growing body ofevidence suggests that several of themedications that are commonly usedto treat bipolar disorder can contributeto several of the illnesses above.While the balance between risks andbenefits of medication treatment inbipolar disorder is usually favorable,an increased knowledge of these risksis imperative, in order to avoid theimpression that a disruption in physicalhealth is an inevitable token forthe patient to pay in order to achieveand maintain his or her mental health.The goal of this paper is to review theendocrine and metabolic effects ofmedications used for the treatment ofbipolar disorder.MethodsThis paper selectively reviews the literatureon the endocrine risks of themedications used to treat patients withbipolar disorder. The manuscript focuseson the most practical and clinicallyrelevant data and describes thepossible strategies to prevent, monitorand treat the common endocrine illnessesthat patients with bipolar disorderfrequently develop during thecourse of treatment.ResultsMost of the medications that are usedto treat bipolar disorder can affect theendocrine system. However, differencesexist from one medication toanother. The potential endocrine andmetabolic risks of olanzapine, clozapine,risperidone, quetiapine, aripiprazole,ziprasidone, lithium, valproate,carbamazepine, lamotrigine, and topiramateare reviewed and discussed. Aparticular attention is given to the risksof weight gain, obesity, dyslipidemia,diabetes mellitus, hyperprolactinemia,thyroid and parathyroid illness, diabetesinsipidus, and sexual and reproductivedysfunctions. Medications suchas clozapine and olanzapine carry ahigh risk of weight gain and metabolicproblems but most of the other drugsare not completely free from theserisks. For instance, lithium, which remainsone of the mainstay of treatmentof bipolar disorder is associated witha considerable risk of weight gain andother metabolic and endocrine disturbancessuch as hypothyroidism, hyperparathyroidismand diabetes insipidus.Carbamazepine, which is not associatedto a high risk of weight gain, carriesa significant risk for dyslipidemia andelectrolytic disturbances. Valproate isfrequently associated with significantweight gain and may increase the riskof polycystic ovary syndrome.ConclusionsAlmost all medications used to treatbipolar disorder carry a risk to causeor worsen endocrine or metabolic syndromes.However, the degree of risk isdifferent for different agents and maybe different from one patient to anoth-CorrispondenzaAndrea Fagiolini, Università di Siena, Dipartimento di Neuroscienze, Divisione di Psichiatria, viale Bracci 1, 53100 Siena, Italia• E-mail: andreafagiolini@gmail.com.Giorn Ital Psicopat 2008;14:367-381367

A. Fagiolini et al.er. Particular attention in selecting themedication with the best risk/benefitratio for each particular case is warranted.There is a general agreementthat all patients identified as having,or developing, severe endocrine problems,such as the metabolic syndrome,should be referred to appropriate servicessuch as a general practitioner, diabetologist,dietologist and other specialistservice. The possibility switchingmedication should be considered evenin the early stages of the developmentof endocrine/metabolic problems (e.g.in a patient whose weight increasesmore than 5% from initial weight) andbalanced against the risk of losing efficacy.IntroduzioneI soggetti con disturbi psichici in generale, e conschizofrenia a disturbi dell’umore in particolare, incorronoin un rischio di morbidità e mortalità decisamentemaggiore di quello della popolazionegenerale 1 . Il suicidio è il principale responsabiledell’eccesso di mortalità non naturale, ma malattiesomatiche contribuiscono in modo ancora maggiorea ridurre la durata della vita dei nostri pazienti 2 . Adesempio, i pazienti con disturbo bipolare sviluppanofrequentemente obesità ed altre malattie endocrineche contribuiscono al loro elevato rischio dimalattie cardiovascolari 3 e che spesso sono determinateo facilitate dai farmaci usati per la cura deldisturbo psichiatrico. In questo articolo verranno discussigli effetti endocrini e metabolici dei farmacipiù frequentemente utilizzati per la cura del disturbobipolare, con particolare attenzione agli effetti sullaprolattina, la tiroide, la distribuzione del calcioe la densità ossea, il bilancio idrico, le