Come sono cambiate la sopravvivenza e la qualità di vita del ...

RASSEGNACome sono cambiate la sopravvivenzae la qualità di vita del paziente trapiantato?Maria Frigerio 1 , Fabrizio Oliva 1 , Fabio M. Turazza 1 , Francesca Macera 1 , Silvia Galvanin 1 ,Alessandro Verde 1 , Giuseppe Bruschi 2 , Giovanna Pedrazzini 31Cardiologia 2-Insufficienza Cardiaca e Trapianto, 2 Cardiochirurgia, 3 III Servizio di Anestesia e Rianimazione,Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis”, A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda, MilanoKey words:Heart failure;Heart transplantation;Mechanical circulatorysupport.Heart transplantation was performed firstly in 1967, but it became a valuable option in the 1980s, dueto the availability of cyclosporine and of the technique for rejection monitoring by means of serial endomyocardialbiopsies.Post-transplant survival improved over the years, mainly due to a reduction in early mortality forinfection or acute rejection. Expected 1-year and 5-year survivals are around 85% and 70%, respectively.During the past 20-30 years, better therapies for heart failure have been developed, leading torestriction of heart transplant candidacy to truly refractory heart failure. On the contrary, the criteriafor donor acceptance have been liberalized, due to the discrepancy between heart transplant candidatesand available organs. It must be kept in mind that renal and/or hepatic insufficiency that maybe a consequence of heart failure, pulmonary hypertension, and donor age, all remain risk factors formortality after transplantation.In order to maintain and possibly improve the results of heart transplantation, effective strategiesto increase safely the donor pool are of utmost importance. Moreover, long-term post-transplant recipientspresent new challenges to research and clinical practice. Mechanical circulatory support devicesrepresent a surgical bridge or an alternative to transplantation; their expansion is limited bycosts, organizational burden, and by patient difficulties in accepting this therapy.(G Ital Cardiol 2008; 9 (7): 461-471)© 2008 AIM Publishing SrlIl dr. Alessandro Verde ela dr.ssa Francesca Macerausufruiscono di borsedi studio finanziatedalla Fondazione“A. De Gasperis”, Milano.Ricevuto il 7 aprile 2008;accettato il 16 aprile2008.Per la corrispondenza:Dr.ssa Maria FrigerioCardiologia 2DipartimentoCardiologico“A. De Gasperis”A.O. OspedaleNiguarda Ca’ GrandaPiazza OspedaleMaggiore, 320162 MilanoE-mail: maria.frigerio@ospedaleniguarda.itIl primo trapianto di cuore fu eseguito daChristian Barnard a Cape Town, Sudafrica,nel 1967 1 . Nonostante il grande impatto diquesto intervento non solo nella comunitàscientifica ma anche nell’opinione pubblica,solo negli anni ’80 il trapianto di cuore si èaffermato come opzione terapeutica realisticae praticabile nei pazienti con cardiopatiaavanzata. Tra i pionieri del trapianto di cuorevanno ricordati il cardiochirurgo NormanShumway e l’anatomo-patologa MargaretBillingham, entrambi della Stanford University,California, USA: il primo ha messo apunto la tecnica chirurgica del trapianto cheporta il suo nome e che è stata utilizzata perparecchi anni 2 , la seconda ha definito la metodologiaper la diagnosi del rigetto acuto attraversola biopsia miocardica 3 . La possibilitàdi riconoscere ed eventualmente trattareil rigetto acuto del cuore in fase preclinica,prima della comparsa di sintomi o segnistrumentali di disfunzione del cuore trapiantato,e la scoperta e l’introduzione nell’usoclinico della ciclosporina, farmaco immunosoppressivocon un profilo di efficacia e sicurezzadecisamente superiore rispetto aquelli precedentemente disponibili (steroidi,azatioprina, globuline antilinfocitarie) 4 , sonogli elementi che hanno determinato ilsuccesso del trapianto di cuore.In Italia il primo trapianto di cuore è statoeseguito da Vincenzo Gallucci a Padova,nel novembre 1985. Nel giro di poche settimanetutti i Centri che avevano avuto l’autorizzazionedal Ministero della Sanità (comeallora si chiamava quello che oggi è ilMinistero della Salute), situati prevalentementenell’Italia settentrionale, iniziaronola propria attività. Oggi in Italia vi sono 19Centri abilitati al trapianto di cuore, di cui3 destinati al trapianto pediatrico 5 . L’elencodei Centri è riportato nella Tabella 1.Come in tutti gli ambiti della medicinae della chirurgia, anche nel trapianto dicuore si sono verificati e si verificano nelcorso degli anni cambiamenti profondi indiversi aspetti: le caratteristiche dei candidati(e quindi dei riceventi) e dei donatori,le terapie chirurgiche alternative o di ponteal trapianto, la tecnica chirurgica del trapianto,la terapia immunosoppressiva. Inoltreci si è venuti a confrontare con i problemietici, clinici, organizzativi ed economicirelativamente alla selezione dei candidati e461

