Ruolo diagnostico degli autoanticorpi anti- domini I e IV/V ... - Simel

Spoleto, 8 maggio 2009Ruolo diagnostico degli autoanticorpi anti-domini I e IV/V della β 2 GPINicola BizzaroLaboratorio di Patologia ClinicaOspedale CivileTolmezzo

Tridimensional structure of human β 2 GPI(Bouma B, et al., EMBO J 1999; 18:5166-77)

β2-Glycoprotein I123MW, concentrationStructureSite of synthesisFunctionCongenital deficiency50 kD, 4 μMglycoprotein,5 “sushi” domainsprobably the liver,40% bound to lipoproteinsanticoagulantasymptomatic?45Epitopes for aβ2-GPI domain 1domain 2Binding site to lipids domain 5

Azione fisiologica della β 2 GPIIIaFXaFVa FII

Anticorpi anti-β 2 GPIIIaFXaFVa FII

International consensus statement on anupdate of the preliminary classificationcriteria of the antiphospholipid syndromeXI International Congress on Antiphospholipid Antibodies - November 2004Classificazione delle categorie anticorpaliI: Presenza di più di criterio di laboratorio (qualsiasi combinazione).IIa: Presenza del solo lupus anticoagulant.IIb: Presenza di soli anticorpi anti-cardiolipina IgG/IgM.IIc. Presenza di soli anticorpi anti-β 2GPI IgG/IgM.Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2005

‣ Qual è il ruolo degli anti-β2GPI IgA nell’APSe nelle altre malattie tromboemboliche?‣ Che significato hanno gli anticorpi rivoltiverso epitopi presenti nei singoli domain?

Bizzaro N, Villalta D, 200963 APS – 63 controlliMetodo Inova

Anticorpi anti-β 2 GPI nell’APS310318IVVCOOHIIISensibilitàSpecificitàII% %IIgG 75 97NH 2IgM 47 97IgA 69 97

Percentuale di positività degli anticorpianti-fosfolipidi nell’APSaCL IgG/IgM81%2173β 2GPI IgG/IgM59β 2GPI IgA86%010476%5% solo LAC +

Fanopoulos D, et al. High frequency of abnormal levels of IgA anti-β2-glycoprotein I antibodies in patients with systemic lupuserythematosus. J Rheumatol 1998; 25:675-80.LESDonatorin. 48 n. 100aCL IgG 23% ndaCL IgM 17% ndaCL IgA 0% ndanti-β 2 GPI IgG 23% ndanti-β 2 GPI IgM 25% ndanti-β 2 GPI IgA 58% 2%Metodi Incstar e Theratest

Yamada H, et al. IgA-class anti-β 2 glycoprotein I in women with unexplainedrecurrent spontaneous abortion. Arthritis Rheum 1999; 42:2727-8.36 pazienti con 3-7 aborti spontanei52 controlli (donne fertili, non gravide, non aborti)Aborti Controlli Panti-β 2 GPI IgG 0% 0% -anti-β 2 GPI IgA 13.9% 0% 0.016Metodo in-house

Lee LM, et al. Immunoglobulin A anti-β 2 glycoprotein antibodies in women whoexperience unexplained recurrent spontaneous abortion and unexplained fetaldeath. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:748-53.133 pazienti con ≥3 aborti spontanei48 pazienti con morte fetale non spiegata145 controlli (donne fertili, non gravide, non aborti)Aborti Morte fetale Controlli PaCL IgG 2% 0% 0% nsaCL IgA 11% 1% 3% nsanti-β 2 GPIIgGanti-β 2 GPIIgA2% 0% 1% ns44% 38% 13%

Khales T, et al. Beta-2-glycoprotein IgA antibodies may be a riskfactor for ischaemic stroke. J Rheumatology 2005; 44:1161-5.StrokeControllin. 125 n.84 PaCL IgG 9.6% 4.8% 0.2aCL IgM 8.8% 4.8% 0.4aCL IgA 1.6% 4.8% 0.2anti-β 2 GPI IgG 8.8% 2.4% 0.08anti-β 2 GPI IgM 4.8% 3.6% 0.7anti-β 2 GPI IgA 20.8% 3.6%

Staub HL, et al. Antibodies to the atherosclerotic plaque components beta2-glycoprotein I and heat-shock proteins as risk factors for acute cerebralischemia. Arq Neuropsiquiat 2003; 61:757-63.StrokeControllin. 93 n. 93 P ORaCL IgG 1% 1% 1 1.3aCL IgM 5% 3% 0.7 1.8aCL IgA 0% 0% - -anti-β 2 GPI IgG 3% 5% 0.7 0.4anti-β 2 GPI IgM 14% 10% 0.6 1.2anti-β 2 GPI IgA 22% 10% 0.04 4.6Metodo Inova

Ranzolin A, et al. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies as risk factorsfor acute myocardial infarction. Arq Brasil Cardiol 2004; 83:141-4.IMAControllin. 82 n. 82 P ORaCL IgG 0% 1% 1 ncaCL IgM 5% 4% 1 ncaCL IgA 1% 0% 1 ncanti-β 2 GPI IgG 2% 5% 0.7 0.1anti-β 2 GPI IgM 14% 10% 0.3 1.2anti-β 2 GPI IgA 27% 15% 0.05 3.4Metodo Inova

Iverson GM, et al. Patients with atherosclerotic syndrome, negative inanti-cardiolipin assays, make IgA autoantibodies that preferentiallytarget domain 4 of β 2 -GPI. J Autoimm 2006; 27:266-71.APS(n. 129)Eventicardiovascolari(n. 382)aCL IgG 64% 1%aCL IgA 9% 1%anti-β 2 GPI IgG 43% 1%anti-β 2 GPI IgA 48% 33%Metodo Inova

Iverson M, et al. J Autoimm 2006N=129 N=382% pos33%1%

‣ Gli anti-β2GPI IgAriconoscono epitopispecifici nei diversidomain?

Iverson M, et al. J Autoimm 2006APSStrokeIgA

Iverson M, et al. J Autoimm 2006+ inibizioneAPSStroke- non inibizione(n. 10)(n.29)Epitopi ric. IgG IgA IgAD12345 + + +D12--- + + -D123-- -D1234- -/+D--345 +D---45 - - +D----5 -

Anticorpi anti-β2GPI intera e anti-domain Ie IV/V nell’APSBizzaro N, Villalta D, 2009β2 intera β2 d-I β2 intera β2 d-IV/VIgG IgG IgA IgASensibilità 75% 75% 76% 5%Specificità 99% 84% 97% 97%Metodo Inova

Take-home messages‣ Anti-β 2 GPI IgA isolati sono presenti in circa il 4% deipazienti con APS, che sono aCL e β 2 GPI IgG/IgM negativi.‣ Anti-β 2 GPI IgA sono prevalenti (20-40%) in pazienti constroke o altre malattie trombotiche (aCL e β 2 GPI IgG/IgMnegativi).‣ Nell’APS, gli anti-β 2 GPI IgG e IgA riconoscono i domain I eII e non i domain IV/V.‣ Nelle malattie trombotiche, gli anti-β 2 GPI IgA sono direttiverso epitopi presenti nel domain IV (gli anti-β 2 GPI IgGnon riconoscono il domain IV).‣ Mancano ancora studi prospettici sul valore predittivodegli anti-β 2 GPI IgA anti-domain IV nello stroke.