6-ENDOCRINOLOGIA - Sezione di Microbiologia
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6-<strong>ENDOCRINOLOGIA</strong>Gli ormoni sono segnali chimici prodotti da cellule specializzate, secretinel sangue e che si legano a specifici recettori sulle cellule bersagliolontane dalla ghiandola endocrina, inducendo risposte funzionaliattraverso secon<strong>di</strong> messaggeri:segnali endocrini → long <strong>di</strong>stance; segnali autocrini/paracrini → short<strong>di</strong>stancebassa concentrazione (nM) → meto<strong>di</strong> <strong>di</strong> dosaggio molto sensibili(ELISA, RIA); spesso dosaggi multipli in con<strong>di</strong>z. stimolaz/inibiznatura chimica: steroi<strong>di</strong>, proteine, derivati <strong>di</strong> amminoaci<strong>di</strong>Steroi<strong>di</strong>: sintesi dal colesterolo in gh. surrenale, ovaio, testicoli, placenta;appena prodotti attraversano membrana (no accumulo) → sangue →veicolati da proteine carrier → organo bersaglio → recettore nucleare →effetti trascrizionali (lenti); lunga emivita (60-100 min)Ormoni pepti<strong>di</strong>ci: insulina, glucagone, PTH, GH, PRL; sintetizzati comepro-ormoni (taglio proteolitico → ormone); accumulati in granuli secretori.Ormoni glicoproteici: FSH, LH, TSH, hCG (subunità α uguale x tutti,subunità β <strong>di</strong>versa). Solubili (no carrier). Breve emivita (
Meccanismi <strong>di</strong> trasduzione del segnale ormonaleMetodologie <strong>di</strong> dosaggioBioassay: basato su risposta biologica in animali o tessuti/organi incoltura (superato)Protein bin<strong>di</strong>ng assay: basato sul legame tra ormone e proteinalegante specifica: recettore (receptor assay, estrogeni eprogesterone), anticorpo anti-ormone (immunoassay, il + usato),proteina carrier (thyroid bin<strong>di</strong>ng globulin). Può essere marcatol’ormone oppure la proteina legante (marcatura ra<strong>di</strong>oattiva,fluorescente o luminescente) e il dosaggio può essere <strong>di</strong> tipocompetitivo o non competitivo.Assay Marcatura RivelazioneRIA 3H scintill. liquida125I contatore gammaEIA o ELISA HRP spettrofotometroAPβ-galattosidasiCLA isoluminolo luminometro (600 molecole!)esteri acri<strong>di</strong>naFIA fluorescina, rodamina fluorimetroImmunoassay competitivol’ormone nel campione biologico compete con ormone ra<strong>di</strong>o-marcato(tracer) a conc. costante per legame a anticorpo (limitante). Richiedecurva standard.Immunoassay non competitivol’ormone del campione è legato da anticorpo marcato, in eccesso;relazione lineare dose-risposta2
IPOTALAMO E IPOFISIIpotalamo: pareti e pavimento 3° ventricolo; connette sistema nervosoe sistema endocrino; è collegato <strong>di</strong>rettamente alla neuroipofisi (ipof.post) me<strong>di</strong>ante neuroni che attraversano il peduncolo ipofisario eme<strong>di</strong>ante il circolo portale ipofisario all’adenoipofisi (ipof. ant). ProducePRF, TRH, Gn-RH, GHRH, CRHIpofisi: nella sella turcica, soprachiasmatica, collegata all’ipotalamome<strong>di</strong>ante peduncolo ipofisario; ipof. anteriore (tess. ghiandolare)produce GH, ACTH, PRL (proteine), TSH, LH e FSH (glicoproteine);ipofisi posteriore (tessuto nervoso), deposito degli ormoni prodotti daneuroni ipotalamici (ADH e ossitocina), rilasciati per stimol.osmocettori ipotal. o contraz. utero.FeedbacknegativoUna <strong>di</strong>sfunzione ipotalamica (cause tumorali, infiammatorie,degenerative, congenite) si deduce dalla valutazione della rispostaipofisaria alla somministrazione <strong>di</strong> RH ipotalamici sintetici.Una eccessiva produzione ormonale ipofisaria è <strong>di</strong> solito causatada tumore e riguarda un solo ormone (es. iperproduzione GH,gigantismo ipofisario/acromegalia a seconda che l’iperproduz. iniziprima o dopo fusione epifisi).Una insufficiente produzione ormonale ipofisaria può esseredovuta a tumore o ischemia (es. ischemia/shock da travaglio - sindr.