disfunzionisessuali, l’obesità ed il rischio di sindrome metabolica.Purtroppo molte sono ancora le domande cherimangono aperte circa la fisiopatologia, le implicazionimediche e l’ottimale gestione medica di talieffetti ma è comunque importante acquisire la consapevolezzae mantenere il massimo livello di allertaverso questi pericolosi eventi avversi.Incremento ponderale e alterazionimetabolicheI pazienti con disturbo bipolare sono individuiad alto rischio di incremento ponderale e di altridisturbi metabolici. A tal proposito McElroy 4 haosservato in soggetti bipolari una prevalenza diobesità del 25% (in uno studio svolto tra il 1995ed il 2001), mentre Fagiolini et al. hanno riscontratouna prevalenza di obesità del 35% tra i pazientireclutati tra il 1991 ed il 2000 5 ed una prevalenzadel 45% tra i pazienti reclutati dal 2003 al 2004 6Gli stessi autori hanno poi osservato che la prevalenzadi sindrome metabolica era del 30-40%in un campione di soggetti bipolari 6 7, mentre, inuna coorte di pazienti con disturbo schizoaffettivodi tipo bipolare, Basu et al. 8 hanno osservato un42% di prevalenza di sindrome metabolica.L’associazione tra obesità, alterazioni metabolichee disturbi dell’umore, ed in particolare il disturbobipolare, è stabilita da una complessa serie dieventi. Sia l’obesità che i disturbi dell’umore rappresentanocondizioni multifattoriali e si può ipotizzareche tale associazione derivi dalle reciprocheinfluenze tra le suddette condizioni. Possiamoaffermare che esistano processi biologici (come lapredisposizione genetica o altre disfunzioni biologiche),fattori psicologici e clinici (il contestofamiliare, la fenomenologia dei sintomi depressivi,la comorbidità psichiatrica) e fattori socio-demografici(l’età e lo stato socioeconomico) che inqualche modo determinano comportamenti cheprovocano e mantengono il sovrappeso 9-11 .Indubbiamente anche il trattamento farmacologicoper la malattia psichiatrica può aumentare questorischio, tanto che la Food and Drug Administration(FDA) ha richiesto che il foglietto illustrativoaccluso a tali farmaci dia un adeguato spazio alladescrizione della possibilità che il farmaco contribuiscaall’aumento di peso, all’innalzamento deivalori glicemici e alla dislipidemia 12 .Molti farmaci sono attualmente disponibili e approvatidall’FDA per una o più fasi di trattamentodel disturbo bipolare: tra questi i sali di litio, gliantiepilettici (valproato, carbamazepina, lamotrigina),gli antipsicotici (in ordine di approvazioneper mania clorpromazina, olanzapina, risperidone,quetiapina, ziprasidone, e aripiprazolo). Nellesezioni che seguono verranno discussi i rischi metabolicidei farmaci di cui sopra.368

A. Fagiolini et al.vano risperidone alla dose di 5 mg/die, sono statidimostrati effetti modesti sulla adiposità, per altronon diversi da quelli prodotti dal placebo. Questostudio ha inoltre fornito dati abbastanza rassicurantisulla scarsa probabilità che il risperidone alterila funzione delle beta cellule.Bisogna però ricordare che altri studi hanno associatorisperidone all’aumento di peso e all’aumentodel rischio di diabete nei bambini e negliadolescenti 25 .QuetiapinaPoche sono le informazioni pubblicate sugli effettimetabolici della quetiapina. Rispetto alla clozapinae olanzapina, pur essendo strutturalmentecorrelata con esse, quetiapina ha comunque unaminore propensione a determinare aumento di peso.Gianfrancesco et al. 26 confrontando pazientitrattati con quetiapina, risperidone, olanzapina,e antipsicotici tipici con pazienti non trattati conantipsicotici ha osservato che i pazienti che avevanoricevuto quetiapina e risperidone avevanouna probabilità di ricevere un trattamento per ildiabete di tipo 2 che non differiva da quella deipazienti che non avevano ricevuto antipsicotici oche avevano ricevuto antipsicotici convenzionali.Anche i rischi di alterazione del metabolismolipidico sembrano non essere molto elevati conquetiapina anche se, uno studio di Shaw et al. 27di 8 settimane, due studi comparativi prospetticidi Atmaca et al. 28 29 di 6 settimane, due case reportrispettivamente di Meyer 30 e Domon e Cargile 31hanno suggerito che quetiapina può condividerecon altri antipsicotici atipici strutturalmente correlaticon essa (la quetiapina è una dibenzodiazepina,come l’olanzapina e la clozapina) la propensionead elevare i livelli sierici di trigliceridi. Insoggetti