intervento - Dipartimento di Prevenzione Ulss 20 di Verona

Le Malattie Neuroinvasiveda West Nile Virus:casi cliniciAnna Maria CattelanSOC Malattie InfettiveULSS 18 Rovigo

Casistica di Rovigo di WNNDNel 2008/2009 sono stati ricoverati presso leMalattie infettive dell’Ospedale di Rovigo 6 casidi malattia da WNV con coinvolgimentoneurologicoNel 2010 è stato ricoverato 1 caso di meningoencefalo-mieliteda WNV, non di provenienzaautoctona

Caso Clinico 2V. A.Uomo, 82 anniStoria di cardiopatia ipertensiva, ischemica post-IMA, vasculopatiacerebrale cronica con sdr vertiginosa, aterosclerosi carotidea,gastroduodenite, gammopatia monoclonale, microcitemia12 Agosto 2009 ricovero presso l’OC di Trecenta per comparsa diagitazione psicomotoria, stato confusionale e riferite ripetute cadute adomicilio; non febbreTac cerebrale diretta:modesta dilatazione delle cisterne della base, dellescissure silviane e spazi subaracnoidei della volta. Sistema ventricolarenon dilatato. Minute sfumate aree di ipodensità della sostanza biancaperiventricolare. Non lesioni parenchimali cerebrali in sede sovrasottotentoriale;iniziale modestissimo ematoma subdurale parietotemporaleTrasferito il 18-08-2009 presso la neurologia/Stroke Unit di Rovigoper il peggioramento del quadro neurologico

Caso Clinico 3F. F.Uomo, 76 anniStoria di potus e tabagismo20 Agosto 2009 accesso in PS per riferita iperpiressia(>39°C), vomito, stato confusionale e tremori diffusiRx torace : tenue addensamento basale dxTac cerebrale diretta:molto ampi gli spazi subaracnoidei soprae sottotentoriali; diffusa ipodensità della sostanza biancaperiventricolare come da sofferenza su base vascolare;alcune lacune malaciche in sede lenticolo-capsulare e incorrispondenza del nucleo caudato di dxRicovero in Gastroenterologia per sospettacrisi di astinenza e broncopolmoniteIl 28-08-2009 ricovero pressoMalattie Infettive

Caso Clinico 4M. O.Uomo, 62 anniStoria di diabete mellito di tipo II insulino dipendente ed ipertensionearteriosa21 Agosto 2009 accesso in PS per iperpiressia (38°C) da 3 gg, tremoridiffusi, deviazione della rima buccale da 2 gg e comparsa di confusionementale da poche ore.Rx torace : non lesioni parenchimaliTac cerebrale diretta:areole ipodense a margini netti con significato di esitiischemici a carico della sostanza bianca periventricolare bilateralmente;concomita ipodensità tenue della sostanza bianca periventricolare daambo i lati come da sofferenza ischemica cronica; non lesioni focali insede sottotentoriale; sistema ventricolare in asse; ampi gli spazi liquorali ecisternali in rapporto ad atrofia corticaleRicovero in Medicina per sospetta crisi ischemicain paziente iperteso e diabeticoIl 30-08-2009 Ricovero presso leMalattie infettive

Caso Clinico 5R. M.Uomo, 77 anniStoria di cardiopatia ipertensiva10 Settembre 2009 ricovero presso l’OC di Trecenta percomparsa di iperpiressia ( T> 38 °C), faringodinia e dispnea.Per l’aggravamento dell’insufficienza respiratoria in data 11-09-2009 ricovero presso la Terapia Intensiva di Trecenta. Nelcorso del ricovero episodi di obunibilamento del sensorio eprogressiva comparsa di ipostenia agli arti inferiori fino allaparaparesi. Liquor: dissociazione albumico-citologica (sospetta Sdr. di Guillina-Barre) plasmaferesiEMG: polineuroradicolopatia diffusa ai 4 arti, più grave agli artiinferiori con aspetti di tipo prevalentemente assonaleIl 25-09-2009 Ricovero presso la Rianimazione di Rovigo

QuesitiQuando sospettare lameningoencefalite ?Quale diagnosi differenziale ?Quando eseguire le indaginidiagnostiche per la ricerca del WestNile virus ?Quale è l’ epidemiologia dell’infezioneda WNV?

