Giovanni Paolo Gancia (Cuneo)

Ipotermia terapeutica nella prevenzionedella HIE: nuove categorie da arruolarePaolo Gancia, Giulia PomeroTIN-Neonatologia ASO S. Croce e Carle, Cuneo

Selezione dei pazientiEG >36Wetà < 5,5H1 CriterioApgar 10’

Criteri di ReclutamentoEG Indicatori EEG/aEEGCriteri diesclusioneICE 2011 ≥ 35 pH 6 H < 2000 gneo.nEURONetwork≥ 36 pH 5,5 H < 1800 gZhou 2010 ≥ 37 pH 5,5 H, IUGR, CC -2SD

HIE (apparentemente) lieve• HIE grado 1: esclusa dai principali RCT– Scarsa evidenza di associazione con problemi dineurosviluppo– Non evidenza di benefici dell’ipotermia• Una minoranza di neonati con asfissia perinatalesignificativa appare “normale” nelle prime ore– Possibile deterioramento nel tempo da progressivainsufficienza energetica secondaria• Raccomandata osservazione clinica e esameneurologico per almeno 12 H, con CFM in continuoper identificare l’eventuale deterioramentoAustin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Encefalopatia Ipossico-Ischemicanel PretermineIncidenza HIE perinatale non nota (difficoltà di definizione deicasi)– Vanderbilt University - Nashville 2002-2008: 1325 EG 32-36W– 52 Apgar a 5’ < 6 (3.9%), 12/52 con HIE (23%)– Incidenza totale 12/1325 (0.9%, C.I. 0.5-1.6%)Schmidt JW, et Al. J Neonat Perinat Med 2010; 3:277-84Fattori antecedenti e outcome– Hammersmith Hospital 1990 – 2005– Non fattori prenatali precoci– distacco di placenta (n=15)– distocia (n= 5), preeclampsia (n = 3), trauma materno (n = 2),prolasso di funicolo (n = 2), convulsioni materne, altre emorragieantepartum (n = 3). Non fattori identificati in 20 neonatiLogitharajah P, et Al. Pediatr Res 2009;66: 222–9

Hypothermia (WHO Definitions)• Normal range: 36.5–37.5 °C• Potential cold stress: 36.0–36.5°; cause forconcern• Moderate hypothermia: 32.0–36.0°; danger,immediate warming of the baby needed• Severe hypothermia: less than 32.0°; outlookgrave; skilled care urgently needed.World Health Organization (WHO). Thermal protection of the newborn: a practicalguide 1997, www.who.int/reproductive-health/publications/MSM_97_2_Thermal_protection_of_the_newborn/index.htmAccessed 8/13/07

Pierre BudinLe Nourrisson, alimentation ethygiène, enfants débiles,enfants nés à terme, leçonscliniques. Doin, Paris 1900De l'Abaissement de température chez les enfants débiles, ses conséquences.Levé, Paris 1899

Influence of the thermal environment onthe survival of preterm newbornsThoresen M. Hypothermia after Perinatal Asphyxia:Selection for Treatment and Cooling Protocol.J Pediatr 2011;158:e45-9Silverman WA, et Al. Pediatrics 1958;22:876-86

Neonati

Ipotermia e NEC• 15 pretermine 27W (26 -30), peso 1,1 kg (1,0 -1,7), età31 gg (12- 45) con NEC e MODS (almeno 3 organi)• Tre gruppi: 35,5°C (±0,5°C), 34,5°C e 33,5°C per 48 HControlli (n=10) con NEC chirurgica avanzata• Differenze significative tra T° core e frequenzacardiaca (P

Head Cooling in Preterm Infants WithHypoxic Ischemic EncephalopathyCriteri di inclusione: 32-36 WAlmeno 1 criterio standard di HIE:– Apgar 0-3 a 1,5,10 min– pH < 7.0, BE - 15– Necessità di rianimazione protratta a 10 minutiAND• ipotonia o letargia o convulsioni (HIE inevoluzione)• Intubati• età < 6 oreStatus: Recruiting (n: 5)Estimated Completion Date: February 2013Vanderbilt University NCT00620711

Selective Head Cooling: Limiti teorici• Condizioni normali: T° delle regioni profondepoco maggiore della T° del sangue arterioso• Regioni superficiali: T° varia a causa delloscambio termico con l’ambiente• Effetto isolante del flusso ematico cheminimizza le variazioni di T°

