ﺑﺮرﺳﻲ اﺛﺮ ﻣﺘﻔﻮرﻣﻴﻦ در دﺧﺘﺮان ﻣﺠﺮد ﻣﺒﺘﻼ ﺑﻪ ﺳﻨﺪرم ﺗﺨﻤﺪان ﭘﻠﻲ ﻛﻴﺴﺘﻴﻚ

تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجردزمينه و هدفسندرم تخمدان پليكيستيكدكتر نظري و ...1(PCOS) شايعترين اختلالاندوكرين در زنان و علت ناباروري به دليل عدمتخمكگذاري است.(1،2)اين بيماري ناهمگون در يكسر طيف با تظاهرات مورفولوژي تخمدان پليكيستيكدر سونوگرافي لگني مشخص ميگردد و در انتهايديگر طيف علائمي چون چاقي،‏ هيپرآندروژنيسم،‏ اختلالسيكل قاعدگي و ناباروري به طور منفرد يا توأم بروزمينمايد.‏ اختلالات متابوليكي از جمله افزايش سطحسرمي هورمونهاي ،LH تستوسترون،‏ انسولين وپرولاكتين در اين بيماري شايع است و سلامت زنانمبتلا بهPCOSرا در طولاني مدت تحت تأثير عميقخود قرار ميدهد.‏ تظاهرات اين سندرم در هنگام بلوغبروز نموده و تصور ميشود كه با افزايش وزندر هنگام بلوغ در ارتباط باشد.(3)از ابتداي دهه ‎1980‎مشخص گرديد كه PCOS با چاقي،‏عدم تحمل گلوكز و علائم بيوشيميايي افزايش سطح2انسولين توأم ميباشد (4). مطالعات نشان داد كه%50 حداقل دراز زنان مبتلا به PCOS و بدون ارتباطبه چاقي آنها،‏ مقاومت به انسولين وجود دارد(5). شيوعواقعي چاقي در PCOS هنوز تعيين نشده و احتمالاً‏تحت تأثير تنوع نژادي است.‏ با اين وجودمبتلا به PCOS چاق هستند كه حدود%50%20از زناناز اين زنانچاق در سن 40 سالگي دچار عدم تحمل به گلوكز ياديابت شيرين تيپIIميشوند.‏ مقاومت به انسولين بهعنوان يك فاكتور خطر عمده در ايجاد ديابت شيريننوع II را در زنان ،PCOS در مقايسه با%2/3%15شيوع در گروه كنترل گزارش كردهاند.(6)افزايش همزمان هورمونهاي آندروژني و انسولين دراين سندرم به اثبات رسيده است ولي رابطه علت ومعلولي بين اين دو عامل بايد مشخص گردد.‏هيپرآندروژنيسم فقط به صورت يك عامل موثردر مقاومت به انسولين در زنان PCOS دخالت كرده وعلت اصلي بيماري نيست و نميتوان مقاومت بهانسولين را بهطور كامل در اين گروه از زنان توجيهكرد.‏ ولي انسولين به طور مستقيم توليد و ترشحهورمونهاي آندروژني را تعديل مينمايد.‏در بيماران PCOS فعاليت بيش از حد سلولهاي بتا وتوليد انسولين پس از تحريك گلوكز گزارش شده است.‏هيپرانسولينمي ناشتا در زنان چاق مبتلا به PCOSمشاهده ميگردد كه بخشي از آن ثانويه به افزايشترشح سطح پايه انسولين است.(7)افزايش فعاليتسلولهاي بتا در زنان چاق شديدتر ميباشد.‏ با افزايشسن،‏ سلولهاي بتا دچار نارسايي ميشوند و عملكردخود را از دست داده و منجر به عدم تحمل به گلوكز ودر نتيجه ديابت ميشود.‏ بدين ترتيب ميتوان ديابت رادر زنان مسنتر مبتلا به PCOS به طور كامل توجيه(8). كردداروهايي كه سطح انسولين را پايين ميآورند با افزايشحساسيت به انسولين يك روش درماني جديد را دردرمان PCOS فراهم آوردهاند.‏ داروهاي حساس كننده3انسولين مانند متفورمين،‏ گلوكونئوژنز كبدي را مهاركرده و سطح انسولين در گردش خون را كاهشميدهند.‏ مصرف اين داروها در ،PCOS سطح آندروژنرا كاهش داده و موجب برگشت قاعدگي ميشود.‏متفورمين اثر انسولين را بهبود ميبخشد و سطحآندروژنها را در زنان مبتلا به PCOS كاهش ميدهد.(9،10)اين دارو از دسته بيگوانيدها است كه معمولاً‏ بهخوبي تحمل ميشود؛ ولي گاهي اوقات اختلالاتگوارشي بروز مينمايد.‏ اگر چه اين عوارض خفيف بودهو با مصرف دارو همراه با غذا برطرف ميشوند،‏ اماممكن است به كاهش موقت مقدار مصرف بيانجامد.‏ساير عوارض اين دارو اسيدوزلاكتيك و كاهش قندخون ميباشد.‏ برخي بر اين اعتقاد هستند كه اثرات مفيدDownloaded from http://www.jri.ir3- Insulin- Sensitizing Agents1- Poly Cystic Ovarian Syndrome2- Hyper Insulinemismفصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84178

تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجردمتفورمين با اثرات ناشي از كاهش وزن توام بوده و بهسختي ميتوان اثر كاهش وزن بر روي بهبود بيماري رااز تأثير درمان طبي افتراق داددكتر نظري و ....(11 ،12)Moghettiبهنتايج مصرف طولاني مدت متفورمين(6 ماه)‏به ميزان ،500mg سه بار در روز را در زنان چاق مبتلا(BMI=30/0±1/00kg/m 2 ) PCOSداراي رژيم غذاييمعمول مورد ارزيابي قرار داد.‏ پس از اين رژيم درماني،‏اختلالات قاعدگي در حدود‎%50‎ از موارد به طور كاملبرطرف گرديد.‏ در زناني كه متفورمين مصرف كردهبودند،‏ سطح پلاسمايي انسولين كاهش و حساسيت بهانسولين افزايش يافته بود.‏ هيپرآندروژنيسم تخمدانينيز كاهش يافت كه اين مساله با كاهش واضح ومحسوس تستوسترون آزاد سرمي پس از تست تحريكنمايان شد.‏ در بيماراني كه پس از درمان،‏ سيكلهايقاعدگي طبيعي پيدا كردند،‏‎%80‎ سيكلها همراه باتخمكگذاري بود.‏ اين در حالي است كه فقط تغييراتبسيار خفيفي در نماية توده بدني (BMI) مشاهده شد.‏در نتيجه متفورمين بدون هيچ ارتباطي با تغيير وزن،‏موجب كاهش هيپرانسولينمي و بهبودي چشمگير دراختلالات قاعدگي و برگشت تخمكگذاري در تعدادكثيري از بيماران ميگردد.(13)بيماران مبتلا به PCOS جمعيت همگوني نيستند واختلافات زياد و احتمالاً‏ تفاوتهاي ژنتيكي نيز با يكديگردارند.‏ متفورمين در موارد مقاومت به انسولين در برخياز نژادهاي خاص از جمله زنان ونزوئلا و فنلاند مؤثرميباشد؛ ولي تأثيري بر روي جمعيت مورد مطالعه درزنان تركيه و آمريكا نداشته است.‏ بيماران ممكن استمقاومت به انسولين داشته يا نداشته باشند(14). باتوجه به اينكه مطالعات قبلي بيشتر در بيماران مبتلا بهناباروري ‏(تحريك تخمكگذاري)‏ بوده است و مطالعاتانجام شده در مورد اثرات متفورمين در دختران مجردبسيار كم ميباشد،‏ در مطالعه حاضر اثر متفورمين بردختران مجرد مبتلا به PCOS مراجعهكننده بهبيمارستان شهيد يحيي نژاد بابل بررسي گرديد.‏روش بررسياين بررسي طي فروردين سال 1380 تا فروردين1381انجام شد.‏ 36 دختر مجرد مبتلا به سندرم تخمدانپليكيستيك تحت درمان با متفورمين قرار گرفتند.‏ اينبيماران به درمانگاه زنان و مامائي بيمارستان شهيديحيينژاد دانشگاه علوم پزشكي بابل مراجعه كردهبودند.‏ شرايط ورود به مطالعه وجود3 اختلال4از ميانمتغير اختلالات قاعدگي ‏(اليگومنوره،‏ آمنوره،‏پليمنوره)،‏ چاقي،‏ هيرسوتيسم و آكنه،‏ نسبت LH بهFSH بيشتر از3 بود.‏بهعلاوه تأييد تخمدان پليكيستيك در سونوگرافيشكمي تمامي بيماران ‏(وجود بيش ازفوليكول و 10افزايش استروماي تخمدان)‏ الزامي بود.‏ تماميسونوگرافيها توسط يك پزشك متخصص زنان وتوسط يك دستگاه5MHZ انجام شد.‏Japan) (ALOKA 500, باپروپبراساس معيارهاي Ferriman- GallWayوجود هيرسوتيسم در 9 منطقه در بدن موردبررسي و بر اساس معيارهاي بدون هيرسوتيسم،(0)حداقل هيرسوتيسم (1)، هيرسوتيسم متوسط (2)،هيرسوتيسم زياد و هيرسوتيم بسيار واضح و(3)شديد (4) طبقهبندي شد.‏ قد،‏ وزن و دور كمر بيمارانقبل و بعد از درمان محاسبه و ثبت گرديد.‏ پس ازمحاسبه شاخص توده بدن1(Quetelet ‏(شاخص (BMI)،(1)BMI كمتر از،BMI طبيعي و 25kg/m 2-29/9kg/m 225 معادل اضافه وزن،‏ BMI بيشتر از30kg/m 2 معادل چاقي در نظر گرفته شد.‏ در موردوضعيت سيكلهاي قاعدگي در صورت طول سيكل21 تا 35 روزهو خونريزي كمتر از7 روز سيكلطبيعي در نظر گرفته شد.‏ اليگومنوره به قاعدگيهاي باDownloaded from http://www.jri.ir1- Body Mass Index179فصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84

تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجرددكتر نظري و ...فواصل نامنظم و طول مدت خونريزي متغير و مقدارخونريزي خيلي كم و پليمنوره به قاعدگيهاي بافواصل منظم با طول مدت خونريزي متغير و مقدارخونريزي طبيعي اطلاق گرديد.‏ به بيماران داراي قاعدگيقبلي طبيعي در صورت فقدان قاعدگي به مدت 3 دوره يا6 ماهقاعدگي طبيعي،‏ آمنوره اطلاق گرديد.‏ آزمايشات1بيوشيمي شامل GTT ،FBS دو ساعته ، FastingLDL ،HDL ،Chl ،TG ،Insulinو آزمايشات هورمونيقبل از درمان در اوايل سيكل ‏(فاز فوليكولار)‏ شامل17 OH Progesterone،Testostrone ،DHEA ،LH، FSHو Estradiol به روش راديوايمنواسي2(RIA) انجام شد.‏جهت تعيين تأثير اين دارو روي پارامترهاي هورموني وبيوشيمي و تغييرات كلينيكي،‏ مجدداً‏ 6 ماه پس از درمانبا متفورمين آزمايشات فوق تكرار گرديد.‏ كليهآزمايشات در يك آزمايشگاه و با يك كيت انجام شد.‏قبل از درمان بيماران از نظر مشكلات كليوي و كبديبررسي شدند و در صورت وجود نتايج آزمايشاتطبيعي،‏ دارو براي بيمار شروع گرديد.‏ جهت جلوگيرياز بروز عوارض متفورمين،‏ مجدداً‏ سه ماه بعد از شروعدرمان آزمايشات كبدي و كليوي تكرار شد و درصورت غيرطبيعي بودن آزمايشات درمان قطع گرديد.‏قبل از شروع درمان،‏ كليه عوارض دارو و همچنين مدتدرمان براي بيماران توضيح داده شد و از بيمارانرضايتنامه كتبي دريافت گرديد.‏ اين بيماران تحت درمانقرص متفورمين( Apotex ،Canada)با دوز500mgسه بار در روز قرار گرفتند.‏ جهت جلوگيري از بروزعوارض دارو هفته اول روزي يك قرص،‏ هفته دومروزي 2 قرص و از هفته سوم به بعد روزي3 قرصجهت بيماران تجويز گرديد.‏ بيماراني كه طي مدتدرمان از داروي ديگري براي بيماري خود استفادهميكردند ‏(مانند(OCPيا روش زندگي و تغذيه خود راتغيير ميدادند ‏(بهطور مثال رژيم غذايي جهت كاهش1- Glucose Tolerance Test2- Radioimmunoassayفصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84180وزن)‏ از مطالعه حذف شدند.‏ با استفاده از روش مطالعهمداخلهاي از نوع كارآزمايي باليني بدون كنترل بيرونياز پلاسبو و گروه كنترل استفاده نشد و بيماران كنترلخودشان قبل و پس از درمان قرار گرفتند.‏ روشهايآماري مورد استفاده در اين مطالعه،Paired t-testMc Nemar بود.‏اطلاعات از طريق كدهاي داده شده وبا استفاده از نرم افزار آماري SPSS تجزيه و تحليلگرديد.‏نتايجدر طول درمان 6 بيمار به دلايل مختلف (2 بيمار به علتتهوع و استفراغ و عدم تحمل دارو و 2 بيمار به علتاستفاده همزمان ازOCP و2 بيمار به علت عدم مراجعهمرتب و استفاده صحيح دارو)‏ از مطالعه حذف شدند ومطالعه كامل و آزمايشات هورموني بر روي30 بيمارانجام گرفت.‏ افراد شركت كننده در اين مطالعه درمحدوده15 الي29 سال با ميانگين سنيسال بودند و ميانگين قد آنها cm22/5±4/06163/ 36±3/ 77 بود.‏همچنين ميانگين دور كمر بيماران قبل از درمان85/63±13/26cm و بعد از درمان 84±12/45cm ومتوسط تغييرات آن cmميانگين وزن آنها قبل از درمان 73/56±11/82 و بعداز درمان 71/13±11/22kg و متوسط تغييرات آنميانگينقبل از درمان 27/51±4/39kg/m 2 و بعد از(p=0/003) 1/11±18/2 بود.‏BMI آنهاkg(p=0/004) 2/47±16/3 kg بود.‏درمان 26/62±4/12kg/m 2 و متوسط تغييرات آن(p=0/006)0/89± 1/03 kg/m 2از بيماران وزن طبيعي وبود.‏ قبل از درمان%33/3%40بيماران چاق بودند.‏ بعد از درماناضافه وزن و %20 چاق بودند.‏اضافه وزن و%26/6%40ازوزن طبيعي،‏‎%40‎وضعيت سيكلهاي قاعدگي بيماران قبل و پس از درماندر جدول شماره 1 نشان داده شده است.‏ وضعيتقاعدگي در ابتدا در 4 نفر از افراد مورد مطالعه طبيعي وDownloaded from http://www.jri.ir

تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجرددكتر نظري و ...جدول 1- فراواني مطلق و نسبي وضعيت قاعدگي قبل و بعد از درمان بامتفورمين در مراجعين به درمانگاه زنان بيمارستان شهيد يحيينژادوضعيت سيكل قاعدگيمنظماليگومنورهآمنورهپلي منورهدانشگاه علوم پزشكي بابل،‏ 1380-81فراوانيقبل از درمانمطلقنسبيبعد از درمانمطلقنسبيp-value0/00040/0630/0040/566/613/316/63/32045113/33046/61049143در 26 نفر غيرطبيعي بود كه بعد از 6 ماه درماناز 9 نفري كه اليگومنوره داشتند و 9 نفر از5 نفر14 نفريكه آمنوره داشتند و 2 نفر از 3 نفري كه پليمنورهداشتند به حالت طبيعي يعني قاعدگي منظم برگشتند.(p-value =0/008)تعداد مبتلايان و به خصوص شدت هيرسوتيسم دردرمان با متفورمين كاهش معنيداري داشته است.( p-value=0/026)هيرسوتيسم وقبل از درمان%6/6%13/3%50از بيماران هيرسوتيسم متوسط واز بيماران بدوناز بيماران هيرسوتيسم خفيف و%30هيرسوتيسم شديد داشتند.‏ متعاقب درمانبيماران بدون هيرسوتيسم وهيرسوتيسم خفيف واز بيماران%20%60%20ازاز بيمارانهيرسوتيسم متوسطداشتند.‏ هيچ بيماري هيرسوتيسم شديد نداشت.‏همچنين 20 نفر قبل از درمان دچار آكنه بودند،‏ كهپس از درمان تعداد آنها به 8 نفر رسيد.(p=0/003)يافته سونوگرافي كه در ابتداي مطالعه در تمامي افرادسندرم تخمدان پليكيستيك بود بعد از 6 ماه درمان بامتفورمين تنها در(%46/6) نفر 14باقي مانده بود.‏تغييرات چربيهاي خون بيماران قبل و بعد از درمان درجدول شمارة 2 آورده شده است.‏ ميانگين كلسترول،‏تريگليسيريد و LDL بهطور معنيداري كاهش و HDLافزايش يافت.‏ ميانگين انسولين ناشتا بيماران قبل ازدرمانmIU/ml/49±7/99mIU/mlmIU/ml24/7±12/39 و بعد از درمان19 و متوسط تغييرات آن5/29±6/87(0/004=p) و ميانگين قند خونناشتاي بيماران قبل از درمانآن89/7±17/44mg/dl وبعد از درمان 83/83±11/02mg/dl و متوسط تغييرات5/87±4/33 mg/dlتست تحمل گلوكز‎2‎ ساعته(0/037=p) ميباشد.‏ ميانگين(GTT)قبل ازدرمان 114/02±29/98mg/dl و بعد از درمان±29/31mg/dlآن‎112/33‎و متوسط انحراف معيار تغييرات(p=0/52) 1/68mg/dl بود.‏اگر نسبت گلوكز ناشتا به انسولين ناشتا كمتر از4/5Downloaded from http://www.jri.irجدول 2- تفاوت بين ميانگين و انحراف معيار سطح چربيهاي خون قبل و بعد از درمان با متفورمين در مراجعين بهفاكتورهادرمانگاه زنان بيمارستان شهيد يحيينژاد دانشگاه علوم پزشكي بابل،‏ 1380-81گروه-‏ ميانگين و انحرافمعيارقبل از درمان(M±SD)بعد از درمانp-value(M±SD)متوسط تغييرات(M±SD)13/96±17/90/008189/5±40/7203/46±47/32كلسترول (mg/dl)10/53±26/650/039140/86±67/52151/4±83/91تريگليسريد (mg/dl)7/13±14/140/01117/26±32/87124/4±34/64(mg/dl) LDL11/6±11/620/00348/7±12/9737/1±10/09(mg/dl) HDL181فصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84

تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجرددكتر نظري و ...جدول 3- تفاوت بين سطح متوسط هورمونها قبل و پس از درمان با متفورمين در مراجعين به درمانگاه زنانمتغيرهابيمارستان شهيد يحيينژاد دانشگاه علوم پزشكي بابل،‏ 1380-81مقادير متوسطتغييراتمقادير متوسط سطحهورمونها قبل از درمانبا متفورمين (M±SD)مقادير متوسط سطحهورمونها بعد از درمان بامتفورمين(‏M±SD‏)‏p-valueمتوسطتغييرات(M±SD)1/61±2/210/6±3/230/0060/1499/63±4/335/23±2/8411/24±55/83±3/87(mIU/ml) LH(mIU/ml) FSH0/59±0/830/0012/94±1/293/53±1/54(ng/dl) DHEA0/57±0/890/0011/48±1/242/06±1/83تستوسترون (ng/ml)0/17±3/420/361/59±1/121/75±1/3617 هيدروكسي پروژسترون (ng/ml)10/13±0/630/00580/23±36/690/35±37/55استراديول (Pg/ml)باشد با مقاومت به انسولين مطابقت خواهد داشت.‏ اين (16)، Casimiri (18) Morin-papunen (17)، ازنسبت در 19 بيمار مورد مطالعه ما كمتر از 4/5 بود وبعد از درمان در 16 بيمار اين نسبت هم چنان كمتر از4/5 بود .(p-value=0/25)تغييرات وضعيت هورموني قبل و پس از درمان درجدول شماره 3 آمده است.‏ همانطور كه ملاحظهميشود.‏ سطح سرمي DHEA ،LH و تستوسترون پساز درمان كاهش پيدا كردهو(p

