Neuropenetrazione di HAART nella sindrome da ...

ACTA BIOMED 2009; 80; Quaderno Multimediale 1: 1-3 © Mattioli 1885A R T I C O L O O R I G I N A L ENeuropenetrazione di HAART nella sindrome daneuroimmunoricostituzione associata a LeucoencefaliteMultifocale ProgressivaCaterina Uberti-FoppaIstituto Malattie Infettive, Ospedale San Raffaele-Università Vita&Salute - MilanoIntroduzioneL’impatto della HAART sulla neuropatologiaHIV-correlata si è manifestato non solo con una riduzionedell’incidenza di encefaliti da Toxoplasma, CMVe HIV, ma anche con la maggior frequenza di encefalitida VZV e HSV e la comparsa di severe sindromida immunoricostituzione.(1)Le attuali strategie terapeutiche delle neuropatologieHIV-correlate devono quindi considerare nonsolo la capacità di neuropenetrazione dei farmaci, maanche il delicato equilibrio di una potente HAART edella conseguente neuroimmunoricostituzione.Caso clinicoDonna, 49 anni, fumatrice da oltre 20 anni (30 sigaretteal giorno) con infezione da HIV nota dal 1999,persa al follow-up fino al 2006. Naive per terapia antiretroviralefino al 2006, data in cui si inizia 3TC,TDF ed EFV (linfociti CD4+ =311/mmc, 18%, HIV-RNA=30.641 cp/mL); la terapia viene autosospesa nelmaggio 2007.A luglio 2008 la paziente viene ricoverata per lacomparsa di tremore ingravescente alla mano di destra(difficoltoso uso del mouse) ed herpes zoster multimetamericoal fianco destro, linfociti CD4+=421/mmc,HIV-RNA 23.471 cp/mL.La RMN cerebrale con mdc evidenzia un’alterazionedella sostanza bianca ponto-cerebellare associataad iperintensità capsulo-lenticolare bilaterale ed alterazionicortico-sottocorticali occipitali a destra efrontali bilaterali. (Fig. 1)Altri accertamenti ematochimici e strumentali:EEG = Anomalie onde lente diffuse,attività difondo globalmente rallentata, anomalie parossistichein regione temporale destra con diffusione solo in corsodi iperpnea;ECO color doppler TSA = Non stenosi emodinamicamentesignificative;Autoanticorpi ANA 1: 320 (pattern omogeneo),Lupus LA neg, cANCA neg;LIQUOR: 5 cell/mL, 50 mg/dL glucosio, 15mg/dL proteine;PCR per virus nel liquor cerebrospinale: JCV47.712 cps/mL, HIV-RNA > 75.000 cps/mL (22.000cps/mL plasma), EBV,HSV 1-2, CMV e VZV negativi.Figura 1. RMN all’insorgenza della sintomatologia

2 C. Uberti-FoppaNel sospetto di vasculite da VZV e/o encefaliteda HIV e/o JCV veniva iniziata HAART con farmaciad elevata neuropenetrazione (lamivudina 0,5+ abacavir1+ lopinavir/ritonavir 1; score di neuropenetrazione= 2,5) ed aciclovir 10 mg/Kg/ev per 3/giorno.Dopo un mese di terapia antiretrovirale si assistevaa peggioramento neurologico e neuroradiologicoper la comparsa di emisindrome cerebellare destra conincapacità alla stazione eretta associata ad incrementodimensionale e di intensità di segnale di tutte le lesionicerebrali (Fig. 2).La determinazione quantitativa intratecale dimostravauna netta riduzione di HIV, quantità di JCVsolo lievemente ridotta, virus erpetici negativ (linfocitiplasmatici CD4+=471/mmc) (Fig. 3).Nel sospetto di sindrome da immunoricostituzioneassociata a Leucoencefalite Multifocale Progressiva,veniva eseguita terapia con metilprednisolone 1g/giorno per 3 giorni.Figura 4. Controllo neuroradiologico dopo 60 giorni di HAARTNel mese seguente la terapia steroidea si evidenziavaun netto miglioramento neurologico con capacitàa mantenere la posizione eretta, la paziente mantenevala terapia antiretrovirale in corso e proseguiva laterapia antierpetica con Talavir.Il controllo neuroradiologico eseguito a due mesidall’insorgenza della sintomatologia mostrava un incrementodimensionale e di intensità di segnale di tuttele lesioni in sede sovra e sottotentorialeLe lesioni sottotentoriali e frontali bilaterali venivanovalutate compatibili con PML, mentre le altrelesioni più profonde non risultarono tipiche per patologienote. Spettroscopia protonica positiva per dannoneuro-assonale compatibile con PML (Fig. 4).In considerazione del miglioramento clinico, ilquadro neuroradiologico veniva interpretato diagnosticodi PML associata a sindrome da neuroimmunoricostituzione;pertanto la paziente iniziava un programmadi fisioterapia riabilitativa.DiscussioneFigura 3. JVC-DNA e HIV-RNA nel liquor ed obiettivitàneurologicaLa nostra paziente ha manifestato una LeucoencefaliteMultifocale Progressiva diagnosticata conRMN e PCR + per JCV su liquor, associata a neuroimmunoricostituzioneindotta da HAART (NeuroI-RIS).La prognosi della PML è infausta, con progressionee morte in 6 mesi dalla comparsa della sintomatologia.Numerosi studi hanno dimostrato che la sopravvivenzaaumenta nei soggetti trattati con