Limiti teorici di SHC• Ipotermia efficace con SHC se:1. CBF relativamente basso2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo ecooling device)• Condizione 1: criterio di eleggibilità• Condizione 2: specifiche tecnicheSukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 41–9

Neonati 33-36WWhile awaiting publication of further data, weconsider that where there is a clear history of ahypoxic-ischaemic insult (eg, placental abruption)in an encephalopathic infant between 33 and36 weeks gestation who meets appropriate HIEscreening criteria it would not be unreasonable tooffer cooling in full discussion with the parents.Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Neonati

• …hypothermia and other innovative therapies shouldfirst be tested in older preterm infants, at 31 to 36weeks, who have metabolic acidosis and clinicalencephalopathy.• These infants present the closest clinical parallel toterm infants who have acute encephalopathy and thusare the most likely to benefit while being least at riskfor intracranial hemorrhage.• It is now time to consider careful safety studies andthen large randomized trials in this highly vulnerablepopulation.Gunn AJ, Bennet L. Clin Perinatol 2008; 35: 735-48

Neonati >6 H• Studi sperimentali: raffreddamento immediatodopo l’insulto ipossico-ischemico• Finestra arbitraria di 6 H• Ipotermia precoce vs tardiva: differenza dioutcome NS nella finestra di 6 ore ma trend afavore dell’early cooling• “Ragionevole” iniziare l’ipotermia tra 6 e12 HAustin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Late Hypothermia for Hypoxic-Ischemic EncephalopathyCriteri di inclusione• Età postnatale 6-24 ore• Alta probabilità di compromissione emodinamica acuta:– Evento perinatale acuto (abruptio placentae, prolasso dicordone, grave anomalia FCF)– Apgar ≤ 5 a 10’– Ventilazione/rianimazione a 10’– pH cordonale o primo EGA a ≤ 1 H ≤ 7.0 BE ≥ -16 mEq/L– Encefalopatia moderata - grave• Ipotermia sistemica (T° target 33.5°C) per 96 HStatus: Recruiting (n: 168)Estimated Primary Completion Date:March 2014NICHD- NCT00614744

Stroke ischemico perinatale• Causa più comune di CP nei neonati atermine o prossimi al termine• Più frequente nel neonato che nelle etàpediatriche successive• Lo stroke insorto nei 3 giorni intorno allanascita è responsabile del 50% - 70% delleCP emiplegiche congenite

Modelli animali di strokeEffect Effect of delay of duration to initiation of cooling of treatment on the on efficacy the efficacy of hypothermia of hypothermiaEffect of target temperature on the efficacy of hypothermiain improving in improving infarct infarct volume volume in animal in animal models models of stroke of strokein improving infarct volume in animal models of strokevan der Worp HB, et Al. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30, 1079-93

Stroke Neonatale15/315 (5%) neonati “HIE”: casi di stroke– 5 trattati con ipotermia terapeutica– Convulsioni 0/5 trattati, 7/ 10 non trattatiOutcome migliore nei trattatiHarbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30

Effetti dell’ipotermia sull’attività convulsiva• Effetto desincronizzante in vitroMotamedi GK, et Al. Neurotherapeutics 2012:9:199–209• Attività convulsiva ridotta vs non trattatinella HIE moderataLow E, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F267−F272

Stroke NeonataleDiagnosi precoce problematica– Eco non indicativo– CFM biemisferico: sospetto se asimmetria marcatae convulsioni monolaterali– RMN: spesso eseguita dopo 6 oreNeonato trattato per HIE, diagnosi successiva distroke: “ragionevole” continuare per 72 HHarbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30

Postnatal collapse…postnatal hypoxic-ischemic event with oxygendesaturation

Postnatal collapseDati scarsi (26 casi descritti fino al 2008)Incidenza 0.03–0.5‰Eicher 2005: 2 soggetti (controlli)Foran 2009: 12 casi (1993–2006)2006-2007: 2 casi (0,032‰) Dageville 20082008-2009: 45 casi (0.05 ‰) Becher 2012Fattori di rischio:– Madre primipara– Skin-to-skin– Posizione prona– Assente sorveglianza in sala partoBecher JC, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F30−F34