<strong>di</strong> Sheehan) e <strong>di</strong> solito comporta pan-ipopituitarismo (sintomi dainsuff. ormoni sessuali, tiroidei e surrenalici).AcromegaliaCaso clinicoUna donna <strong>di</strong> 27 anni ha partorito il suo terzo figlio dopo 23 ore <strong>di</strong>travaglio. Il parto è stato complicato da emorragia grave, che harichiesto 4 unità <strong>di</strong> sangue. Date le con<strong>di</strong>zioni critiche della madre, ilneonato viene inizialmente alimentato artificialmente. Dopo qualchegiorno le con<strong>di</strong>zioni della madre migliorano e lei vorrebbe allattare ilneonato, così come ha già fatto per i due precedenti figli, ma non c’èlattazione. Dopo 6 settimane dal parto, in occasione della visita <strong>di</strong>controllo del neonato, la madre lamenta per<strong>di</strong>ta dell’appetito efaticabilità. Tre mesi dopo, la donna ritorna dal me<strong>di</strong>co accusandoper<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> peso, stanchezza cronica, <strong>di</strong>magrimento, amenorrea,ipotensione. Nonostante la temperatura esterna sia elevata (32°C) èmolto coperta.Qual’è la probabile <strong>di</strong>agnosi?Qual’era il sintomo post-parto suggestivo ai fini <strong>di</strong>agnostici?3
IPOFISI POSTERIOREADH (vasopressina) nonapeptide ciclico prodotto da neuroni ipotalamici (nucleo sopraottico) edepositato nell’ipofisi post. rilascio stimolato da osmocettori ipotalamici (suff. variaz. 1-2% osmolalitàsangue) oppure da barocettori (atrio sin, arco aortico e carotide, sensibili a ↓pressione sang.) (inibizione da freddo) stimola riassorbimento H 2 O nel tubulo convoluto <strong>di</strong>st. e collettore rene ipo-secrezione <strong>di</strong> ADH (tumori, traumi, interventi chir) provoca <strong>di</strong>abeteinsipido: poliuria (10-12 L/<strong>di</strong>e) e poli<strong>di</strong>psia;Ossitocina nonapeptide ciclico prodotto da neuroni ipotalamici (nucleoparaventricolare) e depositato nell’ipofisi post. <strong>di</strong>fferisce per soli 2 aa da ADH rilascio stimolato da <strong>di</strong>stensione uterina e stimol. mammaria stimola contraz. utero gravido e miocellule gh. mammaria ossitocina sintetica è utilizzata per ↑ contrazioni uterine estimolare secrez. latte<strong>di</strong>agnosi me<strong>di</strong>ante confrontoosmolalità siero e urine e test<strong>di</strong>sidratazione: deprivazione acqua emisura Osm siero/urine dopo iniezioneADH (Osm urine ↑ >5% nel DI)Sintesi e rilascio controllati da TRH ipotalamico e TSH ipofisario (feed-backneg. <strong>di</strong> T 3 e T 4 ) Uptake conc. <strong>di</strong> Io<strong>di</strong>o nella tiroide (anche <strong>di</strong> 99m Tc, usato per imaging) Io<strong>di</strong>nazione delle tirosine della proteina precursore tireoglobulina (nel lumefollicolare) → monoiodotirosina (MIT) e <strong>di</strong>iodotirosina (DIT). Coniugazione enzimatica (perossidasi): MIT+DIT → T 3 e DIT+DIT → T 4 Secrezione: riassorbimento tireoglobulina e proteolisi: T 3 e T 4 → sangue ;MIT e DIT riciclate. 