Malattia da West Nile VirusMalattia senza coinvolgimento neurologico:febbre da WNVMalattia con coinvolgimento neurologico:meningiteencefaliteparalisi flaccida ( poliomelite da WNV)

Definizione di caso di Malattia neurologica da WNVSi basa sulla combinazione di tre criteri:1) Clinico2) laboratoristico3) epidemiologico

Definizione clinica di caso di malattia da WNV concoinvolgimento neurologicoFebbre documentata (>38.5 °C misurata dal pazientee/o dal medico in presenza di almeno uno dei seguentisegni/sintomi:Recente alterazione dello stato mentale( disorientamento, ottundimento, stupore, coma)Altri recenti segni di compromissione del sistemanervoso centrale o periferico (paresi, paralisi,deficits sensoriali, riflessi abnormi, convulsioni,movimenti extrapiramidali)Pleiocitosi liquorale associata a segni clinicicompatibili con meningite (cefalea, rigidità nucale)

Caratteristiche cliniche della WNNDnei nostri pazientiEtà media dei pazienti 77 aa; 5/6 pts >76 aaTutti presentavano comorbiditàIn 4/6 pazienti era presente all’esordio un’altra infezione (broncopolmonite, infezione vie urinarie)Non è stato possibile identificare formemeningee/encefalitiche/mielitiche “pure” ma quadrisindromici proteiformi

Caratteristiche cliniche della WNNDnei nostri pazienti5/6 pts hanno presentato febbre con puntate >38°C; lafebbre si è accompagnata a:Malessere, cefalea, mialgie, diarrea, disturbi a caricodell’apparato respiratorio ( faringodinia, tosse) odell’apparato urinario ( disuria, stanguria)tutti i pts hanno presentato episodi di confusione mentale3 pts hanno presentato un quadro mielitico conpara/tetraparesi (polio-Guillain-Barrè like syndrome)Nessun paziente ha presentato rash cutaneo

Il rash cutaneo nella WNDPresente nel 60%-80% dei pazienti con WNDTempo mediano di comparsa: 5 gg ( dopo la febbre)Durata mediana: 7 ggCaratteristiche:maculopapularea varia distribuzione ( tronco, arti, palmo-plantare )associato a prurito ( 30%)associato a disestesia (33%)Clin Infect Dis 2005; 41.1204-7

Rash cutaneo nel WND

Definizione clinica di caso di malattia da WNV concoinvolgimento neurologicoCaratteristiche del liquido cefalo-rachidiano:presenza di cellularitàiperproteinorrachia; dei lattatiAg batterici negativiEsame microscopico e colturale negativoper la ricerca di batteri, micetiAltre ricerche virali negative

Caratteristichedel liquorin corso dimeningo-encefaliteda WNV nei 44 ptsosservati

Esami del liquido cefalorachidianoPt 1Pt2Pt 3Pt 4Pt 5Pt 6ZZVAFFMORMBFColore incolore incolore incolore incolore incolore incoloreTorbidità limpido limpido limpido limpido limpido limpidoProteine( mg/dL) 105 74,5 51,8 96,6 96 76,9Glucosio (mg/dL) 117 94 84 120 100 47Leucociti 600 80%neutrofili2linfociti6linfociti15linfociti4linfociti20linfocitiAc. lattico (mmol/L) 6.0 2,8 2,9 2,5 2.6 2,3Range normalità: proteine: 20-40 mg/dLglucosio: 40-70 mg/dLac. lattico: 0.60-2.20

RM Flair DWI ADCForma encefalitica: paziente VA, 82 aa

NEUROPATOLOGIA: CORTECCIA CERVELLETTOInfiltrati infiammatori perivascolari linfo-monocitari prevalenti nella sostanza grigiaPer cortese concessione Dr. T.Cavallaro

Neuropatologia gangli della base e troncoPer cortese concessione Dr. T.Cavallaro

RMN cerebraleLieve sofferenzaparenchimale di naturaverosimilmente vascolaredella sostanza biancaperiventricolare; a livellodi entrambi i nucleitalamici due areetenuemente iperlucentisimmetriche (possibileesito di pregressoscrezio encefalitico)Forma encefalitica paziente MO, 62aa