Postnatal collapse• Mancano trial clinici sull’ipotermia dopo EPC• Danno ipossico-ischemico al neuroimagingpossibile beneficio dell’ipotermia• Altre condizioni associate con dannoipossico-ischemico cerebrale (near-miss,near-drowning) potrebbero beneficiare deltrattamento• Ruolo del CFM nel reclutamento e nellavalutazione della risposta

Neonati con pH arterioso ombelicale

Altre situazioni clinicheNeonati con HIE, condizioni cliniche inmiglioramento entro 6 H di vita– Valutazione neurologica (escludere encefalopatia)– Se ha iniziato ipotermia, può essere indicato ilriscaldamento– Necessaria osservazione stretta per almeno 24 h,preferibilmente con CFMAttenzione:– Neonato in rapido miglioramento ma CFMindisponibile

Altre situazioni clinicheNeonati con HIE, condizioni cliniche inmiglioramento dopo 6 H di vita:• Continuare il trattamento per 72 h• Eleggibili, buona prognosi se trattatiAbbreviare un trattamento validato non èindicato e può essere dannoso

Convulsioni rebound in riscaldamento• Possibile riattivazione dell’insufficienzaenergetica secondaria• Limitazione teorica del danno cerebrale con+ 24 h di cooling• Mancano prove di un miglioramentodell’outcome con una durata totale di 96 hShankaran S, Higgins RD. Optimizing (longer, deeper) coolingfor neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy.http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01192776

Optimizing (longer, deeper) coolingfor neonatal HIE36 W con HIE: 4 gruppi in ipotermia sistemica1. cooling per 72 H e 33.5°C2. cooling per 120 H a 33.5°C3. cooling per 72 H a 32.0°C4. cooling per 120 H a 32.0°C• Obiettivo: valutare se l’ipotermia per 120 He/o a T° 32.0°C riduce mortalità e disabilitàa 18-22 mesi di età correttaStatus: RecruitingEstimated Enrollment:726Estimated Study Completion Date:March 2017NCT01192776

Diagnosi incerta di HIEAltre encefalopatie (metaboliche, infettive…)possono simulare una HIEContinuare l’ipotermia nelle encefalopatie non-HIE?– Spesso i neonati encefalopatici tollerano male iltravaglio e il parto– Può essere presente un danno ipossico-ischemicoche risponde al cooling– L’ipotermia può continuare, tenuto conto delladiagnosi e della prognosi complessiva

Further trials to determine theappropriate method of providingtherapeutic hypothermia, includingcomparison of whole body with selectivehead cooling with mild systemichypothermia, are requiredJacobs S, et Al. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311

NPIINFERMIERE TINMEDICI TINGRUPPONE EEGNEURORADIOLOGOFISIOTERAPISTEPieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve (1565)

Arctic Ground Squirrelbody temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6°F to26.4°F - that's below the freezing point of water and is the lowestknown body temperature of any living mammalhave developed a unique mechanism that allows their body fluids tobecome supercooled - to fall below the freezing point withoutcrystallizing into ice and damaging cell tissue.ADF&G Wildlife Conservationwww.wildlife.alaska.govAdvanced Hypothermic Life SupportDr. Eric Harrison, MD. – American Society of Hypothermic MedicineSlide 36

AHA Guidelines 2010• Therapeutic hypothermia and treatment of theunderlying cause of cardiac arrest impacts survivaland neurological outcomes• Programs should include as part of structuredinterventions therapeutic hypothermia• Because therapeutic hypothermia is the onlyintervention demonstrated to improve neurologicalrecovery, it should be considered for any patient whois unable to follow verbal commands after ROSCAmerican Heart Association. Circulation. 2010;122:S768-S786

Arresto cardiaco e ipotermiaCanadian Critical Care Trial Groups: 79 pazienti in 5centri (4 Canada, 1 UK) 2001 - 2003– Soggetti in ipotermia: maggiore gravità vs normotermici(durata CA: 30 min vs. 10 min)– non differenze di mortalità nei due gruppiDoherty DR, et Al. Circulation 2009;119;1492-500Retrospettiva di 181 pazienti 2000 - 2006 in un singolocentro USA– ipotermia (n=40) o normothermia (n=141)– non differenze di mortalità nei due gruppiFink EL, et Al. Pediatr Crit Care Med 2010

Limiti teorici di SHC• Ipotermia efficace con SHC se:1. CBF relativamente basso2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo ecooling device)• Condizione 1: criterio di eleggibilità• Condizione 2: specifiche tecnicheSukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 41–9