Lezione aterosclerosi e infarto - Cuorediverona.it

AterosclerosiArteriosclerosi= ispessimento ed indurimento delle pareti vascolari delle arterieAterosclerosi= si riferisce all’interessamento delle arterie di maggior calibroCAUSA RIDUZIONE DELL’APPORTO DI SANGUE AI TESSUTIConcetti preliminari:• Principale causa di mortalità nel mondo “sviluppato” (limitante disopravvivenza della specie umana, simile alla neoplasia …?)• Malattia sistemica• Malattia infiammatoria• Malattia multifattoriale• Epidemiologia variabile con le abitudini di vita• Allo stato attuale non si guarisce, si controllano le conseguenze dellefasi avanzate della malattia.• La “guarigione” potrebbe dipendere dalla prevenzione molto precoce

“Aterosclerosi, una malattia sistemica”STROKEISCHEMICOSINDROMICORONARICHEACUTE ECRONICHEARTERIOPATIA PERIFERICA

Fattori di rischio cardiovascolareDiabeteFumoIpertensioneObesitàDislipidemiaSedentarismoStoria familiareSindrome metabolicadiabete

Fattori di rischio cardiovascolareStoria famigliareDiabete/Sindrome metabIpertensioneSovrappesoMetabolismo lipidicoAspetti emocoagulativiFumoStressSedentarismoInfezioni

Fattori di Rischio x CAD & PADRidottoAumentatoFumoDiabeteIpertensioneIpercolesterolemiaIperomocisteinemiaFibrinogenoProteina C-reattivaAlcolRischio relativo.5 1 2 3 4 5 6Newman AB, et al. Circulation. 1993;88:837-845. Hiatt WR, et al. Circulation. 1995;92:614-621.Graham IM, et al. JAMA. 1997;277:1775-1781.TASC Working Group. J Vasc Surg.2000;31(1, pt 2):S1-S288. Ridker PM, et al. Circulation. 1998;97:425-428.

Strie lipidiche1. Accumulo extracellulare di lipidiIngresso nell’intima di piccole lipoproteine che si legano a proteinglicani (matrice extracellulareintimale) ed aumentano la loro capacità ossidativa(lipoossigenasi e mieloperossidasi).

Strie lipidiche2. Reclutamento di leucocitiAdesione dei leucociti all’endotelio, diapedesi stimolata da monocyte chemoattractantprotein-1 (MCP-1) e Colony Stimulating Factor (CSF-monocyte).Segnale: monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)Linfociti T aderiscono all’endotelio che rilascia molecole di adesione leucocitaria:1. Immunoglobuline: promuovono forte adesione ed immobiliz. dei leucociti circolanti(VCAM: vascular cell adhesion molec e ICAM: intracellular adhesion molecule).2. Selectine: favorsicono la transmigrazione di cellule nell’endotelioselectina E: recluta PMN, selectina P: recluta piastrine nell’endotelio della placca

Strie lipidiche3. Accumulo intracellulare di lipidi (formazione di foam cells)I ricettori scavenger (SR-1) favoriscono l’accumulo di lipidi nei monociti che siuniscono in modo specifico alle LDL ossidate.Successivamente i macrofagi dell’intima (carichi di LDL) replicano sotto lo stimolo deimacrophages colony stimulating factor (CSF).

Ateroma4. Proliferazione e migrazione di SMC = placca complessaI macrofagi attivati (carichi di LDL ossidate) liberano fattori chemio-attrattori delle SMCPDGF (platelet-derived growth factor).Le SMC proliferano secondo un fenotipo poco maturo (embrionario) con scarsadi isoforme della miosina, ma aumentata capacità di replicazione causando un rapidoaumento del volume di placca.

Ateroma5. Morte cellulare delle SMCFenomeno mediato da citochine infiammatorie e da linfociti TIl fenomeno di morte programmata o apoptosi mostra frammentazione del DNA nucleareL’accumulo di SMC risulta dal bilancio tra replicazione e morte cellulareQuesto è un meccanismo di crescita/stabilità/regressione del volume di placca

Ateroma6. Matrice extracellulare: costituente volumetrica di placcaCollagene e proteinglicani (versican, biglican, aggrecan, decorin) e fibre di elastinaLa matrice extracell. é prodotta dalle SMC stimolate da PDGF (platelet-derived GF eTGF-beta (transforming GF-beta)L’accumulo della matrice dipende, come quello delle SMC, dal bilancio tra sintesi edegradazione da parte di enzimi catalitici conosciuti come metalloproteinasi (MMP).Queste hanno un ruolo nel remodeling positivo o dilatazione del vaso.