NeuroIRIS e HAART3HAART (sopravvivenza media >12 mesi),pertantoattualmente la HAART viene considerata come “standardof care” per la PML.L’utilizzo di terapia antiretrovirale ad elevataneuropenetrazione può indurre una risposta immunitariaintratecale causa di NeuroIRIS nel 20% dei soggettitrattati (2).I fattori prognostici di NeuroIRIS sono l’inizio diHAART efficace nei 30 giorni precedenti l’insorgenzadella sindrome ed una marcata riduzione della viremiaplasmatica e intratecale, fattori entrambi presentinel nostro caso clinico.Questo caso enfatizza sia la necessità di monitoraggiodella risposta immunitaria indotta da HAARTin alcuni distretti peculiari quali il SNC, sia la valutazionedello score di neuropenetrazione e quindi dineuroprotezione della HAART, che dovrebbe esseresuperiore a 1,5 (3).Infatti in questa paziente, lo score di neuropenetrazionedella prima HAART utilizzata nel 2007(score=1), si associa a scarso controllo della replicazionevirale intratecale.Al contrario, l’elevato score della HAART iniziataper la terapia della PML (score=2,5) ha indotto unarapida negativizzazione della viremia con verosimileimmunoricostituzione intratecale.In questo caso rimane non chiaro il significatodella negatività della PCR per VZV nel liquor.In corso di infezione da HIV, nell’era post-HAART, vengono descritte con maggior frequenzavasculiti cerebrali da VZV che si associano a manifestazionicutanee a distanza ed a negatività della PCRper VZV nel liquor cerebrospinale. Nel nostro casoclinico la negatività di VZV all’interno del SNC puòessere quindi interpretata come un falso negativo.Il caso descritto enfatizza come la gestione delpaziente HIV stia diventando sempre più complessa.La nostra paziente è nettamente migliorata con l’utilizzodel metilprednisolone ed il mantenimento diHAART ad elevata neuropenetrazione.La terapia della neuroIRIS in corso di PML èaneddotica e non abbiamo ancora chiare linee guida.Uno stretto monitoraggio clinico, neuroradiologico,viro-immunologico plasmatico ed intratecale può aiutarea diagnosticare e trattare precocemente la sindromeneurologica da immunoricostituzione.Bibliografia1. Gray F., Chrétien F,Vallat-Decouvelaere AV., Scaravilli F:The Changing Pattern of HIV Neurophatology in theHAART era. J Neuropathol Exp Neurol 2003; 62 (5): 429-440.2. Vencrely A, Bienvenu B, Gasnault J, Thiebault JB, SalmonD, Gray F. Fulminant inflammatory leukoencephalopathyassociated with HAART-induced immune restoration inAIDS-related progressive multifocal leukoencephalopathy.Acta Neuropathol. 2005 ; 109 : 449-455.3. Letendre S, Marquie-Beck J, Capoparelli E, Best B, CliffordD, Collier AC, et al: Validation of the CNS Penetration-EffectivenessRank for Quantifying Antiretroviral PenetrationInto the Central Nervous System. Arch.Neurol 2008;65(1):65-70.Indirizzo per la corrispondenza:Caterina Uberti-FoppaE-mail: caterina.uberti@hsr.it