؛)‏وتأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجرددرمان ديده شد؛ ولي در مطالعهدكتر نظري و ...(18) Morin- Papunen(19) Acbayتغييري در دور كمر پس از درمان ذكرنشده است.‏ ميانگين انسولين ناشتا پس از درمان كاهشيافته و متوسط تغييرات آن(p=0/004) 5/29mIU/mlبود.‏ متوسط تغييرات قند خون ناشتا5/87mg/dl(p=0/037)بود كه كاهش قند خون معنيدار بود ولي درمورد تست تحمل گلوكز خوراكي بين دوره قبل و پساز درمان اختلاف معنيداري مشاهده نگرديد.‏ اكثرمطالعات كاهش ميانگين انسولين پس از درمان بامتفورمين را قبول دارند.‏Morin-Papunem, Casimiri, Velazquez كاهش سطحانسولين را در مطالعه خود ذكر كردهاند؛ وليEhrmamn, Acbay عنوان كردهاند كه تغييري در سطحانسولين پس از درمان با متفورمين مشاهده نميشود.‏همچنين در مطالعه Kazerooni كاهش معنيدارقند خون ناشتا مشاهده گرديد.‏ در مطالعهMorin- Papunem كه در سال 2003 منتشر شد،‏متفورمين روي تست تحمل گلوكز تاثيري نداشت،‏ وليباعث كاهش معنيدار انسولين ناشتا شده بود كه نتايجآن شبيه مطالعه حاضر ميباشد؛ ولي مطالعهNestlerنشان داد همراه با كاهش انسولين ناشتا OGTTبيماران نيز بطور چشمگيري كاهش مييابد (16-19).در مطالعهاي كه به منظور كنترل اثر وزن بدن طراحيشده بود،‏ تجويز متفورمين هيچ اثري بر مقاومت بهانسولين در زنان داراي اضافه وزن فوق العاده زياد ومبتلا به تخمدانهاي پليكيستيك نداشت(‏‎31‎‏).‏ در زنانلاغر مبتلا به عدم تخمكگذاري و هيپرانسولينمي،‏ درمانبا متفورمين هيپرآندروژنيسم را كاهش ميدهد؛ اما هيچتغييري در وزن بدن ايجاد نميكند،‏ با وجود اين كاهشنسبت دور كمر به باسن با كاهش هيپرانسولينمي همراهبود.‏ مطالعات نشان دادند كه بيماران چاق و غير چاقمبتلا به هيپرانسولينمي،‏ به درمان با متفورمين پاسخميدهند.‏ دلايل وجود اختلاف در ميان مطالعات روشننيست،‏ شايد فقط بيماران خاصي به متفورمين پاسخميدهند،‏ بنابراين انتخاب نوع بيمار ميتواند بر نتايجگزارش شده تاثير بگذارد.‏ در مطالعه حاضر بعد ازدرمان با متفورمين متوسط كاهش كلسترول(p=0/008) 13/96 mg/dlو تريگليسريد10/53 mg/dl(p=0/039)و متوسط كاهش LDL7/13mg/dl ،11/6mg/dl ، HDL و متوسط افزايش (p=0/01)(0/003=p) بود.‏ در مطالعهMorin-Papunem وAcbayتغييري در سطح ليپيدهاي خون مشاهده نشد.‏ درمطالعه Chov كه بر روي 30 زن چاق و غير ديابتيمبتلا به PCO انجام شد پس از 90 روز درمان،‏ كاهشمعنيداري در كلسترول توتال بدن مشاهده گرديد.‏مقادير سرمي ليپيدها در زنان آندروژنيزه مبتلا بهتخمدان پليكيستيك مشابه مقادير آنها در مردان است‏(با مقدار بالاتر كلسترول،‏ تريگليسريد و كلسترولLDL و مقدار كمتر كلسترول (HDL و اين طرحغيرطبيعي مستقل از وزن بدن است.‏ هيپرانسولينمي ازدو طريق مستقيم ‏(عمل آتروژنيك)‏ و غيرمستقيم ‏(اثرسوء بر پروفيل ليپيد)،‏ خطر بيماري قلبي-‏ عروقي راافزايش ميدهد.‏ زنان مبتلا به عدم تخمكگذاري،‏هيپرآندروژنيسم و هيپرانسولينمي در معرض خطربيشتري براي ابتلا به ديابت شيرين غيروابسته بهانسولين هستند و در عين حال سن آغاز بيماري در آنهاحدود 30 سال زودتر از جمعيت عمومي است.‏ به هميندليل كنترل قند خون و مقادير سرمي ليپيدهاي اينبيماران در سالهاي قبل از يائسگي بسيار با اهميتاست و به نظر ميرسد استفاده از متفورمين فوايدبهداشتي پيشگيرانه بالقوه فراواني را براي زنان مبتلا بهاين سندرم به ارمغان ميآورد.‏در مطالعه حاضر سطح LH بهطور معنيداري پس ازدرمان كاهش يافتp=0/006)ولي سطح FSH تغييرمعنيداري نداشت.‏ Kazerooni نشان داد كه درمان بامتفورمين تاثيري در سطح LHو FSHبيماران ايجادDownloaded from http://www.jri.ir183فصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84

