Ruolo diagnostico degli autoanticorpi anti- domini I e IV/V ... - Simel
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Spoleto, 8 maggio 2009<strong>Ruolo</strong> <strong>diagnostico</strong> <strong>degli</strong> <strong>auto<strong>anti</strong>corpi</strong> <strong>anti</strong>-<strong>domini</strong> I e <strong>IV</strong>/V della β 2 GPINicola BizzaroLaboratorio di Patologia ClinicaOspedale CivileTolmezzo
Tridimensional structure of human β 2 GPI(Bouma B, et al., EMBO J 1999; 18:5166-77)
β2-Glycoprotein I123MW, concentrationStructureSite of synthesisFunctionCongenital deficiency50 kD, 4 μMglycoprotein,5 “sushi” domainsprobably the liver,40% bound to lipoproteins<strong>anti</strong>coagulantasymptomatic?45Epitopes for aβ2-GPI domain 1domain 2Binding site to lipids domain 5
Azione fisiologica della β 2 GPIIIaFXaFVa FII
Anticorpi <strong>anti</strong>-β 2 GPIIIaFXaFVa FII
International consensus statement on anupdate of the preliminary classificationcriteria of the <strong>anti</strong>phospholipid syndromeXI International Congress on Antiphospholipid Antibodies - November 2004Classificazione delle categorie <strong>anti</strong>corpaliI: Presenza di più di criterio di laboratorio (qualsiasi combinazione).IIa: Presenza del solo lupus <strong>anti</strong>coagulant.IIb: Presenza di soli <strong>anti</strong>corpi <strong>anti</strong>-cardiolipina IgG/IgM.IIc. Presenza di soli <strong>anti</strong>corpi <strong>anti</strong>-β 2GPI IgG/IgM.Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2005
‣ Qual è il ruolo <strong>degli</strong> <strong>anti</strong>-β2GPI IgA nell’APSe nelle altre malattie tromboemboliche?‣ Che significato hanno gli <strong>anti</strong>corpi rivoltiverso epitopi presenti nei singoli domain?
Bizzaro N, Villalta D, 200963 APS – 63 controlliMetodo Inova
Anticorpi <strong>anti</strong>-β 2 GPI nell’APS310318<strong>IV</strong>VCOOHIIISensibilitàSpecificitàII% %IIgG 75 97NH 2IgM 47 97IgA 69 97
Percentuale di positività <strong>degli</strong> <strong>anti</strong>corpi<strong>anti</strong>-fosfolipidi nell’APSaCL IgG/IgM81%2173β 2GPI IgG/IgM59β 2GPI IgA86%010476%5% solo LAC +
Fanopoulos D, et al. High frequency of abnormal levels of IgA <strong>anti</strong>-β2-glycoprotein I <strong>anti</strong>bodies in patients with systemic lupuserythematosus. J Rheumatol 1998; 25:675-80.LESDonatorin. 48 n. 100aCL IgG 23% ndaCL IgM 17% ndaCL IgA 0% nd<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgG 23% nd<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgM 25% nd<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA 58% 2%Metodi Incstar e Theratest
Yamada H, et al. IgA-class <strong>anti</strong>-β 2 glycoprotein I in women with unexplainedrecurrent spontaneous abortion. Arthritis Rheum 1999; 42:2727-8.36 pazienti con 3-7 aborti spontanei52 controlli (donne fertili, non gravide, non aborti)Aborti Controlli P<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgG 0% 0% -<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA 13.9% 0% 0.016Metodo in-house
Lee LM, et al. Immunoglobulin A <strong>anti</strong>-β 2 glycoprotein <strong>anti</strong>bodies in women whoexperience unexplained recurrent spontaneous abortion and unexplained fetaldeath. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:748-53.133 pazienti con ≥3 aborti spontanei48 pazienti con morte fetale non spiegata145 controlli (donne fertili, non gravide, non aborti)Aborti Morte fetale Controlli PaCL IgG 2% 0% 0% nsaCL IgA 11% 1% 3% ns<strong>anti</strong>-β 2 GPIIgG<strong>anti</strong>-β 2 GPIIgA2% 0% 1% ns44% 38% 13%
