Herpes Simplex Virus (HSV) - Sezione di Microbiologia

Microbiologia UpgradeOE Varniercatena, competendo con il guanosintrifosfato per l’incorporazionenel DNA virale neosintetizzato. Così, un compostoinattivo è convertito in un potente e specifico farmaco antiviraleproprio dallo stesso virus che si vuole inibire. L’acyclovir èdisponibile in quattro formule come segue (fra parentesi, gli usiprincipali consentiti nel Regno Unito): endovenosa (herpessimplex nei pazienti normali e immunocompromessi), compresse(trattamento e soppressione a lungo terminedell’herpes simplex muco-cutaneo e profilassi di HSV neipazienti immunocompromessi), crema (infezioni da HSV dellacute e delle mucose), e unguento oftalmico (cheratite daherpes simplex). Gli svantaggi dell’acyclovir sono pochi, nontenendo conto del suo costo. Né il farmaco, né i suoi derivatifosforilati possiedono una citotossicità rilevante e divienenocivo solo a concentrazioni veramente alte. In individui confunzione renale alterata o dopo la rapida iniezione endovenosaa bolo ad alte dosi, si possono formare precipitati nei tubulirenali distali ma questi si risolvono senza apparenti danni.Circa metà dell’acyclovir iniettato viene escreto nella sua formanativa dai reni. Dopo alte dosi prolungate, l’acyclovir puòcausare depressione del midollo osseo, ma ciò non sembrariscontrarsi nella pratica clinica normale, con le quantitàindicate per il trattamento delle infezioni da HSV il composto èsolo molto blandamente immuno-soppressivo. Sono emersi deitimori sostanziali solo perché sono comparsi dei ceppi di HSVresistenti all’acyclovir. Sulla base dei presenti dati, essi cadonosotto una delle due categorie: mutanti deficienti per ladeossipirimidina cinasi (TK-) e mutanti (pol) che presentanouna DNA polimerasi resistente all’inibizione da acyclo-GTP. Diquesti, solo gli isolati del primo tipo sono emersi in natura inseguito a trattamento terapeutico con acyclovir e tutti quellistudiati hanno manifestato proprietà che suggeriscono unaridotta virulenza. Al momento, la resistenza all’acyclovir non èun problema clinico, ma il pericolo sussiste.Idossiuridina e trifluorotimidina. L’acyclovir non è l’unicocomposto anti-HSV, ma per molti aspetti è il migliore.L’idossiuridina è altamente tossica se somministrata per viasistemica e sgradevole se sciolta in dimetilsulfossido comepreparazione cutanea. Eccezion fatta per l’uso oftalmico, non èpiù un preparato accettato. Sebbene l’F3T sia un farmacoeccellente nella pratica oftalmica non è autorizzato in GranBretagna. Come F3T, l’EDU è efficace nell’herpes oculare, manon è facilmente reperibile in Gran Bretagna.Vidarabina (ara-A). Negli Stati Uniti, l’ara-A somministrato pervia endovenosa è stato approvato dal FDA per il trattamentodell’herpes neonatale e della HSE, ma in Gran Bretagna lalicenza di questo prodotto ne limita l’uso nel caso di infezionida varicella-zoster. In molti stati, l’ara-A è largamente usato inoftalmologia e, con l'eccezione dell’acyclovir, è l’unico compostocon un rapporto terapeuticità/tossicità adeguato per l’usoendovenoso. A differenza dell’acyclovir, l’ara-A non èdisponibile come preparazione orale e la sua infusione richiedegrandi volumi di liquido veicolante. Il derivato monofosfato(ara-AMP) è molto più solubile e può avere dei vantaggi, marimane un composto di ricerca.Altri composti. Fra le centinaia di composti di ricercaattualmente sottoposti ad indagine come potenziali farmacianti-HSV, tre meritano di essere menzionati, poiché hannoraggiunto lo stadio di sperimentazione su individui umani: labromovinildeossiuridina (BVDU), la fluoro-iodio-ara-C e ilfoscarnet. L’ultimo è un