affetti da depressione bipolare, la proporzionedi pazienti trattati con quetiapina che ha dimostratol’aumento di trigliceridi sierici è stata del14% verso il 9% nei pazienti che avevano ricevutoplacebo (Seroquel ® ; AstraZeneca Pharmaceuticals,LP, Wilmington, DE) 32 .AripiprazoloAripiprazolo è causa improbabile di diabete ed èassociato con tassi relativamente bassi di aumentodi peso e dislipidemia 33 . Studi controllati conplacebo in pazienti che presentavano mania acutanon hanno mostrato significative differenze nelcambiamento di peso medio tra aripiprazolo (0 kg)e placebo (-0,2 kg) 34 . La media dell’aumento dipeso in pazienti con disturbo bipolare trattati conaripiprazolo che hanno partecipato a uno studiocontrollato randomizzato di 26 settimane, in doppiocieco verso placebo, è stata di 0,5 ± 0,8 kg, mala differenza tra pazienti trattati con aripiprazolo epazienti trattati con placebo non è stata statisticamentesignificativa, come non sono state osservatedifferenze significative per la valutazione della glicemiaa digiuno ed i livelli di colesterolo 35 .Inoltre studi in pazienti che passano da altri antipsicoticiatipici ad aripiprazolo hanno dimostratouna riduzione del peso corporeo e il miglioramentodi altri effetti metabolici 36 .Anche senza grande aumento di peso, aripiprazoloè stato comunque associato con lo sviluppo didiabete mellito nei bambini 37 .ZiprasidoneAnche il trattamento con ziprasidone è associato conbasso rischio metabolico 33 . Stimmel et al. 36 hannoesaminato 3834 pazienti che avevano ricevuto ziprasidonee non hanno segnalato alcun caso di diabetemellito o di necessità di trattamento per iperglicemia.Gli studi a breve termine sui dati di laboratorio hannomostrato con misurazioni casuali che l’incidenzadi anormale innalzamento di glucosio è stata la stessaper ziprasidone e per i gruppi di confronto cui erastato somministrato placebo (8%). Nello studio CA-TIE sui pazienti con schizofrenia, quelli trattati conziprasidone hanno perso una media di 0,91 kg oltrea non aver mostrato alcun cambiamento significativodi glucosio nel sangue o dei livelli di emoglobinaglicosilata e oltre ad aver mostrato una riduzione delcolesterolo totale e dei trigliceridi 39 . Inoltre in modosimile ad aripiprazolo, è stato dimostrato che il passaggioda un altro antipsicotico atipico a ziprasidonecomporta spesso una riduzione del peso corporeo edi altri effetti metabolici 40 .LitioUno dei ben noti effetti indesiderati del litio è l’aumentodi peso, che è osservato dal 30% al 65%dei pazienti che assumono tale farmaco 41-43 . L’esattomeccanismo con cui il litio induce aumento dipeso non è noto, ma sono state suggerite diversepossibili ipotesi per spiegare tale incremento ponderaletra cui l’edema 44 , un effetto diretto sui carboidrati45 e sul metabolismo dei grassi 46 , l’ipotiroidismolitio-indotto, l’aumento dell’appetito e lasete eccessiva che portano ad un grande consumo370

Effetti endocrini e metabolici dei farmaci utilizzati nel disturbo bipolaredi bevande ad alto contenuto calorico. RecentementeChengappa et al. 43 hanno condotto unostudio per valutare i cambiamenti del peso corporeoe dell’indice di massa corporea tra i pazientipsichiatrici che ricevono litio, valproato, o topiramato:gli autori hanno osservato che i pazientitrattati con litio o valproato avevano acquisitouna media (SD) di 6,3 e 6,4 kg rispettivamente,mentre i pazienti trattati con topiramato avevanoperso una media di 1,2 kg (p < 0,001). Anche sesono stati riportati rari casi di possibile dislipidemiaindotta da litio e diabete 47 48 , il litio è assai raramentela causa primaria del diabete mellito (mapuò comunque causarlo indirettamente attraversol’aumento di peso) o della dislipidemia 49 .ValproatoAnche il valproato è associato ad un significativorischio di incremento ponderale. Anche se moltimedici e pazienti affermano che l’aumento dipeso indotto da valproato è dovuto principalmentead una maggiore assunzione di cibo, in realtàpossono contribuire all’incremento ponderale siala riduzione delle spese energetiche che un piùbasso metabolismo. Infatti, in un’analisi rispettoall’assunzione di cibo e al dispendio di energia inun gruppo di pazienti con epilessia trattati con valproato,Gidal et al. 50 hanno osservato che nei soggettiin cui si era assistito ad incremento ponderalequesto era associato ad un minor tasso