La sindrome di Eaton - Lambert - Terapia

Sindrome Miastenica diLambert Eaton(LEMS)TerapiaAntonio Di MuzioCentro diRiferimento RegionaleMalattie NeuromuscolariChieti

LEMScaratteristicheAuto-anticorpicontro i P/Q Canali Voltaggio-Dipendenti del Calcio (VDCC)Ridotto rilascio di ACh nella placca N-MMalattia cronica debilitanteImportante deficit di forza nei muscoli prossimalidegli arti e nel tronco associato a faticabilitàDisturbi disautonomici (bocca secca, impotenza,stipsi ecc.)Possibile, ma raro, pericolo di vita perinsufficienza respiratoriaGrave impatto sull’autonomia motoria e sulla QoL

Potenziale trans-membranaIl potenziale elettrico nelle cellulenervose e muscolari èmantenuto dall’attività dellepompe e dei canali del sodio edel potassioIl sodio viene mantenuto fuori edil potassio dentro la cellulaQuando si provoca un flusso disodio dentro la cellula, avvienela depolarizzazioneLa depolarizzazione induce lafuoriuscita del potassio che ècausa della ripolarizzazione

Potenziale d’AzioneDura 1-1,51,5 msParte con una rapidadepolarizzazione dal potenzialedi riposo dovuto all’apertura deicanali voltaggio-dipendenti delsodioseguita da una lentaripolarizzazione della membranaper l’apertura dei canalivoltaggio-dipendenti del potassioMentre il potenziale è sotto lasoglia, il calcio entra nella cellula

La conduzione nella placca N-MLa trasmissione è effettuata per mezzodell’Acetilcolina(ACh)L’Ach viene rilasciata in seguito ad unimprovviso flusso di ioni calcioL’ACh lega il recettore specifico sullamembrana post-sinaptica sinaptica inducendol’apertura dei canali del sodio e delcalcioSe l’Ach è in quantità sufficiente e lasoglia di depolarizzazione vienesuperata, il muscolo si contraeL’ACh viene degradata dall’ACh-esterasi

Canali del Calcio Voltaggio Dipendenti(VDCC)I VDCC sono un gruppo di Canali ionici voltaggio-dipendentidelle cellule eccitabili (cellule muscolari, neuroni ecc.)permeabili agli ioni calcioA riposo i VDCC sono normalmente chiusiVengono attivati (aperti) dal potenziale di depolarizzazione dellamembranaAll’attivazione di particolari VDCC segue l’entrata del calcionella cellula che provoca, a seconda del tipo cellulare, lacontrazione muscolare, l’eccitazione neuronale, il rilascio dineurotrasmettitori ecc.Mantenendo lo stato di depolarizzazione, essi provocano ancheil rilascio del calcio immagazzinato nella cellula

LEMSOpzioni terapeuticheRiduzione della quota anticorpaleIVIGPlasmaferesiCorticosteroidiImmunosoppressoriCyclosporineAzathiorpineRituximabAumento dell’attività dell’AChInibizione dell’ACh-esterasiesterasiAumento del flusso di calcioAminopiridinaGuanidina

Deficit importantiPlasmaferesi/IVIGDIAGNOSI DI LEMS3,4-DAP1020mgx4/g10-LEMSSchematerapeutico+TrattamentooncologicoScreening perSCLC-Deficit importantiTerapia steroideaPlasmaferesi/IVIG(Maddison P, Ann NY Sci, 2012 modificato)Immunosoppressorise indicatiAzatioprinaCiclosporinaMicofenolatoRituximab

LEMSOpzioni terapeuticheTERAPIA ANTITUMORALE NELLA T-LEMS• La terapia specifica di solito migliora tutta lasintomatologia(Robert A et Al, Nature, 1985)• Remissione dopo efficace asportazione chirurgicadella neoplasia(Chalk CH et Al, Neurology, 1990)

LEMSOpzioniterapeuticheCochrane review:GUANIDINA• inibitore del canale del sodio,costituisce il primotrattamento sintomatico(Lambert, 1966)• Per gli effetti collaterali sul midollo osseo e sulrene non vi sono studi in cieco• 9 pazienti, 3 aa di trattamento, interruzione perdisturbi gastrointestinali. Miglioramento dellaforza e del CMAP. Non importanti effetti su rene emidollo (Oh SJ et Al, Muscle Nerve, 1997)(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)

LEMSOpzioni terapeutichePIRIDOSTIGMINA• Frequentemente utilizzata• Non evidenza di beneficio aggiunto rispetto altrattamento di base(Wirtz PW et Al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009)

LEMSOpzioniterapeuticheCochrane review:AGENTI IMMUNOSOPPRESSORI(Azatioprina) Prednisone,Plasmaferesi• Marcato miglioramento della sintomatologia• Ottima ma breve risposta dopo la Plasmaferesi(Lang B et Al, Lancet, 1981)(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)

Cochrane review:LEMSOpzioniterapeutiche• le IVIG danno un notevolemiglioramento della forzamuscolare e la riduzione deltitolo degli Ab anti VDCC inuno studio in cieco (9 pazienti)(Bain PG et Al, Neurology, 1996)È un trattamento utilizzabile per il breve e lungoperiodoPazienti LEMS che non hanno risposto non sonostati mai riportatiRari effetti collaterali: meningismo e cefalea(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)