inibitore selettivo della DNA polimerasidel virus e si ritiene che risparmi la corrispondente DNApolimerasi delle cellule umane. Come l’acyclovir, BVDU è unanalogo dei nucleosidi ed èspecificamente fosforilato dalla deossi-timidina chinasi indottadal virus (dThD). È interessante notare come BVDU presentapiù affinità per la dThD di HSV-1 che per quella di HSV-2 e ciòconferisce al farmaco maggiore potere selettivo. Infatti, BVDUè probabilmente il farmaco più potente e più specifico sinoradescritto per HSV-1, ma ragioni economiche ne impediranno,probabilmente, la commercializzazione. Alcuni anni fa l’isoprinosinafu suggerita per il trattamento dell’herpes simplex, manon ci sono dati a supporto della sua efficacia. L’ara-C non haefficacia terapeutica.Uso profilattico. La terapia antivirale profilattica merita diessere considerata in due situazioni cliniche. Ad un estremodello spettro clinico, la profilassi può essere contemplata inpazienti la cui vita è costellata da herpes orali o genitali chericorrono frequentemente. Prove cliniche hanno dimostrato cheuna dose giornaliera di acyclovir di circa 800 mg (1000 mgdurante l’immuno-soppressione) può avere un effettofavorevole sulle ricorrenze, ma il costo di ben più di 1000sterline per anno deve essere tenuto presente. Gli antiviraliesistenti non hanno effetto sulla latenza da HSV; le loroproprietà preventive sono attive solo durante la terapia dimantenimento. L’effetto a lungo termine di questa forma ditrattamento richiede ancora una piena valutazione e le implicazionisulla sicurezza non sono state ancora ben chiarite.L’altra indicazione per l’uso dell’aciclovir a scopo preventivo èdurante il trapianto di midol-lo osseo. I riceventi di midollo sonoprofondamen-te immunodepressi e HSV rappresenta unacausa seria di patologia post-trapianto e di morte. Una terapiadi mantenimento di acyclovir per sei o nove mesi a partire datre giorni prima del trapianto fa normalmente parte delcomplesso protocollo terapeutico di questi pazienti.PREVENZIONELa storia avvincente dei successi nel campo dellachemioterapia anti-HSV è compensata da un elenco simile difallimenti nella capacità di prevenire l’infezione da parte dellostesso virus. Per molte infezioni non è stato possibile produrreun vaccino normale, né l’immunizzazione passiva è risultataefficace. L’herpes simplex non è ancora una delle malattieprevenibili.In termini ambientali, poco o nulla può essere fatto perprevenire la trasmissione di HSV. Il virus è ubiquitario, i veicoliinfettivi sono ovunque e le vie di trasmissione non sonodissociabili dalle attività fondamentali del comportamentosociale umano. L’unica area nella quale è possibile raggiungereun certo successo è quella della trasmissione di HSV aineonati. Qui le difficoltà sono limitate nel tempo e nello spazioe i protocolli per minimizzare la diffusione sono attuabili.Teoricamente, il bambino può essere protetto dal virusmaterno se viene fatto nascere per parto cesareo e più tardiviene protetto da altre sorgenti virali da **cordon sanitaire neireparti di maternità. Se questi protocolli abbiano sempretotalmente successo o se siano necessari, è altra questione.La decisione di procedere o no a taglio cesareo quando unamadre a termine sviluppa herpes genitale è difficile. I pareri diautorevoli gruppi nel settore sono in disaccordo e un certocontrasto è sempre presente. Quale può essere il consiglio diun ostetrico prudente e informato? L’herpes genitale èfrequente, ma quello neonatale è raro. La presenzaasintomatica di HSV è frequente. Ne consegue che il tagliocesareo per la prevenzione dell’herpes neonatale soloraramente è necessario. Ricorrenze