metabolicopiuttosto che ad un maggiore apporto calorico.Una revisione dei dati della letteratura sull’aumentodi peso indotto da valproato mostra chefino al 71% dei pazienti con epilessia trattati convalproato acquista peso 51 . A tal proposito El-Khatibet al. 52 in pazienti maschi e femmine con epilessiain monoterapia con valproato hanno osservatoun significativo aumento di peso durante laterapia in entrambi i sessi (p < 0,001), anche se ledonne hanno sperimentato più frequentemente untale incremento e di una maggiore entità rispettoagli uomini. Pylvänen et al. 53 hanno comparato51 pazienti trattati in monoterapia con acido valproicoa 45 controlli sani rispetto alle differenzedopo il digiuno notturno di glucosio plasmatico,dell’insulina sierica, della proinsulina, e delleconcentrazioni di peptide C. I soggetti trattatipresentavano dopo il digiuno rispetto ai controlliiperinsulinemia (p < 0,001), mentre le concentrazionisieriche di proinsulina e peptide C non eranosignificativamente più elevate nei pazienti rispettoai controlli. Questo studio suggerisce quindi chevalproato non induce la secrezione di insulina, mapuò interferire con il metabolismo di insulina nelfegato, dando luogo a concentrazioni più elevatedi insulina nella circolazione periferica. Gli stessiautori hanno anche valutato se il trattamento convalproato connesso all’iperinsulinemia è associatoanche ad altri cambiamenti metabolici e se esisteassociazione tra aumento di peso, altri effettinegativi metabolici, e la sindrome metabolica 54 :le conclusioni sono state che la terapia con valproato,specialmente se iniziata in giovane età, èassociata ad un aumento delle concentrazioni diinsulina circolante rispetto all’indice di massa corporea,il che indica che gli elevati livelli di insulinanon sono una conseguenza dell’obesità.CarbamazepinaLa maggior parte degli studi pubblicati indicano untasso di aumento di peso relativamente basso (dal2,5 al 14% dei pazienti con epilessia) 51 nei pazientiche assumono carbamazepina (CBZ). Per esempio,Coxhead et al. 55 hanno condotto una indagine delladurata di 12 mesi, in doppio cieco di CBZ controlitio, osservando che i pazienti che assumevano litiotendevano ad aumentare di peso (+4 kg), mentrequelli trattati con CBZ non presentavano significativoincremento ponderale (-3,1 kg). Anche in studiin soggetti con disturbo bipolare in terapia con CBZa rilascio prolungato, la media dell’aumento di pesoè stata modesta (1,0 kg contro 0,1 kg con placebo in3 settimane) 56 . Questi dati sono stati poi confermatiin studi con periodi di osservazione più lunghi (6mesi) 57 che hanno sottolineato che l’aumento dipeso in pazienti bipolari è minimo anche durante iltrattamento a lungo termine con CBZ.Il trattamento con CBZ può interferire comunquecon la concentrazione di colesterolo.Dopo 3 settimane di trattamento con CBZ a rilascioprolungato 56 si è infatti visto un cambiamentomedio di colesterolo di 21,365 mg/dl rispettoai 1,116 mg/dl osservati nei pazienti trattati conplacebo (p < 0,0001). Nei 6 mesi successivi 57 , lavariazione media è stata -1,1 mg/dl per coloro cheavevano già ricevuto CBZ prima di partecipare aquesto studio (il cui colesterolo era pertanto giàaumentato prima di iniziare lo studio) e 18,2 mg/dlper coloro che avevano iniziato CBZ all’ingressonello studio.Anche Brämswig et al. 58 hanno esaminato prospetticamentegli effetti di CBZ sul metabolismo371

A. Fagiolini et al.dei lipidi in adulti normolipemici e hanno osservatoaumenti significativi del colesterolo totale,dell’apolipoproteina B (apoB), e delle lipoproteinea bassa densità (LDL) e dei trigliceridi, ma nondelle lipoproteine ad alta densità (HDL); era inoltrepresente una significativa correlazione tra ladiminuzione della tiroxina libera e l’aumento delcolesterolo a densità intermedia. Gli Autori hannoinoltre osservato che CBZ non sembra influenzarela sintesi endogena di colesterolo o il suo assorbimentointestinale e che l’aumento non è legato néad un aumento di produzione di apoB, né ad undiminuito catabolismo, mentre in realtà sarebbedeterminato da modifiche nella conversione dellacascata di particelle IDL.LamotriginaLa lamotrigina può causare un lieve aumento di peso.Devinsky et al. 59 hanno preso in esame 32 studidi pazienti trattati con lamotrigina e hanno riportatouna variazione media del peso corporeo di 0,5 (±5)kg. Sachs et al. 60 