80% del T 3 circolante deriva dalla de-io<strong>di</strong>nazione <strong>di</strong> T 4 (fegato e rene); T 4 èpro-ormone <strong>di</strong> T 3 (meno attivo, ma + conc. nel sangue) T 3 e T 4 nel sangue sono veicolati da proteine: TBG (thyroxine-bin<strong>di</strong>ngglobulin) e TBA (thyroxine-bin<strong>di</strong>ng albumin); solo T 3 /T 4 liberi (FT 3 e FT 4 ) sonoattivi. recettore T 3 nucleare → effetti trascrizionali screening <strong>di</strong>agnostico iper/ipo-tiroi<strong>di</strong>smo: dosaggio FT 4 e TSHSegue ormoni tiroidei…ORMONI TIROIDEI Gozzo (goiter) semplice (es. da deficit I): aumento volumeghiandolare (in assenza <strong>di</strong> processi infiamm./neopl.) supplisce amoderata insuff. ormonale; TSH/T 4 anche normali; terapia: L-tiroxina(inibisce produz. TSH)Ipotiroi<strong>di</strong>smo: primitivo (es. autoimmune, tiroi<strong>di</strong>te cronica <strong>di</strong>Hashimoto) o secondario a insuff. ipotal. o ipofisariaSintomatologia: faticabilità, rallentamento facoltà fisiche e mentali(memoria, appren<strong>di</strong>mento, attenzione), <strong>di</strong>spnea da sforzo, intolleranzaal freddo, crampi muscolari, secchezza cute e capelli, gozzo (nonsempre), iperlipidemia (↑colesterolo e trigliceri<strong>di</strong>) → mixedema(evoluzione dell’ipotiroi<strong>di</strong>smo grave) ispessimento sottocute dainfiltrazione mucopolisaccari<strong>di</strong>. Può evolvere nel coma: ipotermia,depressione respiratoria, insuff. car<strong>di</strong>aca con car<strong>di</strong>omegalia eversamento pericar<strong>di</strong>co.Ipotiroi<strong>di</strong>smo congenito (cretinismo): incidenza 1:5000 nati;screening <strong>di</strong>agnostico: dosaggio TSH/TT 4 ; letargia, ritardo svilupposcheletrico e mentale (irreversibile), fenotipo caratteristico.4
Test <strong>di</strong> laboratorio nell’ipotiroi<strong>di</strong>smoGozzo endemicoIpertiroi<strong>di</strong>smo: primitivo o secondario a tumore ipotal. o ipofisarioSintomatologia (tireotossicosi: nervosismo, ansia, irritabilità, insonnia, tremore,sudorazione eccessiva, intolleranza al caldo, prurito, tachicar<strong>di</strong>a e aritmie(atriali), <strong>di</strong>magrimento (per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> massa muscolare e a<strong>di</strong>posa), amenorrea,↓colesterolo e trigliceri<strong>di</strong>, faticabilità e <strong>di</strong>spnea da sforzo. Può esitare nella crisitireotossica (a seguito <strong>di</strong> stress: infezione, anestesia): ipertermia (>40°C),tachicar<strong>di</strong>a, fibrillazione atriale, scompenso car<strong>di</strong>aco congestizio, delirio, coma.Test captazione 123 I o 99m Tc nella <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale dell’ ipertiroi<strong>di</strong>smo:↑captazione in morbo <strong>di</strong> Grave’s (Basedow), adenoma tossico, tumoreipofisario; ↓captazione in tiroi<strong>di</strong>te cronicaMorbo <strong>di</strong> Basedow: incidenza 0.4%; 6 volte + frequente nelle donne (pubertà,menopausa, gravidanza). Base autoimmune (Ab anti recettore FSH causanostimolaz. continua cell follicolare, rilascio T 3 /T 4 e inibiz. rilascio TSH).Sintomatologia: gozzo tireotossico, esoftalmo (da depositi mucopolisaccari<strong>di</strong>spazio retro-orbitale), mixedema pre-tibiale.Esoftalmo nel morbo <strong>di</strong> Basedow5