G Ital Cardiol Vol 9 Luglio 2008Chiave di LetturaRagionevoli certezze. Il trapianto di cuore si è affermatonella seconda metà degli anni ’80 come terapia efficace peri pazienti con insufficienza cardiaca avanzata o refrattariagrazie a: 1) l’introduzione nell’uso clinico della ciclosporina;2) la messa a punto della tecnica per l’identificazione infase preclinica del rigetto acuto con biopsie endomiocardicheseriate. Da allora ad oggi, i risultati del trapianto sonomigliorati (sopravvivenza attesa intorno all’85% a 1 anno,buona autonomia funzionale in più dell’80% dei pazienti)nonostante: 1) la selezione dei riceventi sempre più rivolta apazienti critici e urgenti, che costituiscono attualmente piùdel 30-50% dei casi; 2) la liberalizzazione dei criteri di accettazionedei donatori. Il miglioramento dei risultati è dovutosoprattutto a una riduzione della mortalità a breve termine,mentre rimane costante l’impatto delle complicanzedi lungo periodo, principalmente la coronaropatia del trapiantoe le neoplasie. Rimane e si allarga nel tempo la discrepanzatra potenziali candidati al trapianto e disponibilitàdi donatori. L’assistenza meccanica al circolo con sistemiimpiantabili rappresenta l’unica chirurgia attualmentedisponibile come ponte o alternativa al trapianto.Questioni aperte. Il bilancio rischio/beneficio atteso dall’impiegodi donatori anziani o con caratteristiche di rischionon è facilmente preventivabile, sia nella popolazione generalesia nel singolo caso. L’allocazione preferenziale dei donatoriai candidati più urgenti trova giustificazioni clinicheed etiche, ma potrebbe spingersi fino a penalizzare sia i risultatidel trapianto sia le aspettative di altri candidati, per iquali il protrarsi dell’attesa potrebbe comportare lo sviluppodi danno multiorgano e/o il consolidamento dell’ipertensionepolmonare, con conseguente significativo aumentodel rischio del trapianto. Le strategie di cura a lungo terminedei riceventi di trapianto di cuore si basano per lo più sustudi retrospettivi e sull’esperienza, mancano invece studiprospettici controllati.Le ipotesi. La valutazione multicentrica dell’outcome deicandidati a trapianto permetterebbe di: 1) perfezionare lastratificazione prognostica dei pazienti con insufficienzacardiaca avanzata; 2) valutare l’opportunità di passare dauna codifica semplificata dello stato di urgenza in lista a unoscore multiparametrico, in analogia con quanto avviene peri candidati a trapianto di fegato; 3) valutare l’appropriatezzadei criteri di allocazione degli organi e, se necessario odopportuno, sottoporli a una revisione. Studi prospettici randomizzatisul trattamento immunosoppressivo di lungo periododei riceventi di trapianto di cuore permetterebbero diverificare le reali opportunità offerte dai farmaci attualmentedisponibili e dalle loro combinazioni ai fini di: 1) minimizzaregli effetti indesiderati più frequenti, come l’ipertensionee l’insufficienza renale; 2) ridurre il rischio dieventi cardiovascolari correlati alla coronaropatia del trapianto;3) ridurre l’incidenza di neoplasie e il loro impattosulla sopravvivenza a lungo termine.all’allocazione degli organi. Infine, la popolazione deipazienti trapiantati da lungo tempo, seppure non numerosa,va crescendo nel tempo e presenta nuovi interrogativie problemi che richiedono l’elaborazione di rispostecliniche e di strategie gestionali.In questa rassegna si cercherà di illustrare gli aspettiessenziali dei cambiamenti sopra riportati e di delinearele prospettive per il presente e il prossimo futuro.Tabella 1. Elenco dei Centri italiani abilitati al trapianto di cuore.RegionePiemonteLombardiaVenetoFriuli Venezia GiuliaEmilia RomagnaToscanaLazioAbruzzoPugliaCampaniaSiciliaSardegnaOspedaleI risultati del trapianto a brevee a lungo termineOspedale S. Giovanni BattistaMolinette di TorinoOspedale Infantile Regina Margheritadi Torino*A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Grandadi MilanoIRCCS Policlinico S. Matteo di PaviaOspedali Riuniti di BergamoAzienda Ospedaliera di PadovaOspedale Civile Maggiore di VeronaA.O. S. Maria della Misericordiadi UdinePoliclinico S. Orsola-Malpighidi BolognaOspedali Riuniti di SienaA.O. S. Camillo-Forlanini di RomaOspedale Pediatrico Bambino Gesùdi Roma*P.O. Clinicizzato SS. Annunziatadi ChietiP.O. Clinicizzato SS. Annunziatadi BariA.O. Monadi di NapoliISMETT di PalermoP.O. Civico E Benfratelli di Palermo*A.O. V. Emanuele FerrarottoS. Bambino di CataniaA.O. G. Brotzu di CagliariFonte: sito internet del Ministero della Salute (www.trapianti.ministerosalute.it). *pediatrico.Una delle principali fonti di informazioni sul trapiantodi cuore è rappresentata dal registro dell’InternationalSociety for Heart and Lung Transplantation (ISHLT),cui hanno aderito più di 300 Centri in tutto il mondo, inprevalenza statunitensi. Si tratta di un registro su basevolontaria, pertanto i dati riportati non coprono l’interaattività (neppure quella dei Centri che hanno dato l’adesione);nonostante questo limite, costituisce il databasepiù interessante e ricco di informazioni 6 . Sulla basedei dati dell’ISHLT Registry, i risultati del trapiantosono migliorati nel corso degli anni: la sopravvivenza a1 anno è passata dal 79.7% dei trapianti eseguiti nel periodo1982-1991 all’86.8% di quelli eseguiti nel periodo2002-giugno 2005, la sopravvivenza a 3 anni dal71.3% al 79.9% per gli stessi periodi (Tabella 2). Questaosservazione è in sintonia con quanto rilevato in casistichedi singoli Centri, incluso il nostro 7 , almeno finoalla fine degli anni ’90. La United Network for OrganSharing (UNOS), l’organizzazione statunitense peril reperimento e l’allocazione degli organi, riporta i datidi 6125 trapianti eseguiti negli Stati Uniti nel periodo1997-2004: la sopravvivenza a 1 e 5 anni è stata rispettivamentedell’87.7% e 72% per i primi trapianti, edell’82.4% e 58.9% per i ritrapianti 8 . Eurotransplant462