riesaminando i dati sull’incrementoponderale con il trattamento a 52 settimane conlamotrigina, litio, e placebo per il disturbo bipolarehanno indicato che il 10,9% di pazienti trattati conlamotrigina ha guadagnato il 7% o più del propriopeso corporeo, verso l’11,8% dei pazienti trattati conlitio ed il 7,6% dei pazienti trattati con placebo.TopiramatoStudi controllati con topiramato in monoterapia 61o come terapia aggiuntiva a litio o valproato 60 ,non hanno dimostrato l’efficacia del topiramatonegli episodi maniacali, segnalando però significativediminuzioni del peso corporeo e dell’indicedi massa corporea.Malattia metabolica: monitoraggiotrattamentoSi consiglia che tutti i pazienti con disturbo bipolaresiano valutati al basale per anamnesi personalee familiare di malattie cardiovascolari, dislipidemia,intolleranza al glucosio, fumo di sigaretta.Le valutazioni basali dovrebbero inoltre includerela misurazione del peso, della circonferenza vita,della pressione arteriosa, della glicemia a digiunoe dell’assetto lipidico. Il test di tolleranza al glucosio(GTT) è un ottimo indicatore del rischio disviluppo di diabete anche se nella pratica clinicanon è facilmente realizzabile.Gli esperti dell’American Diabetes Association hannoraccomandato il monitoraggio del peso corporeo,della circonferenza vita, dei lipidi sierici e di glucosioa digiuno al momento dell’inizio del trattamento antipsicoticoe successivamente regolarmente a intervalliprogrammati 31 . Una diminuzione dell’apporto caloricogiornaliero, un aumento dell’esercizio fisico eduna consulenza da un dietologo dovrebbero essereraccomandati a qualsiasi paziente che ha aumentatoo sta aumentando il suo peso, mentre la possibilitàdi cambiare i farmaci dovrebbe essere presa in considerazioneper ogni paziente che aumenti peso inquantità superiore al 5-7% del peso corporeo 33 . In taleottica è importante ricordare che iperglicemia, dislipidemiae incremento ponderale a volte miglioranopassando da agenti ad alto rischio, quali per esempioclozapina o olanzapina, a farmaci a rischio più bassocome aripiprazolo o ziprasidone 63-66 .Inoltre dovrebbe essere considerato un approcciomirato per affrontare l’iperglicemia, l’ipertensione,la dislipidemia ed anche la microalbuminuria, fattoche può comportare il coordinamento con uninternista o con altri medici specialisti, soprattuttoquando è richiesta attiva farmacoterapia per obesità,iperlipidemia e diabete 67-69 .Una farmacoterapia specifica per l’obesità, perl’iperlipidemia e per il diabete comprende agentiselettivi inibitori del trasporto delle monoamine(bupropione, sibutramina); agenti che stimolano lasecrezione di insulina (metformina); antiepiletticicon effetto anti-obesità (topiramato) e altri agenticon effetti sull’appetito e sul peso corporeo comeper esempio l’orlistat, o il bloccante del recettoreCB1 dei cannabinoidi rimonabant.Infatti farmaci come orlistat e sibutramina, utilizzatiin combinazione con la dieta e/o programmi diesercizio fisico, sono opzioni in grado di produrredi solito da 3 a 5 kg di perdita di peso. Tuttaviala sibutramina come agente inibitore del reuptakedi serotonina e noradrenalina comporta il rischiodi indurre mania, mentre Orlistat non comportaquesto rischio essendo un inibitore della lipasiche diminuisce l’assorbimento di grassi attraversoil binding con la lipasi pancreatica e aumentandol’escrezione fecale di grassi.La chirurgia bariatrica di solito è riservata ai pazienticon un indice di massa corporea superiore a40 kg/m 2 (vale a dire, obesità patologica) che nonhanno risposto ad altre terapie, che sono in gradodi sopportare un intervento chirurgico e di seguirele complesse fasi post-trattamento.372

A. Fagiolini et al.necessario tenere presente che gli agonisti delladopamina non sempre riescono a normalizzare ilivelli di prolattina 104 .IpotiroidismoDiversi psicofarmaci possono alterare il funzionamentodella tiroide, di solito inducendo una diminuzionedi ormoni tiroidei circolanti, associataad un aumento dell’ormone stimolante la tiroide(TSH). Il litio è il farmaco che maggiormente èstato implicato in questa problematica, ma anchealcuni antidepressivi e antipsicotici possono interferirecon la funzione tiroidea 105-107 .In circa il 10% dei pazienti che effettuano una terapiadi mantenimento con litio, l’output della triiodotironina(T3) e della tiroxina (T4) è ridotto, in