Khales T, et al. Beta-2-glycoprotein IgA <strong>anti</strong>bodies may be a riskfactor for ischaemic stroke. J Rheumatology 2005; 44:1161-5.StrokeControllin. 125 n.84 PaCL IgG 9.6% 4.8% 0.2aCL IgM 8.8% 4.8% 0.4aCL IgA 1.6% 4.8% 0.2<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgG 8.8% 2.4% 0.08<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgM 4.8% 3.6% 0.7<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA 20.8% 3.6%
Staub HL, et al. Antibodies to the atherosclerotic plaque components beta2-glycoprotein I and heat-shock proteins as risk factors for acute cerebralischemia. Arq Neuropsiquiat 2003; 61:757-63.StrokeControllin. 93 n. 93 P ORaCL IgG 1% 1% 1 1.3aCL IgM 5% 3% 0.7 1.8aCL IgA 0% 0% - -<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgG 3% 5% 0.7 0.4<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgM 14% 10% 0.6 1.2<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA 22% 10% 0.04 4.6Metodo Inova
Ranzolin A, et al. Anti-beta2-glycoprotein I <strong>anti</strong>bodies as risk factorsfor acute myocardial infarction. Arq Brasil Cardiol 2004; 83:141-4.IMAControllin. 82 n. 82 P ORaCL IgG 0% 1% 1 ncaCL IgM 5% 4% 1 ncaCL IgA 1% 0% 1 nc<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgG 2% 5% 0.7 0.1<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgM 14% 10% 0.3 1.2<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA 27% 15% 0.05 3.4Metodo Inova
Iverson GM, et al. Patients with atherosclerotic syndrome, negative in<strong>anti</strong>-cardiolipin assays, make IgA auto<strong>anti</strong>bodies that preferentiallytarget domain 4 of β 2 -GPI. J Autoimm 2006; 27:266-71.APS(n. 129)Eventicardiovascolari(n. 382)aCL IgG 64% 1%aCL IgA 9% 1%<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgG 43% 1%<strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA 48% 33%Metodo Inova
Iverson M, et al. J Autoimm 2006N=129 N=382% pos33%1%
‣ Gli <strong>anti</strong>-β2GPI IgAriconoscono epitopispecifici nei diversidomain?
Iverson M, et al. J Autoimm 2006APSStrokeIgA
Iverson M, et al. J Autoimm 2006+ inibizioneAPSStroke- non inibizione(n. 10)(n.29)Epitopi ric. IgG IgA IgAD12345 + + +D12--- + + -D123-- -D1234- -/+D--345 +D---45 - - +D----5 -
Anticorpi <strong>anti</strong>-β2GPI intera e <strong>anti</strong>-domain Ie <strong>IV</strong>/V nell’APSBizzaro N, Villalta D, 2009β2 intera β2 d-I β2 intera β2 d-<strong>IV</strong>/VIgG IgG IgA IgASensibilità 75% 75% 76% 5%Specificità 99% 84% 97% 97%Metodo Inova
Take-home messages‣ Anti-β 2 GPI IgA isolati sono presenti in circa il 4% deipazienti con APS, che sono aCL e β 2 GPI IgG/IgM negativi.‣ Anti-β 2 GPI IgA sono prevalenti (20-40%) in pazienti constroke o altre malattie trombotiche (aCL e β 2 GPI IgG/IgMnegativi).‣ Nell’APS, gli <strong>anti</strong>-β 2 GPI IgG e IgA riconoscono i domain I eII e non i domain <strong>IV</strong>/V.‣ Nelle malattie trombotiche, gli <strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA sono direttiverso epitopi presenti nel domain <strong>IV</strong> (gli <strong>anti</strong>-β 2 GPI IgGnon riconoscono il domain <strong>IV</strong>).‣ Mancano ancora studi prospettici sul valore predittivo<strong>degli</strong> <strong>anti</strong>-β 2 GPI IgA <strong>anti</strong>-domain <strong>IV</strong> nello stroke.