Rischio cardiovascolare e rischio cardiometabolico - Giornale ...

D Vanuzzo et al - Il rischio cardiometabolicoLa ricerca epidemiologica negli ultimi 50 anni haesplorato oltre 300 fattori di rischio coronarico, ma benpochi sono stati quelli che hanno retto ad un’esplorazioneadeguata del loro potenziale predittivo, causaleod operativo in termini di prevenzione. I criteri per verificareun’associazione causale tra il fattore di rischioe la malattia sono i seguenti 10 :1. consistenza: gli stessi risultati devono venire replicatiin studi sviluppati in diversi contesti e con diversi metodi;2. forza dell’associazione: definita da misure di rischiovalutate con appropriati test statistici;3. specificità: si ha quando una singola causa presuntaproduce un effetto specifico;4. relazione dose-risposta: un aumentato livello diesposizione (nel tempo e nella quantità) incrementaproporzionalmente il rischio:5. relazione temporale: l’esposizione precede sempre lamalattia. Questo è l’unico criterio assolutamente necessario;6. plausibilità biologica: l’associazione è in accordocon la comprensione aggiornata dei processi fisiopatologicidella malattia;7. coerenza: l’associazione dovrebbe essere compatibilecon le teorie e le conoscenze esistenti;8. valutazione sperimentale: la malattia può essere prevenutao migliorata controllando sperimentalmente ilfattore di rischio.Tra i fattori di rischio coronarico, alcuni sono definiti“epidemiogeni” 12 per indicare quelle caratteristicheche per importanza, diffusione e rilevanza a livello diintere popolazioni ed universalità predittiva, rappresentanole condizioni indispensabili perché si realizzi unasituazione epidemica della malattia e pertanto sono ingrado di spiegare le differenze di incidenza tra popolazionidiverse. Sino ad ora sono stati chiaramente identificaticome epidemiogeni la dieta “ricca”, i conseguentielevati livelli medi di colesterolemia totale eLDL e la pressione arteriosa. Per dieta ricca si intendeun’alimentazione abbondante in calorie e grassi, specialmentegrassi saturi e colesterolo, alcool, sale e zuccherisemplici e povera di fibre alimentari.A livello individuale, le caratteristiche che hannodimostrato di avere un valore universale ed un poterepredittivo statisticamente significativo sono: sesso,età, colesterolemia totale, colesterolemia LDL, colesterolemiaHDL (protettiva), pressione arteriosa, fumo,glicemia e diabete, peso corporeo, attività fisica(protettivo), trigliceridi nel siero, spessore delle plichecutanee, capacità vitale (protettivo), familiarità. Moltidi questi fattori sono di tipo quantitativo continui (adesempio colesterolemia, pressione arteriosa) e per essinon esistono valori normali, né livelli critici al di sopradei quali vi sia la certezza di ammalare: il rischio esistea tutti i livelli e presenta un andamento crescente 12 ;operativamente però varie agenzie scientifiche pongonodei livelli soglia arbitrari oltre i quali è ragionevolmentedimostrato un eccesso di rischio che richiedeprovvedimenti appropriati. La ricerca epidemiologicaha inoltre dimostrato che l’associazione di più fattoridi rischio nello stesso individuo determina un aumentomoltiplicativo più che additivo del rischio coronaricoglobale. Con queste premesse si comprende la sceltainiziale del Gruppo di Lavoro delle tre Società Europeedi Cardiologia, dell’Aterosclerosi e dell’IpertensioneArteriosa di classificare i fattori di rischio coronarico/cardiovascolarenella Tabella 1 13 , scelta poiconfermata anche nella seconda 6 e terza 14 edizionedelle linee guida europee.La scelta dei fattori di rischio peril calcolo del rischio coronarico ocardiovascolare globaleDopo la sintetica descrizione dei fattori di rischio cardiovascolarelegati allo stile di vita e alle caratteristichepersonali modificabili, riportata nella Tabella 1, è importantecapire come mai solo alcuni di essi sono generalmentescelti dagli epidemiologi e dagli estensori dellelinee guida per costruire gli strumenti di calcolo delrischio coronarico o cardiovascolare assoluto. I fattoriprescelti devono avere le seguenti caratteristiche:- essere indipendenti all’analisi multivariata;- essere semplici da misurare e