parte acausa della diminuita sensibilità della tiroide al TSH,in parte a causa della eventuale diminuita adozionedi iodio da parte della ghiandola, oltre che delladiminuita sintesi di T3 e T4, e del loro diminuito accoppiamentocon la tireoglobulina 105-107 .L’ipotiroidismo subclinico e clinico, le patologietiroidee autoimmunitarie e lo sviluppo di un gozzosi sviluppano maggiormente in donne di mezzaetà e in pazienti con pre-esistenti autoanticorpianti-tiroide e con ipotiroidismo familiare 108 . Èovviamente importante non confondere i sintomidell’ipotiroidismo con quelli della depressionemaggiore 105 .Gli altri farmaci che vengono utilizzati nella stabilizzazionedell’umore, inclusi la carbamazepina eil valproato, incidono assai meno frequentementesulla funzione tiroidea 109 , anche se sia la fenitoinache la carbamazepina possono ridurre il bindingper la globulina con la conseguenza di aumentarei livelli circolanti di ormone tiroideo libero.Nei pazienti che assumono T4, il metabolismo ditale ormone può essere aumentato dall’uso contestualedi barbiturici, dalla carbamazepina e dallafenitoina.Durante il trattamento a lungo termine con litio,è opportuno condurre al basale anche dei test difunzionalità tiroidea e ripetere poi le valutazioni(anche il solo valore del TSH può essere sufficiente)ogni 6 mesi. I pazienti che sono eutiroidei dopo2 anni possono essere controllati ogni anno. Inpresenza di palese ipotiroidismo indotto da litio èindicata la integrazione con tiroxina. In generale,25 mg/die è la dose iniziale (12,5 mg/die nei pazienticon problemi cardiaci, per i quali può esserenecessario consultarsi con un cardiologo primadi iniziare la introduzione di tiroxina), seguita, senecessario, da aumenti con incrementi di 25 mg/die ogni 6-8 settimane con monitoraggio del TSH.Questa strategia richiede comunque una costantevalutazione del rapporto rischio-beneficio relativoalla prosecuzione del trattamento con litio, chetenga anche presente il rischio di una aumentataincidenza di suicidio quando il trattamento con litiovenga interrotto. Molti dei problemi metabolicie psichiatrici (es. aumento di peso, ipercolesterolemia,rallentamento psicomotorio, pelle secca,costipazione, rapida ciclicità, resistenza ai trattamentiantidepressivi) possono migliorare quandoil paziente venga riportato ad una condizione dieutiroidismo. È spesso consigliato un consulto conun endocrinologo, soprattutto quando ci sono problemimedici, come ad esempio una situazionecardiaca compromessa, osteopenia o osteoporosi(un potenziale rischio con il trattamento ad altedosi di tiroxina), o se il livello di TSH è nel rangedi confine (5-10 MU/L).Iperparatiroidismo e ipocalcemiaL’ormone paratiroideo (PTH o paratormone) aumental’assorbimento intestinale e la ritenzione renaledi calcio, oltre ad aumentare la formazione degliosteoclasti e la loro attività nelle ossa. L’iperparatiroidismo,con gradi di ipercalcemia variabili, è statoassociato al trattamento a lungo termine con litio, avolte in associazione con diabete insipido 110 111 . Illitio infatti sembra stimolare il rilascio di paratormone,e inibire l’escrezione renale di calcio. Tali effettipersistono solo occasionalmente anche dopo che iltrattamento con litio venga sospeso, e possono richiedereun intervento medico, come ad esempio lasomministrazione di agenti calcio-mimetici 112 .L’iperparatiroidismo con ipercalcemia può essereasintomatico, ma in alcuni casi possono invecepresentarsi disturbi psichiatrici tra cui ansia, depressione,sintomi ossessivo-compulsivi, paranoia,come pure compromissione cognitiva 113 .La condizione è facilmente diagnosticabile tramitela misurazione del calcio sierico e la concentrazionedello stesso PTH. Comunque, dato chel’iperparatiroidismo è spesso associato a tumoridelle paratiroidi, l’ipercalcemia richiede sempreuna globale valutazione medica.Alterazioni della densità ossea sono anche statedescritte durante il trattamento a lungo termine374