؛)‏تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجردنميكند؛ ولي در مطالعاتدكتر نظري و ...Velazquez Nestler كاهشمعنيداري در ميانگين LH ذكر شد.‏ در مطالعه كنونيسطح هورمونهاي تستوسترون،‏ DHEA و استراديولپس از درمان به طور معنيداري كاهش يافتp=0/005 ،p=0/0001 ،p=0/001)ولي در مورد17هيدروكسي پروژسترون اختلاف معنيداري بين قبل وپس از درمان مشاهده نشد ‏(جدول شمارهدر 3).مطالعه Kazerooni تغييري در سطح DHEA گزارشنشده است.‏ در مطالعه Velazquez كاهش معنيداري درآندروژنهاي خون و در مطالعهMans Field كاهشواضحي در سطح استراديول خون در استفاده ازمتفورمين گزارش شد.‏وضعيت آكنه بيماران بعد از درمان به طور كاملاً‏ واضحبهبود پيدا كرد.(p=0/003)20 نفر از بيمارانپس از اتمام دوره درمان قاعدگيهاي منظم پيدا كردند.(p=0/008)در مطالعات Casmiri وMorin- papunen وKazercni نيز بهبود آكنه و سيكلهاي قاعدگي پس ازدرمان با متفورمين ذكر گرديده است.‏ در مطالعه حاضرنيز درمان با متفورمين بر روي هيرسوتيسم بسيارموثر بود؛ به طوريكه تعداد 4 نفر از بيماران بطور كاملبهبود پيدا كردند.‏ همچنين پس از پايان دوره درمانهيچكدام از بيماران هيرسوتيسم بسيار شديد نداشتند.(p=0/026)وضعيت ثابت ترشح هورموني،‏ عواقبباليني بالقوه شديدي در اين بيماران به همراه دارد.‏علاوه بر مشكلات خونريزي،‏ آمنوره،‏ هيرسوتيسم وآكنه،‏ اثر استروژن1بدون رقيب و غيرمنقطع بيمار را درمعرض خطر قابل ملاحظه سرطان اندومتر و احتمالاً‏سرطان پستان قرار ميدهد.‏ خطر سرطان اندومتر دراين بيماران 3 برابر افزايش مييابد به همين علتاستفاده از دارويي كه سطح آندروژنهاي خون را دراين بيماران كاهش دهد بسيار با اهميتاهداف كلي در درمان دختران مجرد مبتلا به سندرمتخمدان پليكيستيك عبارتند از:‏ 1- كاهش توليد ومقادير در گردش آندروژنها2- حفاظتاز اندومتر دربرابر استروژن بدون رقيب 3- كاهش عوامل خطربيماري قلبي-‏عروقي 4- اجتناب از آثار هيپرانسولينميبر خطر بيماري قلبي-‏ عروقي و ديابت شيرين.‏ با توجهبه اهداف ذكر شده به نظر ميرسد با استفاده ازمتفورمين تمام اهداف بالا تامين ميگردد.‏نتيجهگيريمطالعات مختلف نتايج متفاوتي را در مورد اثراتمتفورمين بر روي سندرم تخمدان پليكيستيكنشان ميدهد.‏ نتايج مطالعه حاضر در منطقه مازندرانثابت كرد كه متفورمين داراي اثرات بسيار خوب وقابل قبولي چه در سطح خوني و چه در سطح بالينيبر روي اين بيماران است.‏ درمان بيماران با متفورمينكه اكثر آنها دختران جوان هستند،‏ از لحاظ روحيرواني تاثير بسيار مثبتي دارد و همچنين خطرات ناشياز بهمخوردگي هورمونهاي جنسي را نيز در آينده ازبين خواهد برد.‏ همچنين از آنجا كه درمان با متفورمينهزينه بالايي را نيز ندارد و عوارض جانبي زيادي نيز ازآن گزارش نشده است؛ لذا استفاده از آن در دخترانجوان توصيه ميشود.‏تشكر و قدردانيبدينوسيله از همكاري اعضاي محترم شوراي پژوهشيدانشكده پزشكي و معاونت محترم پژوهشي دانشگاهعلوم پزشكي و خدمات بهداشتي،‏ درماني بابل و نيزكليه عزيزاني كه در مراحل مختلف پژوهش ما را يارينمودند نهايت تشكر و سپاسگزاري را دارد.‏است (14).Downloaded from http://www.jri.ir1- Estrogen unopposedفصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84184

تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجرددكتر نظري و ...References1- Speroff L., Glass R.H., Kase N.G., Clinical GynecologyEndocrinology and Infertility. 6 th LW & W Company.1999;pp:505-10.2- MacDougal M.J., Tan S.L., Balen S.H., Jacobs U.S. Acontrolled study comparing patients with and withoutpolycystic ovaries undergoing in vitro fertilisation.Hum Reprod.1993;8:233-7.3- Balen A.H. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome:the enigme unravels. Lancet.1999;354:966-7.4- Burghen G.A., Givens J.R., Kitabachi A.E. Correlationof hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycysticovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1980;50:113-16.5- Dunaif A., Futterweit W., Segal K.R., Dobjansky A.Profound peripheral insulin resistance, independent ofobesity, in the polycystic ovary syndrome. Diabetes.1989; 38:1165-74.6- Harris M.I., Hadden W.C., Knowler W.C., DennenttP.H., Prevalence of diabetes and impaired glucose toleranceand plasma gucose levels in US population aged67-74 yr. Diabetes.1987;36:523-34.7- Pasquali R., Casimiri F., Venturoli S. Insulin resistancein patients with polycysitc ovaries: its relationship tobody weight and androgen levels. Acta Endocrinol.1983;104.110-116.8- Ehermann D., Sturis J., Byrne M.M., Karrison T.,Rosenfield R.L., Polonsky K.S. Insulin secretory defectsin polycystic ovary syndrome. Relationship toinsulin sensitivity and family histoty of non-insulindependent diabetes mellitus. J Clin lnvest.1995;96:520-7.9- Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Decreases in ovariancytochorme P450cl7a activity and serum free restosteroneafter reduction of insulin secretion in polycysticativity and serum free testosterone after feduction ofinsulin secrerion in polycystic ovary syn? N Engl JMed.1996;335-617-23.10- Velazquez E.M., Mendoza S., Hamer T., Sosa F.,Glueck C.J. Merformin therapy in polycystic ovarysyndrome reduces hyperinstilinemia, insulin resisrance,hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, Whilefacilitating normal menses and pregnancy. Metabolism.1994;43:647-45.11- Velazquez E., Acosta A., Mendoza S.G. MensturalCyclicity after Metromin therapy in polycystic ovearysyndrome. Obstet Gynecol.1997;90:392-5.12- Crava J.C., Fimbel S., Lejeune H., Cugnardey N.,Dechaud H., Pugeat M. Effects of diet and metfrominadministration on sex hormone binding globulin, androgens,and insulin in hirsute and obese women. J ClinEndoctinol Metab.1995;80:2057-62.13- Moghetti P., Gasrello R., Negri C., et al. Merformineffecte on clinical features. Endocrine and merabolicprofiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome:a randomized, double blind, placebo contro-lled6-month trial. Followed by open, long-term clinicalevaluation. J Clin Endocrinol Metab.2000;85: 139-749.14- Homburg R. Polycystic ovary syndrome. 