standardizzabili;- contribuire ad aumentare significativamente e sostanzialmentela predittività delle funzioni di rischio.Il primo è un aspetto statistico importante, descrittonei primi paragrafi di questo lavoro, e la sua valenzabiologica è intuitiva. Il secondo è facilmente comprensibilese si comprende come, in una visione di sanitàTabella 1. Classificazione dei fattori di rischio coronarico e cardiovascolare nelle prime edizioni delle linee guida europee 6,13,14 .Stili di vita Esami del sangue o Caratteristiche personalicaratteristiche fisiologiche (modificabili) (non modificabili)Alimentazione ricca di grassi saturi, Elevato colesterolo totale e LDL nel sangue Etàcolesterolo e calorie Elevata pressione arteriosa Storia familiare di infarto cardiaco o ictusFumo di tabacco Basso colesterolo HDL cerebrale in età media (

D Vanuzzo et al - Il rischio cardiometabolicomati i coefficienti predittivi specifici per gli uomini eper le donne delle variabili dicotomiche (fumo, diabete,terapia antipertensiva) e dei fattori di rischio continui(età, pressione arteriosa sistolica, colesterolemiatotale e HDL) utilizzando il modello degli azzardi proporzionalidi Cox 23 , che tiene conto del contributo deisingoli fattori e del periodo di esposizione. La sceltadegli otto fattori inclusi nel modello deriva da una complessaanalisi che passa prima attraverso lo studio dellacorrelazione fra i vari fattori (nei modelli multivariatinon possono essere inserite variabili correlate fra diloro perché il loro ruolo viene alterato), poi attraversol’analisi univariata, aggiustata per età e coorte, di pressionearteriosa sistolica e diastolica, colesterolemia totalee HDL, rapporto fra colesterolemia totale e HDL,non HDL/HDL colesterolemia, indice di massa corporeafra i fumatori, indice di massa corporea fra i non fumatori,glicemia, classi di fumo, numero di sigarettefumate al giorno nei fumatori e su tutta la popolazione,circonferenza della vita e dei fianchi, colesterolemiaLDL, trigliceridemia, presenza di diabete, trattamentoantipertensivo, storia familiare di malattie cardiovascolarie classi di pressione arteriosa sistolica e diastolicainsieme. Infine è stata eseguita l’analisi multivariatapartendo da un modello base costituito da età, pressionearteriosa sistolica e fumo a cui sono stati aggiunti divolta in volta gli altri fattori per tutte le possibili combinazioni.I fattori inclusi nell’analisi multivariata sonostati quelli che mostravano un coefficiente significativonell’analisi univariata, che non fossero ridondanti(collinearità con altri fattori) e che fossero stati raccoltiper la quasi totalità del campione; sono stati esclusipertanto l’indice di massa corporea, le misure della vita,la colesterolemia LDL, la trigliceridemia e la storiafamiliare di malattie cardiovascolari. I dati sono statiaggiustati anche per coorte. La bontà dei singoli modelliè stata testata misurando l’area sotto la curvaROC 24 . La capacità predittiva del modello è stata misuratatramite il metodo di validazione interna “crossvalidation” 25 . Il punteggio individuale del rischio cardiovascolareè disponibile sul sito web del ProgettoCUORE (www.cuore.iss.it) ed è applicabile a uomini edonne esenti da precedente evento cardiovascolare, secondole età stabilite (35-69 anni), purché i fattori di rischiovengano misurati adottando metodologie standardizzate.Il ruolo del peso in questi due strumenti italiani distima del rischio cardiovascolare globale è molto interessantee merita una riflessione. Innanzitutto ad unaprima analisi di correlazione, sia l’indice di massa corporeache la circonferenza vita risultavano correlatimolto significativamente ai valori pressori, alla glicemiae al colesterolo HDL (inversamente). Successivamenteall’analisi multivariata per la predizione del rischio,l’indice di massa corporea non era globalmenteassociato al rischio, ma se considerato in relazione alfumo aveva un andamento divergente nei due generi:prediceva il rischio negli uomini non fumatori e nelledonne fumatrici. Nell’analisi multivariata per la predizionedel rischio, gli indici di adiposità non erano piùsignificativi, perché la loro nocività era “spiegata” dapressione