Effetti endocrini e metabolici dei farmaci utilizzati nel disturbo bipolarecon anticonvulsivanti (valproato, CBZ e fenitoina)114 115 .Anche gli antipsicotici, soprattutto quelli che sonoassociati ad un aumento rilevante di prolattina e,secondariamente a decrementi di produzione diestrogeni, possono produrre cambiamenti nellamineralizzazione delle ossa ed osteoporosi.Le raccomandazioni attuali per i pazienti a rischiodi osteoporosi che assumono un medicinale chepuò aumentare tale rischio comprendono la misurazioneal basale e il follow-up della concentrazionesierica di calcio, con il test del PTH se èpresente ipocalcemia o se esistono prove radiologichedi osteoporosi. È comunque raccomandatoun consulto con un endocrinologo.Bilancio idricoLa parte posteriore ipofisaria (neuroipofisi) produceossitocina e ormone antidiuretico (ADH o arginina-vasopressina).La sindrome da inappropriatasecrezione di ADH (SIADH) è caratterizzata daiponatremia derivante dalla ritenzione di acqua.La sindrome si verifica in disturbi medici tra cuitumori maligni, e malattie neurologiche, epatichee polmonari 116 . Inoltre la SIADH è stata associatacon l’assunzione di diversi farmaci psicoattivi, tracui in particolare, gli inibitori del reuptake dellaserotonina (SRIs), la carbamazepina e l’oxcarbazepinaed il litio 117 118 ; meno spesso sono implicati itriciclici (TCA) o altri tipi di antidepressivi, gli antipsicotici,gli oppioidi, e forse la nicotina e l’agente3,4-methylenedioxy-N-methylamphetamine (MD-MA o “estasi”) 119-127 .La SIADH può presentarsi con confusione, delirio,convulsioni, e coma associato con edemacerebrale 128 . I pazienti anziani e le donne sembranoessere particolarmente a rischio per questasindrome 116 124 129 ed una possibile SIADHdovrebbe essere presa in considerazione anchein pazienti psichiatrici, che assumono farmaci arischio, che mostrano un cambiamento dello statomentale, con letargia, confusione, insorgenzaex novo di crisi epilettiche, o addirittura coma.È inoltre opportuno tenere sempre presente chel’iponatremia può anche insorgere con la massicciaintroduzione di acqua, come si verifica inalcuni disturbi psicotici associati a polidipsia psicogena130 .Il trattamento della SIADH comprende l’identificazionee la rimozione delle patologie o farmaciresponsabili. Nei casi in cui sia presente un’iponatremiasevera e sintomatica, devono inoltre essereconsiderati la restrizione dei fluidi e, talvolta, l’usodi infusioni endovenose di soluzione salina ipertonica,somministrate molto lentamente per ridurre ilrischio di mielinolisi pontina ipernatriemica 124 131 .Diabete insipidoIl litio può interferire con le azioni dell’ADH e delsuo recettore tubulare renale e può determinareun aumento delle concentrazioni circolanti di taleormone, ipernatremia, aumento della sete e dellaproduzione di urine diluite, fino al diabete insipidorenale (DI) 124 132-134 .La malattia insorge nel 10-20% dei pazienti trattatia lungo termine con litio e di solito ma nonsempre, regredisce subito dopo la sospensione dellitio 134-137 .È quindi opportuno misurare le concentrazionisieriche di creatinina e di elettroliti ogni 3-6 mesidurante il lungo periodo di trattamento con sali dilitio, con esami più approfonditi, tra cui la clearancedella creatinina e il volume e la osmolalitàdelle urine nelle 24 ore, nei casi in cui esista unapersistente produzione di diversi litri al giorno diurina 134 138 .Il diabete insipido tipicamente è diagnosticatoquando in 24 ore si produce un volume di urina >3 l (o > 2 l/m 2 nei bambini) 139 .Oltre che alla terapia a lungo termine con litio,il DI è stato associato al trattamento con clozapina132 anche se paradossalmente, clozapina è stataanche utilizzata con successo per il trattamento dipazienti psicotici a rischio di DI per il sintomo dellapolidipsia 140 141 .La sindrome richiede che venga presa in considerazioneun’ampia gamma di diagnosi differenziali,tra cui il germinoma ed altri tumori, il rene policistico,l’anemia falciforme, la sifilide, la tubercolosi,traumi tissutali, e cause non comuni comead esempio l’istiocitosi, la sarcoidosi, le disfunzioniipotalamiche (DI centrale), danni ipotalamicisecondari ad eccessiva assunzione di liquidi 142 ,alterato metabolismo del calcio o alterazioni dellapotassiemia. Inoltre, anche la gravidanza puòaumentare il rischio di DI a causa dell’attività delmetabolizzatore ADH placentare 143 .Il trattamento, se possibile, deve comprendere larimozione dell’agente responsabile, spesso il litio,o ridurre la dose se i sintomi sono lievi. La maggior375