M Frigerio et al - Trapianti: sopravvivenza e qualità di vitaTabella 2. Sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni dal trapianto dei pazientioperati in diversi periodi (dati del registro dell’InternationalSociety for Heart and Lung Transplantation).Periodo N. pazienti Sopravvivenza1 anno 3 anni 5 anni1982-1991 18 844 78,9% 71.3% 64.6%1992-2001 34 987 82.7% 75.8% 69.9%2001-2005* 9459 86.4% 78.9% NDLa sopravvivenza è significativamente diversa tra i tre periodiesaminati (p

G Ital Cardiol Vol 9 Luglio 2008Figura 2. Distribuzione delle cause di morte dopo il primo anno post-trapianto di cuore nella casistica 1985-2004 dell’Ospedale Niguarda. CAV/cardiaca= soggetti deceduti per coronaropatia del graft o per sua disfunzione; Kaposi = pazienti deceduti per sarcoma di Kaposi; t. solidi = pazientideceduti per tumori solidi.Figura 3. Stato lavorativo dei pazienti trapiantati di cuore in Italia dal2000 al 2005 (da dati del Centro Nazionale Trapianti - Valutazione diqualità dell’attività di trapianto di cuore, 2000-2005).I candidati e i riceventiL’insufficienza cardiaca avanzata o refrattaria rappresentada sempre l’indicazione principale al trapiantodi cuore. Più di 20 anni fa, quando si è avviata l’attivitàdi trapianto, le opzioni terapeutiche per i pazienticon insufficienza cardiaca avanzata erano veramentelimitate. Oggi invece le terapie farmacologiche e i dispositivielettrici, insieme con una buona organizzazionedel follow-up e con la collaborazione attiva delpaziente, offrono migliori prospettive ai soggetti coninsufficienza cardiaca anche severa, almeno a quelliche per età e per assenza di gravi comorbilità risultanocandidabili al trapianto. La mortalità a 1 anno deipazienti arruolati nello studio COPERNICUS 14 , cheha arruolato pazienti in classe funzionale NYHA IV econ una frazione di eiezione

M Frigerio et al - Trapianti: sopravvivenza e qualità di vitapianto e un’allocazione preferenziale degli organi disponibilia favore dei pazienti più instabili, ospedalizzati,dipendenti dalla terapia endovenosa o da dispositivimeccanici di assistenza 19-21 . Negli Stati Uniti, dovei criteri di allocazione privilegiano l’urgenza, la quotadi trapianti in pazienti dipendenti da farmaci endovenao da supporti meccanici ha superato quella dei trapiantiin pazienti ambulatoriali fin dal 1993. L’ISHLT Registryriporta, tra il 1999 e il 2006, 10 710 trapianti inpazienti senza inotropi né assistenza meccanica, 5521trapianti in pazienti dipendenti da inotropi e 2139 trapiantiin pazienti con assistenza meccanica al circolo.Presso il nostro Centro da oltre 10 anni il 50% o più deitrapianti viene eseguito in pazienti dipendenti da terapiainfusionale continua con inotropi o da un supportomeccanico; questa percentuale è intorno al 33% a livellonazionale nei trapianti eseguiti in riceventi adultitra il 2000 e il 2005 5 .Per parecchi anni nell’ISHLT Registry la condizionedi paziente ambulatoriale al momento del trapiantosi è associata a una migliore sopravvivenza postoperatoria.Al presente però la terapia infusionale non rappresentapiù un fattore di rischio per mortalità precoce;così pure il rischio del trapianto nei portatori di assistenzameccanica, e in particolare dei portatori di solaassistenza sinistra, si è ridotto nel tempo; è stata invecemessa in evidenza l’importanza, ai fini del successo deltrapianto, della ripercussione dell’insufficienza cardiacasu altri organi e apparati: l’ipertensione polmonare(rappresentata dall’aumento delle resistenze vascolaripolmonari), l’insufficienza renale (creatinina preoperatoria)e il danno epatico (bilirubina preoperatoria) sonofattori di rischio per la mortalità a 1 anno 6 . In altre parole,non è il tipo di terapia, ma il risultato clinico da essaottenuto, che condiziona il successo dell’intervento.I criteri contemporanei di selezione dei candidati atrapianto sono stati recentemente riassunti nelle lineeguida dell’ISHLT, a cui si rimanda 22 . Le caratteristichedel ricevente che costituiscono fattore di rischio permortalità precoce o a distanza dopo il trapianto di cuoresono riportate nella Tabella 3. Per ragioni di brevità,gli autori hanno operato una scelta tra i molti fattori rilevatidall’ISHLT Registry; gli interessati possonoconsultare i dati completi sul sito 6 . Nonostante l’etàdel ricevente rappresenti da sempre e continui a rappresentareun fattore di rischio, il limite superiore dietà per la candidatura al trapianto è stato progressivamenteelevato nel corso degli anni, il che si è tradottoin un aumento della percentuale di riceventi ultrasessantennida meno del 10% nel periodo 1982-1991 aquasi il 25% nel periodo 2002-2006 nell’ISHLT Registry.In Italia, il 58% dei riceventi adulti di trapianto dicuore nel periodo 2000-2005 aveva almeno 50 anni 5 .L’età media al trapianto dei riceventi operati nei Centricoordinati dal Nord Italia Transplant Program(NITp: Bergamo, Milano, Pavia, Padova, Verona eUdine) è attualmente di 52 anni 23 . È comunque evidenteche il trapianto si rivolge a soggetti relativamentegiovani, a paragone con l’epidemiologia dell’insufficienzacardiaca nella popolazione generale. Questo èdovuto sia alla scarsa disponibilità di organi a paragonedei potenziali riceventi, sia alla frequenza crescentedi comorbilità che controindicano o complicano il trapiantocon l’aumentare dell’età.I donatoriIn Spagna, il paese con la miglior organizzazione per ladonazione, il prelievo e il trapianto di organi, è statoconiato il motto “sin donante no hay transplante”. Ladisponibilità e la qualità dei donatori sono determinantiessenziali del numero e dei risultati del trapianto dicuore.Tabella 3. Caratteristiche del ricevente che costituiscono