Test <strong>di</strong> laboratorio nell’ipertiroi<strong>di</strong>smoCaso clinico 1Una donna <strong>di</strong> 33 anni in buona salute e senza gozzo apparente riporta iseguenti risultati dei dosaggi <strong>di</strong> FT 4 (1.2 ng/dl) e TSH (15 µU/ml). Il me<strong>di</strong>coprescrive la ripetizione degli esami dopo 6 mesi, con il seguente risultato:FT 4 1.0 ng/dl e TSH 25 U/ml.Qual’è la probabile <strong>di</strong>agnosi?Quali altri esami potrebbero essere d’aiuto nella <strong>di</strong>agnosi?Caso clinico 2Una donna <strong>di</strong> 41 anni lamenta nei pregressi 3 mesi i seguenti sintomi:aumento della sudorazione, nervosismo, palpitazioni, intolleranza al caldo.Ha perso 3 Kg nelle ultime 3 settimane. La pelle è calda e umida, c’è unleggero esoftalmo e tachicar<strong>di</strong>a (140/min). La tiroide è <strong>di</strong>ffusamenteingran<strong>di</strong>ta, con accenno <strong>di</strong> nodularità.TT4 21.2 g/dlTSH ndQual è la probabile <strong>di</strong>agnosi ?Quali altri esami potrebbero essere utili per confermarla?ORMONI CORTECCIASURRENALICASegue cortecciasurrenalica…FamigliaAndrogeniPrinc.ormoneDHEAControllorilascioCRF ipotal eACTHPrinc. effettiMascolinizzanti: irsutismo, amenorrea,↑massa muscol.Mineralcorticoi<strong>di</strong>aldosteroneSist. reninaangiotensinae[K + ] plasma↑ Riassorb Na + e escrezione K + reneGlucocorticoi<strong>di</strong>cortisoloCRF ipotal(ritmo circa<strong>di</strong>anostress) e ACTHipofisi antMetabolici (anti-insulina):↑gluconeogenesi, glicogeno-sintesi,catab. proteico e lipolisiAnti-infiammatori e immunosoppressiviDebole attività mineral-corticoide(ve<strong>di</strong> strutture)Catabolismo epatico x glucuronazione → dosaggio nelle urinedelle 24 ore (creatinina totale come controllo interno)6
Segue cortecciasurrenalica… Il sistema renina-angiotensina-aldosterone regolavolume del sangue e pressione arteriosaSegue cortecciasurrenalica…IPERALDOSTERONISMOPRIMARIO da adenoma surrenalico (sindrome <strong>di</strong> Conn) o iperplasianodulare bilaterale↑ [aldosterone] nel siero, che non varia con restrizione/carico Na + oraleSECONDARIO da eccessiva produzione renina (es. stenosi arteriarenale)↑ [renina] nel siero, che non varia con restrizione/carico Na + oraleSegni e esami clinici: ipertensione <strong>di</strong>astolica (>95), ↓[K + ] siero (e poss.↑[Na + ]) →debolezza muscolare, alcalosi da ↑escrez. H + (gra<strong>di</strong>enteelettrico + favorevole)IPOALDOSTERONISMOPRIMARIO da insuff. surrenalica: acquisita (<strong>di</strong> solito associato a deficitgluco-corticoi<strong>di</strong>) o congenita (deficit enzimi biosintesi)SECONDARIO a malattia renale cronicaSintomatologia: ↑[K + ] siero, acidosiSegue cortecciasurrenalica…Il sistema CRF-ipotalamico/ACTH regola lasecrezione <strong>di</strong> cortisolo (e <strong>di</strong> androgeni surr.)ACTH deriva dalla proteolisi <strong>di</strong> un proormone,che genera anche MSH e betaendorfine.Max al risveglio, min alla notte (= cortisolo)Febbre doloreipoglicemiaSegue cortecciasurrenalica…IPERCORTISOLISMO(sindrome <strong>di</strong> Cushing)PRIMARIO da adenoma/carcinoma surrenalicoSECONDARIO da ipersecrez. ACTH da adenoma ipofisarioda produzione ectopica <strong>di</strong> ACTH (carcinoma polm)IATROGENO da somm. cortisolo (secrez. cortisolo endogeno soppressa →riduzione graduale terapia!)