arteriosa, glicemia, basso HDL e dalla relazionecon il fumo (i fumatori in media hanno un indicedi massa corporea inferiore a quello dei fumatori).Come si può notare il lavoro per vagliare approfonditamentele evidenze scientifiche e costruire strumentimetodologicamente corretti di stima del rischio cardiovascolareglobale è stato enorme, ma non esauriscele possibilità della prevenzione soprattutto se vienemesso nel contesto dell’andamento dei fattori di rischio,alcuni dei quali hanno variazioni importanti inperiodi relativamente brevi.Tra questi l’eccesso di peso e l’obesità sono diventatiun problema di grande rilevanza in sanità pubblicae hanno raggiunto dimensioni epidemiche a livellomondiale 26 . Queste condizioni sono infatti associate adun gran numero di fattori di rischio elevati ed a moltecondizioni patologiche 27 . Tra di esse è particolarmenteimportante il diabete mellito, aumentato parallelamentea livello mondiale 28 . L’aumento del diabete può essereampiamente attribuito all’aumento di peso 29,30 edesso può contrastare i miglioramenti sinora ottenutinella prevenzione cardiovascolare 31 . Nei soggetti condiabete mellito le malattie cardiovascolari aterosclerotichesono la principale causa di morbosità e mortalità32,33 . Gli adulti con diabete hanno un rischio cardiovascolareda 2 a 4 volte più elevato di quello dei soggettinon diabetici con simili caratteristiche demografiche34,35 . Ciò ha indotto la commissione scientifica cheha redatto le linee guida Adult Treatment Panel (ATP)III 36 a considerare il diabete un “equivalente ischemico”,cioè una condizione che ha lo stesso rischio di andareincontro ad un evento coronarico fatale e non fatalenei successivi 10 anni, di pazienti sopravvissuti ad uninfarto miocardico: tale rischio è stato stimato ≥20%. Ilrilievo che i partecipanti al San Antonio Heart Studysenza diabete al basale, ma che lo avrebbero sviluppatoin un periodo di 8 anni, avevano livelli più elevati deifattori di rischio cardiovascolare (colesterolo LDL, trigliceridi,basso HDL, indice di massa corporea, pressionearteriosa) ha condotto all’ipotesi del cosiddetto“orologio ticchettante”, nel senso che i fattori di rischioper la cardiopatia ischemica erano operativi prima dellosviluppo del diabete 37 . Inoltre il fatto che il diabetesia accompagnato da un’aumentata prevalenza di fattoridi rischio classici come l’ipertensione e la dislipidemia38 , oltre alle precedenti considerazioni, ha indottol’American Diabetes Association e l’American HeartAssociation a lanciare una “call to action” per prevenirele malattie cardiovascolari e il diabete con un documentopubblicato nel 2006 sulle riviste ufficiali delleassociazioni, Diabetes Care 39 e Circulation 40 . Nel contestodi questo articolo sono stati definiti “fattori di rischiocardiometabolico” l’iperglicemia a digiuno o postprandiale,il sovrappeso/obesità, la pressione sistolica ediastolica elevata e la dislipidemia, perché “strettamen-11S

G Ital Cardiol Vol 9 Suppl 1-4 2008te correlati al diabete e alle malattie cardiovascolari”39,40 (Figura 2).In relazione a questa definizione e seguendo in partel’impostazione da cui deriva, in questa rassegna considereremosinteticamente, in un’ottica epidemiologica:1. la relazione tra eccesso di peso, anomalie metabolichee pressorie associate e sviluppo di malattie cardiovascolari;2. il rischio di malattie cardiovascolari e diabete conferitodal raggruppamento di tali condizioni nella sindromemetabolica;3. la valutazione del rischio cardiovascolare globale inbase ai fattori di rischio classici e alla sindrome metabolica;4. le evidenze di riduzione del rischio cardiometabolico,con stile di vita e farmaci, nello sviluppo del diabete,dato che non ne esistono ancora per lo sviluppo dimalattie cardiovascolari aterosclerotiche.La relazione tra eccesso di peso, anomaliemetaboliche e pressorie associate e sviluppodi malattie cardiovascolariÈ ragionevole ipotizzare che l’eccesso di peso dia originea diabete, ipertensione e dislipidemia e che questifattori conducano ad una malattia cardiovascolare aterosclerotica.Alcuni studi sembrerebbero confermarequesta scansione 41-43 , ma la situazione appare più