Aneurismi ateroscleroticiAortaAneurismaGraftVenosoRX of SVG with 2 Wallstentand 1 PS 154Trombodentro l’aneurismaSVG lumen

Ateroma7. Neo-angiogenesi nella placcaRisulta dalla risposta a peptidi angiogenici dell’ateroma: FGF (fibroblast GF) VEGF(vascular endothelial GF) e PGF (placental GF)I neovasi aumentano la superficie di scambio per i leucociti, servono a nutrire le celluledella placca e l’endotelio di questi neovasi è ricco di VCAM-1Placche molto vascolarizzate sono prone all’emorragia ed alla rottura

Immunochimica di neovasi in placca di pt instabileNeovascularizazione= celluleendoteliali

Ateroma8. Mineralizzazione della placcaLe SMC possono produrre citochine che causano la calcificazione da sequestro di calcio(bone morphogenetic proteins)

Campione di biopsia coronaricaSezione di arteria coronaricaPossibili punti dierosione e causadi trombosi

AteromaPlacca complessaFino a questo punto, il fenomeno può essere ancora silenteCon la crescita volumetrica della placca (non più compensatadal remodeling positivo del vaso) vi è una significativaostruzione del lume vascolare che causa riduzione diflusso tissutale e conseguente ischemia

emodeling

Angina stabile (ischemia stabile)Discrepanza tra consumo ed apporto di ossigeno a livellomiocardico che si manifesta in condizioni di aumento delmetabolismo (sforzo, tachicardia, ipertensione, anemia…)Dovuto a restringimento fisso del lume del vaso coronaricoda parte di una placca ateromasica fibrotica che riduce laRISERVA CORONARICA

Trombosi9. Complicazione dell’ateroma: rottura del cappuccio fibrosoPlacca vulnerabile> Catabolismo dimatrice (MMP)Scarsità di SMC(causa mancanzadi matrice)Accumulo di macrofagie core lipidicoCitochine macrofagiche: degradazione di matrice intercellulare

Istologia (MP 200x) di placca complicataTromboFessuradi placcaLumevasaleNeointima

10. Rottura di placca e trombosiContatto collagene elipidi con il sangueAdesione piastrinica(ponti GP Ia/IIa)Aggregazione piastr.Ponti IIb/IIIa e fibrinog.vWF-piastrine e fibrina.Linfociti T (CD40L) =Tissue factor = attivafattore VII = coagula.Nel sangue PAI1 e ATIIdegradano t-PA conriduzione della plasmina

Angina instabile o SCA (Sindrome Coronarica Acuta)Discrepanza tra consumo ed apporto di ossigeno a livellomiocardico che si manifesta in condizioni di riposo o diminimo sforzo.Dovuto a restringimento del lume del vaso coronarico daparte di materiale trombotico che si aggiunge ad una placcacoronarica fissurata (occlusione sub-totale ed intermittente).coronarieApportodi O2Consumodi O2miocardio

Riassunto della sequenza dieventi che portano dalla placcastabile, alla SCA alla trombosiacuta e all’occlusionecronica totale dell’arteria

Infarto miocardico acuto (IMA)Occlusione completa di un ramo coronarico (generalmentemateriale trombotico su placca fessurata) che causa totaleassenza di flusso sanguigno nel territorio infartuato.Il miocardio si necrotizza dopo 6 ore di ischemia ed evolve infibrosi con perdita della funzione contrattile.coronarieApportodi O2Consumodi O2miocardio

Riassunto: “Aterosclerosi, una malattia silente/fatale”

Riassunto: “Aterosclerosi, una malattia cronica-acuta”

Riassunto: “timing e substrato biologico per la prevenzioneed il trattamento medico della cardiopatia aterosclerotica”Prevenzione Alto Fase Fase ACSRischio Asintomatica StabileControllo FRDietaEsercizio fisicoSospensione fumo+Tx preventivaAnti-ipertensiviASAStatinaACE-inibitore+Tx anti-ischemicaBeta bloccanteNTGCalcio antagonistiRiperfusionePTCA o CABG+Tx antitromboticaUFH, LMWHASA+ clopidogrelInibitori GP IIb/IIIaRiperfusione URG

Circolazione coronarica

CDx in obliqua sinistra e CSx in obliqua dx e sx

Forme cliniche della cardiopatia ischemia: la anginaAngina stabile (cronica)Angina instabile (acuta)Infarto miocardico acuto

Infarto miocardico acuto (IMA)Occlusione completa di un ramo coronarico (generalmentematerial trombotico su placca fissurata) che causa totaleassenza di flusso sanguineo nel territorio miocardico infartuato.Il miocardio si necrotizza dopo 6 ore di ischemia ed evolve infibrosi con perdita della funzione contrattile.coronarieApportodi O2Consumodi O2miocardio

Angiogram of a thrombotic total occlusion of a large LAD in AMI beforePCI (2a) and after successful primary PCI (2b).2a2b

Histology of the retrieved material from the occluded LAD (2a),(2b).

Consequenze della cardiopatia ischemica:Angina stabile: malattia invalidante.Angina instabile: evolve verso l’IMA, il decesso, o puo’cronicizzare come angina stabileInfarto miocardico= perdita di funzione ventricolare.Complicanze acute: rottura di cuore, insufficienza mitralicaacuta, blocchi atrio-ventricolari, pericardite con versamentopericardico.Funzione ventricolare residua (la frazione di eiezione)Insufficienza cardiaca post-ischemica.