LEMSOpzioni terapeuticheAminopiridine (4 AP e 3,4 DAP)• Legano selettivamente i Canali del Potassio e bloccano l’uscitadel potassio dalla cellula• Questa corrente di potassio, aumentando la concentrazionedel potassio extracellulare, riduce la durata e l’ampiezza delpotenziale d’azione ed è causa della ripolarizzazione• Il blocco dei canali contrasta questo effetto• La 4 AP e la 3,4 DAP legano lo stesso tipo di canale del K +• Sono relativamente seletivi per i Canali P/Q voltaggio-dipendenti del Potassio• La 4 AP attraversa facilmente la BEE, provocando effetticollaterali sul SNC come le crisi epilettiche• La 3,4 DAP non attraversa facilmente la BEE

3,4-Diaminopiridina• Usata inizialmenteall’inizio del 1980,costituisce una validaalternativa alla 4-AP• La 4-AP è un ben notopesticida (AVITROL)

LEMSOpzioniterapeuticheCochrane review:• 3 AP usato in pochi studi inaperto, come sintomatico• Epilettogenico sugli animali• 2 e 4 pazienti. Miglioramento della forza e delCMAP• Per gli effetti collaterali sul SNC (epilessia) non visono studi in cieco (Murray NM and Newson-Davis J, Neurology, 1981)(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)

LEMSOpzioniterapeuticheCochrane review3,4 DAP4 lavori in cieco,(McEvoy KE et Al, Annals of Neurology, 1989Sanders,DB et Al, Neurology, 2000Wirtz PW et Al, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009Oh, SJ et Al, Muscle Nerve, 2009)• Costituisce il trattamentosintomatico di prima scelta• Ha un effetto positivo sulla sintomtologia, inparticolare sulla forza e sul CMAP• L’effetto inizia rapidamente• Ha per lo più effetti collaterali dose-dipendentidipendenti(Keogh M et Al, Cochrane review, 2011)

3,4-DiaminopiridinaPiccola molecola bloccante i canalidel potassioIl blocco dei canali del potassioprovoca il rallentamento dellafuoriuscita del potassiopotenziando la depolarizzazionedella membrana presinapticaQuesto provoca che più calcioviene reclutato all’interno dellacellula ed un maggior flusso dicalcio nella cellulaRisultato finale è un maggiorrilascio di vescicole di ACh nellospazio sinaptico

3,4-Diaminopiridina• migliora la contrazione muscolare• riduce la fatica• aumenta l’ampiezza dei Potenziali Muscolarid’Azione Composti (CMAP) a riposo• riduce la fatica nel test di stimolazioneripetitiva• migliora l’autonomia nelle attivitàquotidiane

3,4 DAP nella LEMSletteratura• circa 20 articoli sulla 3,4-DAP• 1 Revisione Cochrane• è considerata lo “standard di cura” inEU e USA• Spesso la 3,4-DAP viene utilizzataassociata agli inibitori della AChesterasi (Piridostigmina, Mestinon)con benefici non evidenti• 4 studi in cieco pubblicati (tuttisponsorizzati)

3,4 DAP nella LEMSletteraturasono riportati più di 150 pazienti trattati. In essi sidimostra:• un miglioramento dell’autonomia motoria, dellaQoL, della forza muscolare e la riduzione deisintomi disautonomici• il miglioramento della sintomatologia avviene inpiù dell’85% dei pazienti• la Meta-analisi analisi Cochrane conferma l’efficacia

3,4-DAPprofilo di sicurezzaGeneralmente ben tollerata (più di 100 pazientitrattati con farmaci per oltre 12 mesi, fino a 17anni).Reazioni avverse:più comuneminime parestesie e disturbi gastroenterologicimeno comunicrisi epilettiche (alto dosaggio)aumento reversibile delle transaminasiattacchi asmatici

Amifampridina Fosfato(3,4 Diaminopiridina Fosfato)• il sale si dissocia nello stomaco nella3,4 DAP• stessa efficacia della 3,4 DAP• importante l’assunzione con il cibo

3,4 DAP fosfato vs 3,4-DAP base3,4-DAP• formulazione base• prodotto in capsule• 10 mg 3,4-DAP• non studi ditossicità• non dati sullastabilità a 3 mesi3,4 DAP Phosphate• formulato come salefosfato• prodotto come compresse• 18.98 mg =10 mg 3,4-DAP• studio di tossicitàcompleto• stabile a 3 anni

Conclusioni• la 3,4-DAP ha dimonstrato di essere efficace alladose minima di 60mg/g• la massima dose tolerabile è di 80 mg/g• la 3,4-DAP ha una rapida comparsa degli effetti(

LEMSProspettive terapeuticheNUOVI AGONISTI DEI CANALI DEL CALCIO• R-roscovitina (GV-58)• Sono selettivi per i Canali del Calcio Voltaggio-dipendenti (VGCC)• Hanno un effetto positivo sulla trasmissione diplacca in vitro• Necessita di ulteriori studi su modelli animali(Tarr TB et Al, Ann NY Sci, 2012)

Grazie perl’attenzione!