**L’ipersecrezione <strong>di</strong> ACTH induce iperpigmentazione da MSHFeedbacknegativoSegni clinici e sintomi: a<strong>di</strong>posità tronco (fenotipo e facies caratt.), faticabilità,iperglicemia e glicosuria, ipertensione <strong>di</strong>astolica, ↓massa muscolare,osteoporosi, suscettibilità infezioni, linfopenia, irsutismo, amenorrea, alterazionipersonalità. Iperpigmentazione solo nel Cushing secondario!Esami lab: ↑cortisolo plasma (e cortisolo e 17-OH corticoi<strong>di</strong> urinari), resistentea carico <strong>di</strong> desametasone ; possibile ↓[K + ] siero e alcalosi7
IPOCORTISOLISMO(sindrome <strong>di</strong> Ad<strong>di</strong>son)PRIMARIO atrofia i<strong>di</strong>opatica surrene (su base autoimmune), da infezione(TBC), emorragia o tumore; ↓ cortisolo e aldosteroneSECONDARIO a insuff. secrezione ACTH ipofisi; aldosterone normale!Segni clinici e sintomi: astenia grave, anoressia, per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> peso,ipotensione (sincope), iperpigmentazione cute e mucose esposte e non,nausea/vomito, mutamento personalità (irritabilità, irrequietezza).Evoluzione fatale se non curata!Esami lab: ↓ cortisolo plasma (e ↓ cortisolo e 17-OH corticoi<strong>di</strong> urinari)basale e resistente a carico <strong>di</strong> ACTH (primario); ↓[Na + ] e ↑[K + ] siero eacidosiManifestazioni cliniche dellasindr. <strong>di</strong> CushingFacies sindr. CushingORMONI MIDOLLARE SURRENECellule cromaffini midollare surrene e gangli sistema simpatico derivano dacresta neurale (come tessuto nervoso!).Producono dopamina, adrenalina (epinephrine) [→ nel sangue] e noradrenalina(norepinephrine) [neurotrasmettitore locale] da tirosina.Rilascio ↑ in con<strong>di</strong>zioni stress (ansia, dolore, febbre).Effetti: metabolici anti-insulina (↑catabolismo gluci<strong>di</strong> e lipi<strong>di</strong>) e car<strong>di</strong>ovascolari(↑pressione sanguigna e frequenza car<strong>di</strong>aca)FEOCROMOCITOMATumore midollare surrene iperproducente catecolamine.Segni clinici e sintomi: episo<strong>di</strong> ricorrenti <strong>di</strong> ipertensione sistolo<strong>di</strong>astolica(>160/95), cefalea, sudorazione e pallore, palpitazioni,tremito.Dosaggio catecolamine plasma e dosaggio metanefrina e VMA nelleurine (24 ore).Dosaggio VMA e omovanillico (HVA, catabolismo dopamina) urinarinella <strong>di</strong>agnosi neuroblastoma (tumore pe<strong>di</strong>atrico midoll. surrene)!Catabolismo: catecol-O-metil transferasi (COMT) e monoamino ossidasi(MAO) trasformano adr. e noradr. in normetadrenalina e metadrenalina equeste in ac. vanillilmandelico (VMA) → escrezione urinaria8
Caso clinicoUn uomo <strong>di</strong> 38 anni arriva al PS accusando forte cefalea. Lapressione arteriosa misurata è 220/120 e c’è sudorazione profusa.Nei precedenti 2 mesi il paziente riporta un episo<strong>di</strong>o simile.Gli esami del sangue sono tutti normali, eccetto la glicemia (140mg/dl).Quali ulteriori indagini <strong>di</strong> laboratorio sono utili per confermare la<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> feocromocitoma?Quale altra causa <strong>di</strong> ipertensione abbiamo già visto e qualisarebbero i risultati dei test <strong>di</strong> laboratorio <strong>di</strong>agnostici in quel caso?Ormoni sessualiOrmoni sessuali femminiliRilascio ciclico: fase follicolare e fase luteale (c.a. 14 gg. ciascuna); regolaz. afeed-back negativo ovaio-ipofisiFase follicolare: Gn-RH ipotalamico