di herpes vulvovaginale,anche se presenti a termine o durante il travaglio nonnecessariamente impongono il taglio cesareo. D’altra parte, lasemplice prudenza suggerisce che il parto addominale debbaessere consigliato quando si instaura un’infezione genitaleprimaria al momento del travaglio. Tanto più è florida l’infezione,tanto maggiore è l’indicazione per il taglio cesareo. Unavolta che le membrane si siano rotte, il taglio cesareo deveessere condotto con rapidità, poiché da quel momento ilrischio di trasmissione aumenta col passare del tempo. lacontroparte di questo approccio sostanzialmente conservativoè la stretta sorveglianza del neonato, al quale si dovràsomministrare acyclovir al più piccolo sospetto di herpessimplex.Preparati di immunoglobuline umane non sono stati utili nellaprevenzione delle infezioni da HSV in nessun gruppo dipazienti. Non è stato determinato se immunoglobulineiperimmuni da HSV siano più efficaci (Longson e Klapper,1983). La prevenzione dell’herpes ricorrente è una strategiaattraente. I farmaci sono efficaci solo su una base di terapia dimantenimento. Fattori di costo e di sicurezza sollevano seriequestioni circa questo tipo di approccio. In prove controllate,interferone da leucociti umani somministrato in gocceall’occhio e con iniezioni si è dimostrato efficace nellaprevenzione delle ulcere dendritiche ricorrenti e nelleriattivazioni erpetiche post-rizotomia trigeminale.VACCINI4

Microbiologia UpgradeOE VarnierLa ricerca di un vaccino anti-HSV non è un fatto nuovo.Tentativi in tal senso risalgono a mezzo secolo fa e circa ventianni fa alcuni vaccini, costituiti da virus interi inattivati, furonocommercializzati in Europa. È interessante notare che ilprincipale beneficio di questi primi prodotti sembra esserestato più terapeutico che profilattico (essi servirono a ridurrel’ipersen-sibilità alle proteine di HSV e perciò attenuarono lagravità delle ricadute). Quando sorsero timori sull’oncogenicitàdi HSV, i vaccini costituiti da virus interi furono completamenteabbandonati. Da allora sono stati prodotti molti vaccini privi diDNA, sia per purificazione sia per ingegneria genetica. Questivaccini da subunità o da glicoproteine sono senza dubbioantigenici e gli anticorpi che evocano possono essereprotettivi, ma la vaccinazione per HSV è lungi dal diventareuna realtà nella medicina pratica.Studi eseguiti su piccola scala suggeriscono che il vaccinoanti-HSV somministrato ad un soggetto già immune puòessere in grado di controllare sia la frequenza, sia la severitàdegli episodi di ricaduta, ma l’efficacia nella prevenzionedell’infezione primaria non è ancora stata sufficientementedimostrata. La funzione dei vaccini gruppo-specifici, rispetto aquelli tipo-specifici e il loro rispettivo ruolo nelle infezioni daHSV-1 e HSV-2 resta ancora da determinare.In un certo senso le indicazioni alla vaccinazione anti-HSVrappresentano un dilemma. L’infezione primaria non è di persé una condizione che necessita prevenzione. In condizioninormali, ad eccezione dell’immunosoppressione, l’episodioprimario è un evento banale; le sole situazioni che presentanoun rischio sono l’herpes neonatale e l’encefalite erpeticapediatrica. Un vaccino anti-HSV probabilmente non avrebbealcun’influenza sulla prevalenza, già bassa, di queste duecondizioni. D’altro canto, a causa dei recenti sviluppi dellamedicina, le recrudescenze di HSV stanno rapidamentediventando un importane problema. La possibilità che ilvaccino anti-HSV risolva i problemi legati a HSV è incerta eimprobabile. La necessità, la meccanica e la strategia dellavaccinazione restano da ricercare e definire.Aggiornato 3 dicembre 20065