Forma encefalitica: Paziente FF, 76 aa

Forma encefalitica: paziente ZZ, 81 aa

Diagnosi differenzialeLa meningoencefalite da WNV entra in DDcon tutte le forme di meningoencefalitevirale in fase acuta (TBE, encefaliti da altriflavivirus, encefaliti erpetiche, etc..) comepure con le meningiti a liquor limpidoLa paralisi flaccida deve esseredifferenziata da una Sdr di Guillain-Barre,miopatie, distrurbi a carico delle giunzionineuromuscolari, altre malattie virali delmotoneurone (polio-like syndrome)

Definizione di caso di Malattia neurologica da WNVSi basa sulla combinazione di tre criteri:1) Clinico2) laboratoristico3) epidemiologico

Diagnostic Assays for WNVSerologicalAssays forAntibodiesSerum, CSFCSF, plasma, tissues,mosquito poolsVirus DetectionAssaysIgM ELISAIgG ELISAPRNTCFHIIFAVirus isolation (cell culture, mice)IFATaqMan RT-PCRTMAAg-capture ELISART-PCR / sequencingNASBA

WNV serological diagnosisELISA:IFA:IgM detectable in serum and CSF at onset (IgM antigen capture ELISA)IgM may persist > 1 yearIgG positive by day 7 post-onsetSensitiveCross-reactivity among flavivirusesIFA IgM, IgGPlaque reduction neutralization testGold standard WN serological testPRNT 90Confirmation and titrationof WNV-specific NAbs

WN Human ViremiaHuman viremia is low:Transfusion studies: 1-130 pfu/mlAverage 24 pfu/mlVirus isolation is rare (asymptomatic IgM neg donors)Human viremia is short-lived:Rarely detectable by Day 1 of onset1 RNA-Positives/ 100 Acute IgM positivesViremia is generally absent when IgM is detectable:Rare IgM & RNA positives in transfusion studies

Criteri laboratoristici per la diagnosi di WNDCaso confermato ( almeno uno dei seguenti criteri):1) isolamento colturale del virus WN nel sangue, liquor o altro liquido/tessuto biologico2) presenza di Ab IgM nel liquor, con metodica ELISA3) Identificazione di sequenze di ac. nucleico specifiche per WNV contecnica PCR o RT PCR nel sangue o liquor4) Identificazione di un titolo elevato di Ab sierici IgM e IgG anti-WNV,con metodo ELISA, confermato con test di neutralizzazioneCaso probabile ( almeno uno dei seguenti criteri):1) presenza di Ab IgM anti-WND nel siero testato con metodo ELISA2) sieroconversione ( accertamento con metodi ELISA su due prelieviconsecutivi con 15-20 gg di distanza)3) aumento di 4 volte del titolo di Ab IgG anti-WN in ELISA su dueprelievi consecutivi

Viremia and antibody kinetics inWest Nile virus infection

Diagnosi laboratoristica della WNNDPt 1Pt2Pt 3Pt 4Pt 5Pt 6ZZVAFFMORMBFSangueAc anti WNVIgMPosPosPosPosPosPosIgGPosPosPosPosPosNegTest neutralizzazionePosPosPosPosPosPosWNV RT-PCRNegNegNegNegPosNegLiquorAc anti WNVIgMPosNegPosPosNegPosIgGNegPosPosPosPosPosTest neutralizzazione------PosPosPosPosPosWNV RT-PCRNegNegNegNegNegNeg

negative tutte le seguenti indagini:Sierologia virali (CMV, HSV, EBV, Parvovirus B19,enterovirus) e per listeriaRicerce in biologia molecolare su liquor ( CMV,HSV, EBV, Mycoplasma, TBE, Enterovirus)

Definizione di caso di Malattia neurologica da WNVSi basa sulla combinazione di tre criteri:1) Clinico2) laboratoristico3) epidemiologico

WNV: epidemiologiaCompare in estate-autunno( 19 maggio- 19 dicembre)

Vettore: culex pipiens

Culex pipiensZanzara comune ampiamente diffusa nei paesi aclima temperatoComprende due principali forme biologiche ( Cxpipiens, rurale e Cx molestus, urbana associata aluoghi chiusi e sotterranei allagati spessofrequenti in ambiente urbano)Punge abitualmente uccelli, cavalli, uomo, puòcostituire un vettore ponte dell’infezione dauccello a uomo