stimola rilascio FSH ipofisario → stimolazaccrescimento follicolo ovarico (ovocita e cell. follicolari) → follicolo maturo.Cell. follicolari (tecali) producono estrogeni → proliferaz. mucosa uterina →inibizione secrez. FSH e stimolaz. secrez. LH → picco LH → ovulazioneFase luteale: follicolo (espulso uovo) <strong>di</strong>venta corpo luteo → cell. follicolari(granulosa) producono progesterone. In assenza <strong>di</strong> hCG dall’uovo fecondato,corpo luteo degenera in c.a. 14 gg. → cessa produz. progesterone →mestruazione.Ormoni sessuali maschiliRegolaz. a feed-back negativo testicolo-ipofisiGn-RH ipotalamico stimola rilascio LH ipofisario → testosterone e estra<strong>di</strong>olo dacell. interstiziali (Ley<strong>di</strong>g) testicolo.Testosterone Estrogeni Progesterone FSH LHng/dl pg/ml ng/dl mU/ml mU/mlBambini
OrmoneOrigineAzioneConc. plasmaOrmoneOrigineAzioneConc. plasmaGlucagoneInsulinaCell. αpancreasCell.βpancreasMetab. zuccheri e grassiMetab. zuccheri e grassiT3Tiroide↑termogenesi; ↑catab.gluci<strong>di</strong>co e proteico;sviluppo pre- e post-nataleSNC, cuore, scheletro.TT 3 60-200 ng/dlFT 3 0.1-0.4 ng/dlLHossitocinaIpofisi ant.Ipofisi post.Ovulazione; sintesitestosteroneContraz. utero e gh.mamm.Fase foll.16-100 mU/mlFase lut. 1-12 mU/mlT4TiroidePro-ormone <strong>di</strong> T 3TT 4 5-15 µg/dlFT 4 1.5-2.5 ng/dlprogesteroneCorpo luteoPrepara utero a gestaz.Fase lut.200-2500 ng/dlPTHtestosteroneGh.paratiroi<strong>di</strong>testicoloAumenta [Ca 2+ ] plasmaSpermatogenesi, caratt.sessuali masch.0.3-0.8 ng/ml300-1000 ng/dlTSHIpofisi ant.↑Rilascio ormonitiroidei0.5-5 µU/mlFattore <strong>di</strong> crescitaVascular endothelial GFGranulocyte macrophagestimulatingfactorInterferon α, β, γInsulin-like growth factor Ie IIMonocyte chemoattractantprotein-1Nerve growth factorPlatelet-derived growthfactorTransforming growthfactor-α, -βTumor necrosis factor-α, -βAlcuni fattori simil-ormonali (proteici) con effettiautocrino/paracrini : citochineAbbreviazioneVEGFGM-CSFIFN- α, -β, -γIGF-I e-IIMCP-1NGFPDGFTGF-α, -βTNF-α, -βAzione principaleProliferazione cell. endotelialiProliferazione precursori mielo.Antivirale, anti-proliferativaimmuno-soppressivaMe<strong>di</strong>a effetto GH (IGF-I)Stimola proliferazione cell.Chemoattrattore per monocitiStimola proliferaz. miociti vascol.Proliferazione neuronaleChemiotassi mono.; Stimolaproliferazione cell.Stimola proliferazione cell.Inibiz. proliferaz. cell.,stimola attivazione cell. infiammatorieEsempi <strong>di</strong> approcci terapeutici innovativiin<strong>di</strong>rizzati verso citochinePrevenzione degenerazione maculare con aptamers anti-VEGFPrevenzione lesioni aterosclerotiche con pepti<strong>di</strong> anti-MCP-110
Ormoni eicosanoi<strong>di</strong>Metabolismo aci<strong>di</strong> grassi essenzialiProstanoi<strong>di</strong> (prostaglan<strong>di</strong>nee trombossani) ) e leucotrieniOrmoni locali (effetto autocrino/paracrino) a breve emivita, a struttura lipi<strong>di</strong>ca.Derivano da aci<strong>di</strong> grassi essenziali (no sintesi animale): linoleico (18:2 ∆9,12) eα-linolenico (18:3 ∆9,12,15). Due famiglie: ω-6 (pro-infiammatori) e ω-6 (antiinfiammatori).Due vie enzimatiche: COX e LOXNSAIDcortisoneCOX-1 e -2trombossaniprostaglan<strong>di</strong>neEffetti funzionali degli ormoni eicosanoi<strong>di</strong>OrmoneCellula produttriceEffetto funzionaleLeucotrieni e acido 5-OHeicosatrienoico11