fattore di rischio per mortalità dopo il trapianto, secondo i dati del registro dell’InternationalSociety for Heart and Lung Transplantation.FattoreMortalità (rischio relativo)A 1 anno A 5 anni A 5 anni condizionata allasopravvivenza a 1 annoSupporto temporaneo al circolo pre-Tx (es. ECMO, CPAo, ecc.) 3.38 NR 1.61VAM al momento del Tx 1.83 2.16 1.61Creatinina 2 mg/dl* 1.50 1.13 NRVAD 1.99 NS NRDiabete insulino-dipendente 1.87 1.27 1.52Dialisi 1.56 1.79 NSDiagnosi di cardiopatia congenita vs cardiomiopatia 2.13 1.65 NSEvento cerebrovascolare pre-Tx 1.29 NR NSBilirubina 2.2 mg/dl* 1.13 1.17 NRDiagnosi di CAD vs cardiomiopatia NS 1.15 1.20CAD = malattia coronarica; CPAo = contropulsatore aortico; NR = non riportato; Tx = trapianto; VAD = dispositivo di assistenza ventricolare;VAM = ventilazione meccanica assistita. *variabili continue; si riporta a titolo di esempio il rischio per aumento di grado moderato,a confronto con il rischio dei pazienti con valore medio di creatinina 1.3 mg/dl e di bilirubina ≈0.9 mg/dl.465

G Ital Cardiol Vol 9 Luglio 2008Nel corso degli anni i criteri di idoneità per il prelievoe il trapianto del cuore si sono gradualmente allargati,con l’obiettivo di aumentare il numero di trapianti,per far fronte al numero crescente di potenzialiriceventi e al protrarsi del tempo di attesa. L’esperienzanella gestione dei donatori e dei riceventi ha consentitodi aumentare l’età media dei donatori senza penalizzare,anzi migliorando i risultati del trapianto almeno nelbreve termine. Nell’ISHLT Registry l’età media dei donatoriè passata da 24.05 a 30.46 anni nell’arco di 25anni 6 . Nei Centri coordinati dal NITp, l’età media deidonatori è stata di 28 anni nel periodo 1985-1989, 33anni nel periodo 1990-1994, 37 anni nel periodo 1994-1999 e 39 anni nel periodo 2000-2004 23 . Nel 2007, l’etàmedia dei donatori impiegati per il trapianto di cuore inriceventi adulti (≥18 anni) presso il nostro ospedale èstata di 44 anni. Va tenuto presente che l’età del donatorecondiziona la probabilità di successo del trapianto.Escludendo i trapianti pediatrici, nei quali il successo abreve termine è spesso condizionato da aspetti prettamentechirurgici indipendentemente dalla qualità dell’organotrapiantato, nell’adulto si osserva un impattosignificativo dell’età del donatore sulla sopravvivenza a1 anno e a distanza. Il rischio relativo di morte entro ilprimo anno del trapianto con il cuore di un donatore di40, 50 e 60 anni è di 1.16, 1.43 e 1.78 rispetto al trapiantocon il cuore di un donatore di 31 anni, che rappresental’età media dei donatori impiegati nel periodo2002-giugno 2005 nell’ISHLT Registry 6 . Nello stessoregistro si osserva una minor propensione all’impiegodi donatori ultracinquantenni nel Nord America rispettoall’Europa, nonostante una maggior prevalenza di riceventianziani (Tabella 4).Nel 2002 è stato pubblicato il documento di unaConsensus Conference per l’identificazione, la gestionee la valutazione di idoneità al prelievo di cuore delpotenziale donatore 24 . È tuttora vivo il dibattito in meritoall’opportunità o meno di impiegare cuori di donatorinon ottimali (spesso definiti con l’aggettivo di derivazioneanglosassone di “marginali”): una selezionemolto stretta dei donatori tende a tutelare i risultati deltrapianto, a prezzo di un numero inferiore, che puòcomportare una maggiore mortalità in lista d’attesa; alcontrario, l’impiego di donatori anziani o con altri fattoridi rischio aumenta il numero di trapianti ma può ridurnela probabilità di successo 25 .Tabella 4. Distribuzione per fasce di età e per area dei donatorie dei riceventi nel registro dell’International Society for Heartand Lung Transplantation (trapianti dal 2002 a giugno 2006).Età donatori (anni)Età riceventi (anni)60 60Nord America 89.6% 9,4% 1.0% 34.1% 36.7% 29.2%Europa 80.4% 17.0% 2.6% 38.2% 36.1% 25.7%Altri 86.9% 12.5% 0.6% 44.2% 38.1% 17.7%Chirurgia alternativa o di ponte al trapiantoIl concetto di “chirurgia alternativa al trapianto” è statotalvolta travisato o impiegato in modo non del tutto correttoper indicare gli interventi cardiochirurgici eseguitiin soggetti con insufficienza cardiaca e/o disfunzioneventricolare sinistra. Nel confrontare i risultati di qualunqueintervento con quelli del trapianto, va tenutopresente che il trapianto si rivolge a una popolazione dipazienti relativamente giovani e con comorbilità nonsevere, affetti però da insufficienza cardiaca estremamenteavanzata, in larga misura ospedalizzati e dipendentidalla terapia infusionale al momento dell’intervento.Questa non è la condizione della maggior partead esempio degli interventi di rivascolarizzazione neisoggetti con disfunzione ventricolare sinistra. La cronicapenuria di organi può indurre a perseguire in manieraaggressiva qualunque opzione chirurgica conservativache possa portare un beneficio al paziente, anche sepiù limitato di quello teoricamente offerto dal trapianto;questo atteggiamento, sintetizzato dall’espressione“anything but a transplant”, viene giustificato dal fattoche, a differenza del trapianto, la chirurgia conservativapuò essere pianificata ed eseguita in condizioni emodinamicheottimizzate. Una rassegna dettagliata sullacardiochirurgia nei pazienti con insufficienza cardiacaavanzata è stata pubblicata nel 2007 26 .Al presente la reale alternativa chirurgica al trapiantoè rappresentata dai sistemi di assistenza meccanicaal circolo, in particolare dai sistemi di assistenzaventricolare sinistra impiantabili: questi sistemi possonoessere impiegati come ponte al trapianto o come terapiadefinitiva nei pazienti con insufficienza cardiacarefrattaria da disfunzione ventricolare sinistra. Il giàcitato studio REMATCH 18 ha mostrato la superioritàdi un dispositivo di assistenza sinistra rispetto alla terapiamedica in soggetti non trapiantabili, affetti dascompenso refrattario dipendente dalla terapia infusionale,nonostante un tasso di complicanze correlate alsistema di assistenza piuttosto elevato, e un’alta mortalitàcomplessiva (sopravvivenza a 2 anni