complessa.Infatti altri studi dimostrano che: a) l’iperglicemiaa digiuno, al di sotto dei valori soglia per il diabete,è un fattore di rischio indipendente per le malattiecardiovascolari 37,44-47 ; b) l’obesità centrale, cioè il grassointraddominale o viscerale, può avere un effetto negativomaggiore rispetto al sovrappeso/obesità definitidall’indice di massa corporea 30,48,49 ; c) c’è una relazionecomplessa tra metabolismo lipidico e iperglicemia50,51 ; d) l’obesità, in assenza di iperglicemia è associataalle malattie cardiovascolari 52 ; e) la sindrome metabolica,definita sia dall’ATP III 36 che dall’InternationalDiabetes Federation (IDF) 53 , predice il diabete anchein assenza di iperglicemia a digiuno 54 . Questi fattihanno indotto vari studiosi a cercare ipotesi unificantie/o strumenti operativi, come descritto nel paragrafosuccessivo.Il rischio di malattie cardiovascolari e diabeteconferito dal raggruppamento di tali condizioninella sindrome metabolicaL’associazione tra vari fattori di rischio “cardiometabolico”è nota da molto tempo 55-57 , ma è stato un contributodi Reaven 58 ad ipotizzare che gran parte dell’eziologiadi questi fattori di rischio possa essere ascritta all’insulino-resistenza.Inoltre, il fatto che queste anomalie“metaboliche” possano raggrupparsi in molte persone,ha dato origine al termine “sindrome metabolica”,costrutto formalmente accettato da molte organizzazioni36,53,59,60 , ma contestato da altri autori 61 , dando originead una controversia molto interessante 62-64 , tuttora inatto 65,66 . Senza entrare in questo dibattito, considereremoin questa sede qual è il valore predittivo della sindromemetabolica sul rischio cardiovascolare e sul diabete.Una metanalisi di Ford 67 del 2005, analizzandostudi prospettici, aveva rilevato, per la definizione esattadell’ATP III 36 un rischio relativo di 1.65 (1.38-1.99)per mortalità cardiovascolare, per quella dell’OrganizzazioneMondiale della Sanità (OMS) 59 il valore era di1.93 (1.39-2.67); la frazione attribuibile di popolazioneera stata stimata del 12-17%. Una più recente metanalisidi Gami et al. 68 ha valutato il rischio per eventi cardiovascolarinon fatali e morte in 43 studi prospetticicomprendenti 43 coorti per un totale di 172 573 individui:il rischio relativo per sindrome metabolica comunquedefinita è risultato di 1.78 (1.58-2.00). In soggetticon sindrome metabolica ma senza diabete all’arruolamento,la metanalisi di Ford 67 riporta un rischio relativodi 2.99 (1.96-4.57) per la definizione ATP III 36 e di2.60 (1.55-4.38) per quella OMS 59 , la frazione attribui-DIABETEOBESITÀADDOMINALEIPERGLICEMIAA DIGIUNOTRIGLICERIDIELEVATIBASSOHDLIPERTENSIONEARTERIOSACOLESTEROLOLDL ELEVATOFUMO DITABACCOMALATTIECARDIO-VASCOLARIclassiciemergentiFigura 2. Costellazione dei fattori di rischio cardiometabolico misurabili nella pratica clinica e modificabili.12S

D Vanuzzo et al - Il rischio cardiometabolicobile di popolazione era stata stimata del 30-52%. Unarecente pubblicazione del San Antonio Heart Study 68 ,coinvolgente 2559 soggetti senza diabete, dai 25 ai 64anni, seguiti per 7.5 anni, ha confrontato l’iperglicemiaa digiuno con le definizioni di sindrome metabolicaATP III 36 e IDF 53 per predire l’incidenza di diabete (Tabella2): il rischio di sviluppare diabete è maggiore perla sola iperglicemia a digiuno rispetto alla sindromemetabolica senza il criterio glicemico, ma l’associazionetra sindrome metabolica e iperglicemia a digiunoeleva moltissimo tale rischio.In conclusione, la sindrome metabolica sembra aumentarein modo modesto il rischio cardiovascolare,mentre nei soggetti non diabetici predice molto più efficientementelo sviluppo di questa condizione.La valutazione del rischio cardiovascolare globalein base ai fattori di rischio classici e alla sindromemetabolicaVari studi hanno comparato la capacità predittiva deglistrumenti classici di valutazione del rischio cardiovascolare,in genere il Framingham risk score 20 , con quelladella sindrome metabolica. Di 5 studi pubblicati 69-73solo uno 70 mostra un vantaggio addizionale della sindromemetabolica sul Framingham risk score. Un recentelavoro del Gruppo di Studio DECODE 74 ha valutato,nei soli uomini, la capacità predittiva di eventi cardiovascolarifatali della sindrome metabolica in relazionealla valutazione del rischio SCORE 75 . La presenzadi sindrome metabolica non ha aggiunto nulla a coloroche avevano già un rischio ≥5% in 10 anni, mentreha significativamente elevato il rischio in coloro che cel’avevano