I 3 elementi diagnostici dell’IMA1. DoloreAngina a riposo >30 minuti2. ElettrocardiogrammaSopra ST (IMA transmurale o completo o QWMI)Sotto ST (IMA sub-endocardico o non-QWMI)3. Rialzo enzimaticoCK MB > 3 volte ulnTroponina > valore normale.

La funzione ventricolareFrazione di eiezione:EDV-ESV x 100 (gettata sistolica/EDV)EDVValori normali: 50%Lievemente compromessa: >40%Moderatamente compromessa 30-40%Gravemente compromessa:

COMPLICANZE ACUTE dell’Infarto miocardicoEmodinamicheShock cardiogenico (scompenso cardiaco sx acuto)IMA del VDx (scompenso cardiaco dx acuto)MeccanicheRottura di cuore (parete libera)IM acuta (rottura di muscolo papillare o corda della VM)DIV (rottura del SIV con shunt sx/dx)AritmicheTachicardie (FA-TV-FV)Bradicardie (blocchi AV)Morte

COMPLICANZE CRONICHE dell’Infarto miocardicoScompenso cardiacoInsufficienza mitralica secondaria alla dilatazione del VSxDilatazione/aneurisma VS- trombo-emboliaAritmie (FA-TV-FV)Morte

Ventricolografia sinistra normale in obliqua anteriore destra

Wall motion scintigraphy with adenosine 99mTc SPECTSTRESS TEST, EF: 69%

Elementi normali di una derivazione elettrocardiografica

ECG come da IMA infero-posteriore dopo angioplastica fallita:Sopra-slivellamento del tratto ST nella sede di occlusione coronarica

MCE at baseline (A) and aftercoronary occlusion (B)

Post-mortem myocardial slicestained with thioflavin S 48hafter AMI/reperfusionEquivalent short-axis MRI2’ after contrast injection, at48 h after reperfusionThioflavin S stained myocardiumGadolinium DTPA-enhanced MRI

Trattamento dell’infarto miocardico acuto1. Norme generaliRiposo assoluto, via venosa, anamnesi (insorgenza del dolore)Eventualmente catetere vescicale e depilazione inguinaleEsame fisico: PA, FC, segni di scompenso.2. Trattamento genericoMorfina, Ossigeno, Nitrato, AspirinaMONA

Trattamento dell’infarto miocardico acuto1. Trattamento anti-tromboticoAspirina 300-500mg, clopidogrel carico da 300-600mgEparina iv bolo 5000u seguita da infusione2. Trattamento anti-ischemicoNitrato e Beta-bloccante3. Trattamento di riperfusioneMedico: fibrinolisi (o trombolisi)Interventista: coronarografia ed angioplastica primaria

Riassunto: “target cellulari per il trattamento medicodella cardiopatia aterosclerotica”PiatrineFibrina /tromboMacrofagiColesterolo (foam cells)ACE/Angiotensin IIAnti-aggregantiAnti-coagulantiAnti-infiammatoriStatineACE-inibitori/ARBsProliferazione cellulareAntiblastici (tx locale)

Riassunto: “timing e substrato biologico per la prevenzioneed il trattamento medico della cardiopatia aterosclerotica”Prevenzione Alto Fase Fase ACSRischio Asintomatica StabileControllo FRDietaEsercizio fisicoSospensione fumo+Tx preventivaAnti-ipertensiviASAStatinaACE-inibitore+Tx anti-ischemicaBeta bloccanteNTGCalcio antagonistiRiperfusionePTCA o CABG+Tx antitromboticaUFH, LMWHASA+ clopidogrelInibitori GP IIb/IIIaRiperfusione URG

Malattia vascolare coronarica e perifericaUna sola malattiaATEROSCLEROSIMeccanismi molecolari patogenetici incomune con ilCANCRO

Meccanismi in comune con il cancroDeterminismo biologico limitante di sopravvivenza?• Predisposizione genetica• Stress ossidativo• Ormoni sessuali• Tossine, mutageni, consumo di grassi insaturi e di sigarette• Danno tissutale non specifico• Infiammazione cronica ed infezioni silenti• Instabilità del DNA (apoptosi), e proliferazione cellulare

Approcci terapeutici comuni perl’aterosclerosi ed il cancro• Ridurre lo stress ossidativo (fumo, consumo di grassi, antiossidanti)• Tx anti-infiammatoria per ridurre citochine e growth factors• Tx antiproliferativa mirata ai recettori dei growth factor• Ridurre l’eccessiva digestione della matrice tissutale causata dalleMMP iper-espresse• Strategia anti-angiogenetica per ritardare la crescita della placca inaterosclerosi, e l’invasione tissutale e metastasi nel cancro• Uso di brachiterapia (radiazioni), citostatica e citotossica locale.

L’educazione è la basedi ogni risultato.Sia in un contestoindividuale che socialeLa “guarigione” potrebbe dipendere dalla prevenzione molto precoceLettura consigliata• Braunwald. Heart Disease. Capitolo 35 della 7° Edizione• Harrison. Principi di Medicina Interna. Capitolo 195 11°Edizione• Libby P. Pathophysiology of CAD, Circulation 2005;111:3481