M Frigerio et al - Trapianti: sopravvivenza e qualità di vitaAspetti chirurgici del trapiantoDal punto di vista chirurgico il trapianto è consideratoun intervento di per sé relativamente semplice, la cuicomplessità può essere determinata dall’anatomia delricevente, in particolare nel caso di pazienti con cardiopatiecongenite complesse e/o numerosi interventi pregressi.La tecnica descritta originariamente dal gruppodi Shumway 2 , che prevedeva la sutura del cuore del donatorea livello atriale e dei grossi vasi arteriosi, è statasuccessivamente modificata con l’introduzione dellacosiddetta tecnica “bicavale”: l’atrio destro del donatoreviene preservato nella sua integrità, dell’atrio sinistrodel ricevente si conserva unicamente l’area di sboccodelle vene polmonari (Figura 4). In questo modo vengonorispettate la morfologia e le proporzioni dimensionalifisiologiche delle camere cardiache, vi è una minorprevalenza e severità dei rigurgiti delle valvoleatrioventricolari e una minor probabilità di bradiaritmiee di disturbi di conduzione 29 .Un aspetto specifico della chirurgia del trapianto èquello inerente alla preservazione e alla riperfusionedell’organo. Un elemento critico del trapianto è infattirappresentato dal danno ischemico che si determina nelFigura 4. Cuore trapiantato con tecnica bicavale. Si vedono le suturedelle grandi arterie e delle vene cave.tempo che intercorre tra il clampaggio dell’aorta deldonatore e la riperfusione dell’organo nel ricevente. Iltempo di ischemia è uno dei fattori che condizionano ilsuccesso del trapianto; oltre le 5 h il rischio di “graftfailure” è decisamente elevato 6 . I risultati ottenuti condiverse soluzioni per la preservazione non sono del tuttoconclusivi 30 . Sono in corso sperimentazioni di apparecchiatureper la perfusione e l’ossigenazione continuaa caldo dell’organo prelevato, con lo scopo di minimizzareil danno ischemico 31 . Se efficace, questa tecnologiapotrebbe favorire la ripresa dell’attività cardiacain particolare nelle condizioni difficili (donatori anziani,donatori emodinamicamente instabili prima delprelievo, lunghi tempi di trasporto).Terapia immunosoppressiva e complicanzea lungo termineL’ampliarsi del bagaglio terapeutico per l’immunosoppressioneè uno dei fattori che hanno migliorato i risultatidel trapianto. La Tabella 5 elenca le sostanze disponibilinel 1985, quando è iniziata l’attività di trapiantocardiaco in Italia, e oggi, sia per il trattamento iniziale(la cosiddetta “induzione” dell’immunosoppressione)sia per la terapia di mantenimento. Una trattazionecompleta dell’argomento esula dagli scopi della presenterassegna; si rimandano gli interessati alla bibliografia32,33 . Va notato comunque che il beneficio derivantedall’attuale ventaglio di opzioni va probabilmenteal di là di quanto deducibile dai trial clinici 34-36 . Questiultimi infatti si rivolgono ai trapianti de novo e hannoper lo più endpoint compositi (libertà da morte, ritrapianto,rigetto acuto istologicamente significativoe/o con compromissione emodinamica) a breve termine.La scarsa numerosità dei trapianti di cuore, la lorodispersione in Centri diversi con prassi di trattamentonon sempre omogenee, la varietà di fattori che condizionanoil successo del trapianto e i costi delle ricercherendono difficile realizzare studi clinici di lunga duratacon endpoint pesanti quali ad esempio la sola mortalità(o ritrapianto). Studi osservazionali tendono comunquea confermare il beneficio sulla sopravvivenza offertodal micofenolato mofetil rispetto all’azatioprina rileva-Tabella 5. Principali immunosoppressori disponibili all’inizio dell’attività di trapianto di cuore in Italia (1985) e oggi.Classi Nel 1985 OggiInduzione ALG, ATG ATG, anti-IL-2R*Inibitori della calcineurina Ciclosporina CiclosporinaTacrolimusSteroidi Metilprednisolone, prednisone Metilprednisolone, prednisoneAntimetaboliti/antiproliferativi Azatioprina AzatioprinaMicofenolato mofetil, acido micofenolicoSirolimus*, everolimusALG = globuline antilinfocitarie; ATG = globulina antilinfociti T; IL-2R = recettore dell’interleuchina-2. *molecole attualmente nonapprovate per l’uso nel trapianto di cuore in Italia.467