G Ital Cardiol Vol 9 Suppl 1-4 2008dita di peso sugli eventi cardiovascolari. Recentementedue serie di pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica perl’obesità sono stati paragonati ad altri obesi non trattati82,83 , con evidenza di una riduzione della mortalità totalee cardiovascolare, tuttavia tali dati devono esserevalutati con cautela per la metodologia di paragone impiegata.Le linee guida correnti inoltre 2,79,81 raccomandanoun’attività fisica regolare, moderata, ed anche inquesto caso è stato dimostrato che l’attività fisica sostenutamigliora tutti i fattori di rischio cardiometabolico84 . Anche alcuni farmaci sono stati testati per la prevenzionedel diabete, in genere nei soggetti con intolleranzaal glucosio. Nella metanalisi citata 79 i farmaci antidiabeticiconsiderati insieme (acarbose, metformina,flumamina, glipizide, fenformina) hanno dato un hazardratio di 0.70 (0.62-0.79) minore dello stile di vitae con effetti diversi tra i farmaci che qui non è il caso diconsiderare; nello stesso lavoro il farmaco antiobesitàorlistat ha dato una riduzione del rischio di diabete dello0.44 (0.28-0.69).ConclusioniL’attuale epidemia di obesità e diabete ha indotto importantiAssociazioni Scientifiche come l’AmericanHeart Association e l’American Diabetes Association alanciare una “chiamata all’azione” 39,40 per ridurre l’impattodi coronaropatie, cerebrovasculopatie e diabete dinuova insorgenza. Queste Associazioni raccomandanofortemente che tutti i medici valutino i loro pazienti inrelazione al loro rischio cardiovascolare globale e lororischio di diabete. In particolare, nonostante molti aspettiancora non risolti, un certo numero di fattori di rischiocardiometabolico sono correlati sia allo sviluppo di malattiecardiovascolari che di diabete: iperglicemia a digiunoo postprandiale, sovrappeso/obesità, pressione sistolicae diastolica elevate, dislipidemia. Un approcciocorretto alla prevenzione cardiovascolare e al diabete inItalia può essere quello di valutare dapprima il rischiocardiovascolare globale con le carte del rischio o il sistemaa punteggio del Progetto CUORE 16,17 , perché isoggetti ad alto rischio (≥20%) vanno trattati intensivamentee, in un secondo momento, valutare la presenzadella sindrome metabolica, perché per lo meno quelladefinita dall’ATP III 36 configura un extra-rischio maggiore,infine una particolare attenzione va posta all’iperglicemiain accordo anche con le recenti linee guidapubblicate dalla Società Europea di Cardiologia e dall’AssociazioneEuropea per lo Studio del Diabete 85 .RiassuntoIl lavoro affronta i concetti di rischio cardiovascolare globale edi rischio cardiometabolico, evidenziandone le connessioni, gliaspetti irrisolti e l’utilità per la pratica clinica, revisionando criticamentela letteratura disponibile.Il rischio cardiovascolare globale è inteso come probabilitàdi subire un evento coronarico o cerebrovascolare in un certo periododi tempo e in questo senso è un rischio assoluto, generalmenteespresso in percentuale per 10 anni. Per calcolarlo si utilizzanofunzioni di rischio derivanti da studi longitudinali sugruppi di popolazione inizialmente sana. Le funzioni di rischiointegrano tra molti fattori quelli che hanno coerentemente un pesosignificativo nelle analisi di popolazione; tra questi i fattorimetabolici (colesterolemia totale, colesterolemia HDL, glicemiaa digiuno), biologici (pressione arteriosa), o legati allo stile di vita(fumo di sigaretta), tutti modificabili, oltre all’età e al sesso,non modificabili. I fattori prescelti devono avere le seguenti caratteristiche:essere indipendenti all’analisi multivariata; esseresemplici da misurare e standardizzabili; contribuire ad aumentaresignificativamente e sostanzialmente la predittività delle funzionidi rischio. Per essere attendibili, queste funzioni devono esserecostruite