A. Fagiolini et al.parte dei diuretici, paradossalmente, fa regredire ilDI, anche se promuovere la diuresi può portare adulteriore ritenzione di litio 124 144 .Ad esempio, anche se i diuretici tiazidici sono efficaci,essi promuovono la conservazione di litioe di sodio, inducono la perdita di potassio, sonopotenzialmente pericolosi e dovrebbero quindigeneralmente essere evitati.Disfunzioni riproduttive e sessualiDiversi agenti psicotropi regolarmente induconoeffetti negativi sul funzionamento sessuale, anchetramite gli effetti dell’iperprolattinemia dei qualiabbiamo già precedentemente parlato.Il valproato è associato ad un aumento dei livellidi androgeni, che (insieme con l’aumento di pesoe l’iperinsulinemia) possono contribuire all’insorgenzadi una sindrome dell’ovaio policistico(PCOS) 145 caratterizzata clinicamente da oligomenorrea,anovulazione, infertilità, irsutismo, acne, egradi di obesità variabile.Akdeniz et al. 146 ha valutato l’associazione tra valproatoe anomalie riproduttive in 30 donne condisturbo bipolare trattate in monoterapia con valproato,in monoterapia con litio o con una combinazionedi valproato e litio confrontate con 15donne affette da epilessia generalizzata idiopatica(IGE) che ricevevano valproato in monoterapia. Innessuna delle pazienti trattate con litio sono statisegnalati disturbi mestruali. Al contrario, il 20%dei pazienti bipolari in terapia con valproato e il46,7% dei pazienti con IGE in terapia con valproatoha riportato anomalie mestruali. Irsutismo èstato segnalato in quattro pazienti con IGE che ricevevanovalproato ed in un paziente con disturbobipolare trattato con litio. I livelli di testosteronetotale erano significativamente più elevati in pazientiIGE che avevano ricevuto valproato rispettoai pazienti bipolari trattati con litio. Il rapportoormone luteinizzante/ormone follicolo-stimolanteera significativamente più elevato nelle pazientitrattate con valproato.Joffe et al. 147 hanno esaminato lo sviluppo di PCOSin 230 donne con disturbo bipolare che avevanoiniziato ad assumere valproato e ha concluso chetale farmaco è associato a insorgenza di oligomenorreaed iperandrogenismo. Nonostante i risultatidello studio precedentemente descritto e quelli dimolti altri lavori condotti su questo argomento, lecontroversie riguardanti l’associazione tra l’uso difarmaci anticonvulsivanti e sviluppo di sintomi diPCOS non sono ancora completamente risolte 148 .Questo a causa, almeno in parte, delle piccole dimensionidei campioni indagati e della mancanza,nella maggior parte degli studi, di indagini longitudinali,non potendo distinguere se il nesso di causalitàdello sviluppo di fenomenica di PCOS è lamalattia stessa o i farmaci anticonvulsivanti.ConclusioniI pazienti con disturbo bipolare hanno rischio particolarmenteelevato di sviluppare malattie endocrinee metaboliche. Tale rischio viene ampiamente amplificatodall’uso dei farmaci che sono necessari peril trattamento del disturbo. Anche se nella maggiorparte dei casi il controllo dei sintomi psichiatricigiustifica tali rischi, è sempre opportuno effettuareuno stretto monitoraggio delle possibili conseguenzemetaboliche ed endocrine e, ogni volta che lecondizioni psichiatriche lo permettano, considerarel’uso di farmaci a rischio più basso.Bibliografia1Brown S. Excess mortality of schizophrenia. A metaanalysis.Br J Psychiatry 1997;171:502-8.2Van Gaal LF. Long-term health considerations inschizophrenia: metabolic effects and the role ofabdominal adiposity. Eur Neuropsychopharmacol2005;16(Suppl 3):S142-8.3Osby U, Brandt L, Correia N, Ekbom A, Sparén P.Excess mortality in bipolar and unipolar disorder inSweden. Arch Gen Psychiatry 2001;58:844-50.4McElroy SL, Frye MA, Suppes T, Dhavale D, Keck PEjr, Leverich GS, et al. Correlates of overweight andobesity in 644 patients with bipolar disorder. J ClinPsychiatry 2002;63:207-13.5Fagiolini A, Kupfer DJ, Houck PR, Novick DM, FrankE. Obesity as a correlate of outcome in patients withbipolar I disorder. Am J Psychiatry 2003;160:112-7.6Fagiolini A, Frank E, Scott JA, Turkin S, Kupfer DJ.Metabolic syndrome in bipolar disorder: findingsfrom the Bipolar Disorder Center for Pennsylvanians.Bipolar Disord 2005;7:424-30.7Fagiolini A, Frank E, Turkin S, Soreca I, Kupfer DJ.Metabolic syndrome in 441 patients with bipolar disorder.J Clin Psychiatry 2008;69:678-9.8Basu R, Brar JS, Chengappa KN, John V, ParepallyH, Gerson S, et al. The prevalence of the metabolicsyndrome in patients with schizoaffective disorder– bipolar subtype. Bipolar Disord 2004;6:314-8.376

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