G Ital Cardiol Vol 9 Luglio 2008to in un trial clinico 37 . Un follow-up protratto fino a 4anni dal trapianto ha messo in evidenza che i pazientitrattati con everolimus, un farmaco che rallenta la progressionedella coronaropatia del trapianto rispetto all’azatioprinacome documentato con ultrasonografiaintravascolare 35 , hanno una ridotta probabilità di andareincontro ad eventi cardiovascolari 38 . Attualmente èprassi comune personalizzare la terapia immunosoppressivain rapporto alla storia di rigetti e agli effetti indesideratida farmaci nel singolo paziente, anche sequesta personalizzazione si fonda più su un razionaleteorico e sull’esperienza clinica (nonché sui risultati distudi condotti nel trapianto di altri organi) che su ampiecasistiche di trapiantati di cuore analizzate con i critericlassici della medicina basata sull’evidenza.Mentre le complicanze tipiche dei primi mesi posttrapianto,il rigetto e le infezioni risultano controllabilinella maggior parte dei casi, il paziente trapiantato sitrova nel medio-lungo periodo a fronteggiare diversecomplicanze, tra cui le principali sono la coronaropatiadel cuore trapiantato, le neoplasie e l’insufficienza renale.Anche in questi ambiti è probabile che la combinazioneragionata degli immunosoppressori possa limitareil danno e migliorare la qualità di vita dei pazienti,tuttavia vi è assoluta carenza di studi clinici rivolti aisoggetti trapiantati da lungo tempo. Ricordiamo comeinteressante eccezione un piccolo studio randomizzatoche ha documentato una ridotta incidenza di eventi cardiovascolarinei soggetti con coronaropatia del trapiantoconvertiti alla terapia con sirolimus rispetto a quelliche hanno mantenuto la terapia di fondo 39 . Negli ultimianni inoltre sono state pubblicate diverse esperienzesulla fattibilità e i risultati della rivascolarizzazione percutaneanella coronaropatia del trapianto: a fronte diuna percentuale di successo precoce >90%, il tasso dieventi clinici a distanza rimane elevato, come prevedibilenel caso di malattia diffusa come è tipicamente lacoronaropatia del trapianto 40 . La rivascolarizzazionepercutanea rappresenta comunque una terapia percorribile,seppure di efficacia limitata, in una quota non trascurabiledi trapiantati da lungo tempo, altrimenti prividi opzioni terapeutiche, data la sostanziale non praticabilitàdel bypass coronarico nella maggioranza dei casie le limitate possibilità di ritrapianto.Il presente e il futuro del trapianto di cuore:considerazioni conclusiveLa cronica discrepanza tra donatori e potenziali riceventidel trapianto di cuore sembra acuirsi nel periodoattuale. Contemporaneamente, aumentano le cure disponibiliper i pazienti con insufficienza cardiaca. Nerisulta una crescente pressione della domanda, a frontedella necessità sempre più stringente di selezionare icandidati, allo scopo di tutelare la sopravvivenza di lungoperiodo (con o senza il trapianto) dei soggetti concardiopatia avanzata. È ipotizzabile nel prossimo futurouna stabilizzazione (intorno a 300/anno nel nostropaese) se non una riduzione dei donatori di cuore, per iquali competeranno sempre più potenziali riceventi.Allo stesso tempo, ci si dovrà confrontare con le problematichedi lungo periodo dei pazienti trapiantati neglianni precedenti. Gli aspetti critici riguardano:- la stratificazione prognostica dei pazienti con insufficienzacardiaca avanzata e la valutazione del vantaggioprognostico offerto o meno dal trapianto;- il reperimento, la gestione e l’allocazione dei donatori;- lo sviluppo della chirurgia di assistenza al circolo;- le strategie per la cura e il follow-up dei pazienti trapiantati.Benché il trapianto possa essere considerato comeuna terapia di nicchia (pochi Centri, e, inevitabilmente,pochi pazienti), è evidente come la discussione degliaspetti sopra elencati interessi e debba coinvolgere unnumero molto più elevato di soggetti (medici, societàscientifiche, e, perché no, pazienti, cittadini e politici),affinché non solo gli eccellenti risultati clinici venganomantenuti e se possibile ulteriormente migliorati, maanche perché da questi risultati “di pochi e per pochi”nascano ricadute positive di cui possano usufruire moltialtri pazienti. Del resto, da sempre la prospettiva deltrapianto è stata volano per lo sviluppo di strategie dicura per lo scompenso avanzato e refrattario (dal trattamentomedico all’assistenza meccanica al circolo) dicui hanno beneficiato altri pazienti. Va detto che in Italial’attività di trapianto è sempre stata non solo strettamenteregolamentata dalle istituzioni centrali (Ministerodella Salute e Regioni), ma anche monitorata daiCentri interregionali di coordinamento per i trapianticome il NITp e, dal 2000, dal Centro Nazionale Trapianti.Quest’ultimo svolge un’attività sistematica divalutazione degli esiti dei trapianti e nell’anno correnteeffettuerà un audit su tutti i Centri di trapianto di cuoredel paese. Inoltre, dal 2005 è attivo un programma nazionaleper l’allocazione prioritaria del cuore in emergenzaai candidati in condizioni di particolare criticità,secondo un protocollo condiviso, i cui risultati farannoparte dell’audit.A parere di chi scrive, è importante che l’attività dimonitoraggio si estenda a interessare non solo i pazientitrapiantati ma anche le caratteristiche cliniche e l’outcomedei candidati a trapianto, per costituire un databaseper ricerche multicentriche finalizzate alla migliorselezione dei riceventi e, se necessario, per rivedere icriteri di allocazione degli organi. Allo stesso tempo,dovrebbe essere interesse delle maggiori società scientifichecardiologiche e cardiochirurgiche sviluppare unprogramma nazionale per l’assistenza meccanica al circolo,che dovrebbe coinvolgere Centri esperti nel trattamentomedico e chirurgico dei pazienti con grave insufficienzacardiaca e non solo i Centri abilitati al trapianto,e dovrebbe riguardare gli aspetti clinici, chirurgici,economici e gestionali di questa terapia.La cura del paziente trapiantato richiede una competenzaspecifica, che dalla cardiologia clinica si estende468