sulle stesse popolazioni su cui verranno poi applicate.Per questo motivo il Progetto CUORE, nella sua sezionesugli studi longitudinali, ha costruito un database dei fattori di rischiocardiovascolare di alcuni studi longitudinali iniziati fra lametà degli anni ’80 e la metà degli anni ’90 e ha realizzato il follow-updella mortalità e morbosità per stimare il rischio cardiovascolareglobale (inteso come primo evento coronarico o cerebrovascolaremaggiore) nella popolazione italiana, differenziandoloper uomini e donne. Sono stati prodotti due strumenti: lecarte del rischio e il sistema a punteggio (reperibili sul sitowww.cuore.iss.it).L’emergere di una vera e propria epidemia di obesità e diabeteed il fatto che il diabete sia accompagnato da un’aumentataprevalenza di fattori di rischio classici come l’ipertensione e ladislipidemia ha indotto l’American Diabetes Association e l’AmericanHeart Association a lanciare una “chiamata all’azione”per prevenire le malattie cardiovascolari e il diabete. In esso sonostati definiti “fattori di rischio cardiometabolico” l’iperglicemiaa digiuno o postprandiale, il sovrappeso/obesità, la pressionesistolica e diastolica elevata e la dislipidemia, perché “strettamentecorrelati al diabete e alle malattie cardiovascolari”. L’associazionetra vari fattori di rischio “cardiometabolico” è nota damolto tempo, ed è stato ipotizzato che gran parte della loro eziologiapossa essere ascritta all’insulino-resistenza. Inoltre, il fattoche queste anomalie “metaboliche” possano raggrupparsi inmolte persone, ha dato origine al termine “sindrome metabolica”,costrutto formalmente accettato da molte organizzazioni,ma contestato da altri autori. Da un punto di vista epidemiologicola sindrome metabolica sembra aumentare in modo modestoil rischio cardiovascolare, mentre nei soggetti non diabetici predicemolto più efficientemente lo sviluppo di questa condizione.Vari studi hanno comparato la capacità predittiva degli strumenticlassici di valutazione del rischio cardiovascolare – Framinghamrisk score, SCORE, Progetto CUORE – con quella dellasindrome metabolica. In genere la presenza di sindrome metabolicanon ha aggiunto nulla a coloro già classificati “ad alto rischio”,mentre ha significativamente elevato il rischio in coloroche ce l’avevano inferiore. Numerosi studi hanno dimostrato chemodificazioni positive dello stile di vita riducono marcatamentela progressione verso il diabete mellito di tipo 2. Anche alcunifarmaci sono stati testati per la prevenzione del diabete, in generenei soggetti con intolleranza al glucosio. I farmaci antidiabeticiconsiderati insieme (acarbose, metformina, flumamina, glipizide,fenformina) hanno dato una protezione minore dello stiledi vita e con effetti diversi tra i farmaci; il farmaco antiobesitàorlistat ha dato una riduzione del rischio di diabete simile all’effettodello stile di vita.Un approccio corretto alla prevenzione cardiovascolare e aldiabete in Italia può essere quello di valutare dapprima il rischiocardiovascolare globale con le carte del rischio o il sistema apunteggio del Progetto CUORE, perché i soggetti ad alto rischio(≥20%) vanno trattati intensivamente indipendentemente dalla14S

D Vanuzzo et al - Il rischio cardiometabolicosindrome metabolica e, in un secondo momento, valutare la presenzadella sindrome metabolica che incrementa il rischio rispettoa chi ne è esente. Infine, particolare attenzione va posta achi presenta iperglicemia (senza diabete).Parole chiave: Prevenzione cardiometabolica; Rischio cardiometabolico;Rischio cardiovascolare.Bibliografia1. Dawber TR, Meadows GF, Moore FE Jr. Epidemiologicalapproaches to heart disease: the Framingham Study. Am JPublic Health Nations Health 1951; 41: 279-81.2. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelineson cardiovascular disease prevention in clinical practice:full text. Fourth Joint Task Force of the European Societyof Cardiology and other Societies on CardiovascularDisease Prevention in Clinical Practice. Eur J CardiovascPrev Rehabil 2007; 14 (Suppl 2): S1-S113.3. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, et al. 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