Virus West NileWNV è trasmesso tramite la puntura di zanzare infette. Il ciclo biologico coinvolgegli uccelli selvatici come ospiti amplificatori, mentre i mammiferi infettati sicomportano come ospiti accidentali a fondo cieco, in quanto la viremia nonpresenta un titolo tale da poter infettare nuovamente un vettore competente.Il virus si mantiene nell'ambiente attraverso il passaggio continuo tra gli insettiematofagi, che albergano il virus a livello delle ghiandole salivari, e gli uccelli cherappresentano il reservoir d'infezione.VettoreZanzare del complesso CulexpipiensInfezioni occasionaliAltri mammiferiTrasmissione raraSenza vettoreIn uteroLatte maternoEsposizioneoccupazionaleTrasfusioneTrapiantoVertebrati serbatoioTrasmissione diretta

1937, Uganda: Primo isolamento dal sangue di unadonna febbricitante1957, Israele: dozzina di casi di encefalitenell'uomo1960, Egitto e Francia: primi casi equini1996, Romania: 350 casi umani; 17 decessi.1998, Italia, Toscana: primi casi equini in Italia.Nessun caso umano, ma Ab + in persone checondividevamo con i cavalli il rischio di puntura dizanzara1999, viene isolato in USA da carcasse di corvo.E' il primo isolamento nell'emisfero occidentale.STORIA E DIFFUSIONEAttualmente il virus è endemico e causa casi sporadicio epidemie in Africa, Asia, Nord America, Europa e Australia.

WEST NILE DISEASE…in seguito alle importantiepidemie del 2002-2003,il WNW è stato riconosciutocome il più frequente virustrasmesso da artropodinel Nord America

Virus West Nile distribuzione:epidemie• Israele 1951/1954,1957• Francia 1962• Sud Africa 1974• Nord Africa 1994,1996• Romania 1996,1997• Repubblica Ceca 1997• Algeria 1994• Marocco 1996• Tunisia 1997• Ucraina 1980• Italia 1998• Russia 1999• USA dal 1999…• Israele 1998, 1999• Francia 2000, ‘03, ‘06• Italia 2008

First reports of WNV infection withneurological symptoms in horsesSept. 15, 2008RovigoSept. 8, 2008Ferrara

WNV Human Infection “Iceberg”1 CNS disease case=~150 total infections

QuesitiQual è l’outcome della malattia ?Indicatori prognostici sfavorevoli ?

Outcome dei pazienti con WNND osservatiPt 1ZZPt2VADeceduta dopo 12 mesi di follow-upDeceduto dopo 30 gg di ospedalizzazionePt 3FFPt 4MODimesso dopo 38 gg di ospedalizzazione con dg di WNND e polmonitecon infiltrati multipli, infezione vie urinarie, infezione da St. aureus, epatitecronica HCV-correlata. Non esiti neurologiciDimesso dopo 15 gg di ospedalizzazione con diagnosi di encefalite daWNV e diabete tipo II scompensato. Non esiti neurologiciPt 5RMPt 6BFDeceduto dopo 5 mesi di ospedalizzazione ( Rianimazione eLungodegenza) per encefalomielite, insufficienza respiratoria cronica, sdr.da immobilizzazioneDimessa dopo 30 gg di ospedalizzazione; trasferita in Centro riabilitativocon esiti neurologici centrali e periferici

Long-term death rates, West Nile Virus Epidemic, Israel,2000326 hospitalized patientsOlder age, and the oldest age group (>85 years),diabetes mellitus, and dementia were significantindipendent predictors of death)Emerging Infectious Diseases. Vol 11,2005

Rischio Relativo di sviluppare un’encefalite da WNV (WNE) in 65 pts vs 53pts con Febbre da West NileStudio retrospettivo su 221 pazienti ricoverati per WNDin 17 ospedali del Colorado tra Giugno-Ottobre 2003

Prevalenza di malattie e terapie immunosoppressivepresenti nei soggetti affetti da malattia da WNV;analisi multivariata dei fattori predittivi

QuesitiEsiste una terapia etiologica?

QuesitiEsiste una terapia etiologica?Al momento non esistono terapie eziologiche per iflavivirusSono in corso studi sull’utilizzo diImmunoglobuline iperimmuni nei confronti di WNVL’uso di Ab monoclonali diretti verso le proteinedell’envelope hanno mostrato una qualcheefficacia nel topo, ma devono ancora ricevereuna sperimentazione adeguata nell’uomoSono in corso studi clinici con IFN alfa-2b (in 5pts è stata documentata una significativa ripresadella funzionalità neurologica)