M Frigerio et al - Trapianti: sopravvivenza e qualità di vitain primo luogo alla medicina interna, con particolare riferimentoad aspetti immunologici, nefrologici ed infettivologici.A parere di chi scrive, la disponibilità di diversispecialisti e la collaborazione interdisciplinare sononecessarie ma non sufficienti: è infatti essenziale chevi sia un coordinamento clinico nella gestione del paziente,che deve rimanere preferenzialmente in capo alCentro trapianti. Questo non è sempre semplice, sia perchémolti pazienti trapiantati risiedono a distanza dalCentro dove sono stati operati, sia perché il carico di lavorodel follow-up di lungo termine diventa sempre piùpesante. A titolo di esempio, presso il nostro ambulatorionel 2007 sono state eseguite più di 1500 visite in pazientitrapiantati e sono stati gestiti più di 1200 contatti(via telefono, fax o posta elettronica) per la valutazionea distanza di piccoli o grandi problemi intercorrenti. Permantenere e migliorare la qualità dei risultati di lungotermine è necessario dedicare a questi pazienti moltotempo e molta attenzione: all’entusiasmo volontaristicodei primi anni di attività è subentrata una buona organizzazione;manca tuttavia un riconoscimento specificodella particolare complessità dell’assistenza ai pazientitrapiantati, che dovrebbe rispecchiarsi anche in una tariffazionedelle visite ambulatoriali superiore a quelladella generica “visita cardiologica di controllo”, e in uncompenso per il follow-up a distanza. La disponibilità ditecnologie informatiche per la condivisione dei dati clinicie la comunicazione tra i diversi operatori sanitariche vengono a contatto con il paziente rappresenta ancheper il trapiantato di cuore, come per tutti i pazienticronici, un’opportunità per facilitare e migliorare la gestionea lungo termine, indipendentemente dalla distanzatra la loro residenza e il Centro trapianti. Sarebbe importanteinoltre investire nella ricerca sulle strategie diottimizzazione della terapia di lungo periodo: purtroppoquesto argomento è risultato finora poco appetibile perla ricerca sponsorizzata.L’aspetto più critico del trapianto di cuore rimanecomunque la disponibilità di organi: è nell’ambito delreperimento che è particolarmente importante “fare si-17,116,611,77,37,56,510,910,228,624,732,125,8Anno 2006 Anno 2007*Abruzzo - MoliseBasilicataCalabriaCampaniaEmilia RomagnaFriuli Venezia GiuliaLazio16,015,433,123,621,421,327,220,130,529,823,82,46,318,36,79,221,421,49,311,037,533,412,118,525,629,4LiguriaLombardiaMarchePiemonte - Valle d'AostaProv. Auton. BolzanoProv. Auton. TrentoPugliaSardegnaSiciliaToscanaUmbriaVenetoFigura 5. Donatori utilizzati per milione di popolazione in Italia, per regione: confronto 2006-2007 (*fino a novembre 2007). Dati del Centro NazionaleTrapianti.39,5%31,6%40,0%55,6%33,3%51,2%31,3%41,9%29,5%31,0%Anno 2006 (27,9%) Anno 2007*(31,4%)Abruzzo - MoliseBasilicataCalabriaCampaniaEmilia Romagna14,3%20,9%29,8%29,8%20,2%28,4%20,3%21,0%22,0%36,7%28,4%33,0%23,8%66,7%25,0%20,0%35,6%38,2%17,3%18,4%46,7%48,7%29,9%33,3%37,9%14,3%20,1%20,4%Friuli Venezia GiuliaLazioLiguriaLombardiaMarchePiemonte - Valle d'AostaProv. Auton. BolzanoProv. Auton. TrentoPugliaSardegnaSiciliaToscanaUmbriaVenetoFigura 6. Percentuale di opposizione al prelievo in Italia, per regione: confronto 2006-2007 (*fino a novembre 2007). Dati del Centro NazionaleTrapianti.469

G Ital Cardiol Vol 9 Luglio 2008stema” all’interno dell’organizzazione sanitaria: le proceduredi accertamento della morte cerebrale, il colloquiocon i familiari, il mantenimento dell’equilibrioemodinamico e ventilatorio del potenziale donatore el’organizzazione della camera operatoria per il prelievomultiorgano sono molto impegnativi e poco gratificantiper l’ospedale che lo ospita; l’ecocardiogramma o lacoronarografia in un potenziale donatore di cuore sonomeno interessanti per un cardiologo rispetto alle stesseprocedure in un soggetto candidato alla terapia di resincronizzazioneo con una sindrome coronarica acuta.Tuttavia senza un’attenzione costante e un alto livelloqualitativo nell’identificazione, nella valutazione e nelmantenimento del potenziale donatore non sarà possibilemantenere e migliorare i risultati fin qui ottenuti, intermini di numeri e di sopravvivenza. Invitano dunquea riflettere i dati relativi al numero di donatori utilizzatiper milione di abitanti nelle diverse regioni italiane:in particolare, sarebbe interessante interrogarsi (medici,pazienti, cittadini e politici) sulle cause che determinanol’enorme discrepanza (da 10 a più di 30 donatori permilione di popolazione) che si rileva tra le grandi regioni(Figura 5) e che non può essere unicamente attribuitaa una diversa percentuale di opposizioni al prelievoda parte dei pazienti o dei loro familiari (Figura 6).RiassuntoIl trapianto di cuore è stato eseguito per la prima volta nel 1967,ma si è affermato solo negli anni ’80, grazie all’introduzione dellaciclosporina e alla messa a punto della metodologia di sorveglianzadel rigetto con biopsie miocardiche seriate.La sopravvivenza post-trapianto è migliorata nel corso deglianni, per riduzione della mortalità precoce causata da infezioni origetto; la sopravvivenza attesa è attualmente intorno all’85% a 1anno e al 70% a 5 anni. Contemporaneamente sono migliorate anchele cure per i pazienti con insufficienza cardiaca avanzata, ilche ha determinato una restrizione dell’indicazione a trapianto aipazienti con insufficienza cardiaca refrattaria. Di converso si sonoallargati i criteri di accettazione dei donatori, per far fronte alladiscrepanza tra candidati e organi disponibili. Va però ricordatoche l’insufficienza