2 nd Edition.LW & W Company.2001;148.15- Nestler J.E., Jakubowicz D.S., Decreases in ovariancytolhrome p 450 C 17a activity and serum free testestroneafter reduction of insulin secretion in polycysticovarysyndrome N Engl 3 Med.1996;335:617-623.16- Velazquez E., Meudozaos Hamer- T., Metformin Therapyin polysystic ovary syndrome. Reduces hyperinsulinemiainsulin resistance, systolic blood pressurewhile facilitating normal menses and pregnancy, Metabolism.1994;43:647-654.17-Casmiri F., Bisscotti M., Gambineri S. Metformin improvesinsulin, body fat distribution, and androgen inobese women with and without the polycystic ovarysyndrome. Int J Obestity (suppl 21)561,1997.18- Morin- Papunen L., Koivunen R., Ruokenon A. Metformintherapy improves menstural pattern of endocrineand metabolic effect in women with polycysticovary syndrome. Fertil Steril.1998;69:696.19- Acbay O., Gondoy S. Can metformin reduce insulinresistance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril.1998;65:946-949.20- Ehrmaun D., Cavaghau M., Imperial J. Effect of metforminon insulin resistance, action in women withpolycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab.1997;82:524-530.21- Diamanti Kandarakis E., Tsianateli T., Bergiele A.Therupeutic effect of metformin on insulin resistanceand hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome.Eur J Endocrinol. 1998;138:269-274.22- Crave J.C., Fimbels M. Lejelane H. Effect of diet andmelformn adminstration on sex hormone-binding globulin,androgens, and insulin in hirsute and obesewomen. J Clin Endocrinol Metab.1995; 80:2057-2062.23- Kelly C.S., Gordon D., The effect of metformin onhirsutism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol.2002;147(2):217-21.24- Kazerooni T., Dehghan-Kooshkyhazi M. Effects ofmetformin therapy on hyperandrogenism in womenwith polycystic ovariane syndrome. Gynecol Endocrinol.2003;17(1):51-96.Downloaded from http://www.jri.ir185فصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84

تأثير متفورمين بر PCOS در دختران مجرددكتر نظري و ...25- Barbieri R.L. Metformin for the treatment of polycysticovary syndrome. Obstet Gynecol.2003; 101 (4):785-93.26- Pouloit M.C., Despres S.P., Lemieux S., Moorjani S.,Premblay A., Nadeau A. Waist circumference and abdominalsagittal diameter: best simple anthropometricindexes of abdominal visceral adipose tissue accumulationand related cardiovascular risk in men andmomen. Am J cardiol.1994;73:460.27- Morin Papunen L., Vauhkonen I., Ruokonen A., TapanainenJ.S. Metformin versus ethinyl estradiol cyproteroneAcetate in the treatment of nonobese womenwith polycystic ovary syndrome. Araudomized study. JClin Endocrinol Metab.2003;88(1):148-56.28- Chou K.H., Capp E., Clinical and endocrine parametersin response to metformin in women with polycysticovary syndrome. Horm Metab Res.2003;35(2):86-91.29- Mansfield R., Galea R., Brincat M., Hole D., MasonH. Metformin has direct effects on human ovarian steroidogenesis.Fertil Steril.2003; 79(4):956-62.30- Vrbikova J., Hill M., Starka L., Vondra K. Predictionof the effect of metformin trearment in patients withpolycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest.2002;53(2):100-4.31- Kumari A.S., Haq A., Jaya sundaram R. Metforminmonotherapy in lean women with polycystic ovarysyndrome. Reprod Biomed.2005;10(1):100-4.Downloaded from http://www.jri.irفصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 84186