renale e/o epatica conseguenti allo scompenso,l’ipertensione polmonare e l’età del donatore continuano arappresentare fattori di rischio per insuccesso del trapianto.Per mantenere e migliorare i risultati del trapianto è necessariomettere in atto tutte le strategie utili ad aumentare l’offertadi organi, e perfezionare la gestione delle complicanze di lungotermine post-trapianto. L’assistenza meccanica al circolo costituisceuna soluzione chirurgica di ponte o alternativa al trapianto,la cui espansione è limitata dai costi, dall’impegno per lestrutture e dalla difficoltà dei pazienti ad accettare la dipendenzacostante dall’apparecchiatura.Parole chiave: Assistenza meccanica al circolo; Insufficienzacardiaca; Trapianto cardiaco.Bibliografia1. Barnard CN. The operation. A human cardiac transplant: aninterim report of a successful operation performed at GrooteSchuur Hospital, Cape Town. S Afr Med J 1967; 41: 1271-4.2. Lower RR, Stofer RC, Shumway NE. Homovital transplantationof the heart. J Thorac Cardiovasc Surg 1961; 41: 196-204.3. Billingham ME. Endomyocardial biopsy detection of acuterejection in cardiac allograft recipients. Heart Vessels Suppl1985; 1: 86-90.4. Keown PA, Stiller CR, Laupacis AL, et al. The effects andside effects of cyclosporine: relationship to drug pharmacokinetics.Transplant Proc 1982; 14: 659-61.5. www.trapianti.ministerosalute.it.Il sito del Ministero della Salute dedicato ai trapianticontiene informazioni generali (modalità della dichiarazionedi volontà, sede e indirizzo dei Centri italiani abilitatial trapianto d’organo, ecc.); inoltre pubblica reportannuali scaricabili gratuitamente sul reperimento eil trapianto di organi; vengono anche periodicamenteaggiornati i dati relativi ai risultati dei trapianti eseguitiin Italia dall’anno 2000.6. Taylor DO, Edwards LB, Boucek MM, et al. Registry ofthe International Society for Heart and Lung Transplantation:twenty-fourth official adult heart transplantreport - 2007. J Heart Lung Transplant 2007; 26: 769-81.Dal sito ufficiale dell’International Society for Heartand Lung Transplantation, sezione registri (www.ishlt.org/registries) è inoltre possibile visualizzare e scaricaregratuitamente i set completi delle diapositive che descrivonole caratteristiche preoperatorie, il tipo di terapiaimmunosoppressiva, la sopravvivenza, le cause dimorte dei pazienti trapiantati e le relative modificazioninel tempo; sono inoltre analizzati i fattori di rischio permortalità a breve e a lungo termine. Le diapositive dell’ISHLTRegistry sono una fonte facilmente accessibile emolto ricca di informazioni sui trapianti di cuore.7. Colombo T, Borrello B, Lanfranconi M, et al. Trapianto cardiaco1985-1995: 10 anni di esperienza al Centro “AngeloDe Gasperis”. Miglioramento dei risultati attraverso il cambiamentodei criteri operativi. G Ital Cardiol 1997; 27: 3-18.8. http://www.unos.org/data.Il sito ufficiale della UNOS (United Network for OrganSharing) contiene i dati dei trapianti eseguiti negli StatiUniti, con la possibilità di costruire tabelle personalizzatesulla base degli elementi che interessano (ad esempioepoca del trapianto, Centro, caratteristiche deiriceventi, ecc.).9. http://www.eurotransplant.nl/?id=heart.Il sito di Eurotransplant contiene informazioni di caratteregenerale per i pazienti e i professionisti e si possonoscaricare i report relativi ai dati di attività (prelievo etrapianto d’organi nei diversi paesi che afferiscono aquesta organizzazione internazionale).10. Valantine HA. Cardiac allograft vasculopathy after hearttransplantation: risk factors and management. J Heart LungTransplant 2004; 23 (5 Suppl): S187-S193.11. Potena L, Ferrara R, Mocarski ES, et al. Coronary allograftvasculopathy: pathophysiological interaction between theimmune system, infections and metabolic syndrome. G ItalCardiol 2007; 8: 73-82.12. Ippoliti G, Rinaldi M, Pellegrini C, Viganò M. Incidence ofcancer after immunosuppressive treatment for heart transplantation.Crit Rev Oncol Hematol 2005; 56: 101-13.13. Grady KL, Naftel DC, Kobashigawa J, et al. Patterns andpredictors of quality of life at 5 and 10 years after hearttransplantation. J Heart Lung Transplant 2007; 26: 535-43.14. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al, for the CarvedilolProspective Randomized Cumulative Survival (COPERNI-CUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of470

M Frigerio et al - Trapianti: sopravvivenza e qualità di vitapatients with severe chronic heart failure: results of thecarvedilol prospective randomized cumulative survival(COPERNICUS) study. Circulation 2002; 106: 2194-9.15. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al, for the CardiacResynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators.The effect of cardiac resynchronization on morbidityand mortality in heart failure. N Engl J Med 2005; 352:1539-49.16. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al, for the Comparisonof Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in HeartFailure (COMPANION) Investigators. Cardiac-resynchronizationtherapy with or without an implantable defibrillatorin advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350: 2140-50.17. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, et al, for the SUR-VIVE Investigators. Levosimendan vs dobutamine for patientswith acute decompensated heart failure: the SUR-VIVE randomized trial. JAMA 2007; 297: 1883-91.18. 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