ANTIBIOTICI MACROLIDICI

ANTIBIOTICI MACROLIDICI(MACROLIDI-macrolactone glycoside )Struttura eterosidicaAGLICONE (polyketide)• Lattone macrociclico, conuno scheletro saturo opolienico• Macrolidi a 12, 14, 16termini (saturi) e a 26-38termini (insaturi)HHO3 CCH 3OHOH3 COHCH 3H 3 COO amminozuccheriCH 3OOCH 3 metil-desossi-esosi (L)Origine biogenetica (da unita acetiche e propioniche;metaboliti secondari da actinomiceti)

OOHOOOHOHOOONpikromycinI generazioneO1950OHOOOH3OHHO5 OOOONeritromicinaMacrolide 14 atomi;D-Desosamina e L-Cladinosio (C5,C3);1955-60OOHMeMeMeNOHOHMeOHMeNNNDerivati Semisintetici diIII-generazione 2000-4EtOMeOMeO-D-DesossaminaO-L-Cladinosioazitromicina(azalide)Derivati Semisintetici diII-generazione 1990OONOOOOOHOOONtelitromicina

ZUCCHERI(L)-Metil-2,6-didesossi-esosiOHCH 36OOHOHCH 3OHOOHOHCH 3OCH 3OOHOCH 323CH 3CH 3L-Oleandrosio L-Micarosio L-Cladinosio(2,6-didesossi-3-O-metil-L-glucosio) (2,6-didesossi-3-C-metil-L-allosio) (2,6-didesossi-3-C,O-dimetil-L-allosio)AMMINO-ZUCCHERIL-glucosio e L-allosio: epimeri al C3(D)-3-Dimetilammino-3,6-didesossi-esosiCH 3OCH 3OCH 3OOHN(CH 3 ) 23 2OHOHN(CH 3 ) 2OHOHOHNH 2OHOHD-Micaminosio D-Desossamina D-Micosamina(3-Dimetilammino-3,6-didesossi-Dglucosio)(3-Dimetilammino-3,4,6-tridesossi-Dglucosio)(3-Ammino-3,6-didesossi-D-mannosio)

ERITROMICINE (A, B, C)Antibiotici prodotti da Streptomyces eritreusEritromicina A(componente principale)ORoxitromicinaN-O-CH 2 -O-CH 2 CH 2 OCH 3Eritromicina B12-desossiH 3 CCH9310 8OHOHC 117 CH 3OH126ClaritromicinaOCH 3H 3CH 3Eterosidi diagliconimacrolidicisaturi a 14termini(Eritronolidi)135H 3 CO 4 O Desossamina1 3CH 3 2Eritromicina COOCladinosio (Micarosio: C)

6-deoxyerythronolide BBiosintesi dell’Aglicone: Modular Polyketide Synthases (PKS)From malonyl and Me-malonyl CoA. Sub-unitsACP Acyl carrier protein,KS, beta-ketoacyl ACP synthaseAT, acyl tansferase

ERITROMICINE• Sostanze di natura basica• Sali usati: cloridrato (os), stearato(os),glucoeptonato (ev), lattobionato (ev)• Profarmaci (Esteri 2’-OH delladesosammina): stearil solfato dell’esterepropionico (os), emisuccinato(sospensione orale)

• Spettro antibioticoERITROMICINERelativamente ristretto, confrontabile con quello delle penicilline amedio spettro. Attive su Gram +, leggermente su Gram - e protozoi.• Meccanismo di azioneInibitori della sintesi proteica (traduzione). Inibiscono la translocasi(subunità 50S)• UsoInfezioni delle vie respiratorie, causate prevalentemente da Gram +;trovano impiego anche nelle malattie sessualmente trasmesse• TossicitàScarsa, bene assorbite per via orale

G2505

H +OMe 9OHMeOH12MeEt OMeOHMe6HOOONMe 2MeInstabilità agli acidiFormazione acido-catalizzata dichetali (reazione importanteanche in vivo)H +-H2OOMeOMeOOMeMeOHH +HOMeOHH + OOHMeMeMeOH 9MeOOH12MeEt O6MeHOOONMe 2MeHOMeEtMe Me9O O12 6MeO( Spirochetale)MeNMe 2HOOO MeOMeOMeOOMeOHMeOMeOMeOOMeOHMeIl chetale, o uno dei suoi prodotti di degradazione sembra responsabile deicrampi addominali

chetone C9:• Riduzione→9-diidroeritromicina(più stabile, meno attiva);• Ossime e idrazoni in genereconservano l’attivitàC8: F: attività antistafilococcica (strep)simile; + potente anaerobiOF FluritromicinaSARRoxitromicina(oximinoetere)OHO9 8OH6OHHONC6:• 6-deossieritromicine generalmentemeno potenti;• 6-O-alchileritromicine + stabili inambiente acidoOOOOOOOClaritromicinaOOOHDisposizione relativa carboidratoagliconeimportante per l’attività

Derivati semisintetici della EritromicinaMaggiore stabilità agli acidiMeEtMeOHOOOHMeOMeMeOCH 3OMeOHOMeOOMeClaritromicina(Klacid, Macladin, Veclam)6Stabilità LipofiliaAssorbimento Livelli ematiciDosaggi più bassi e meno frequentiNMe 2O MeD-DesosamminaMeOHL-CladinosioMeEtMeEtOMeOHOHMeOOMeOHMeOOMeFMeOHMeO-D-DesossaminaO-L-CladinosioFluritromicina(Flurizic, Mizar, Ritro)O-CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3NMeOH98MeOHMeO-D-DesossaminaO-L-CladinosioRoxitromicina(Assoral, Rossitrol,Rlulid)

Derivati semisintetici della Eritromicina“Aza(macro)lide”MeMeN9aOHMeOHMeEt O9MeOHMeO-D-DesossaminaHH 3 COH 2 CH 2 COH 2 CNHMeOHMeOMeEt OMeOHMeO-D-DesossaminaOMeO-L-CladinosioOMeO-L-CladinosioAzitromicina(Azitrocin, Zitromax)Più stabile di Eritromicina inambiente acido. EV più lunga.Singole somministrazionigiornaliere (a stomaco vuoto).Diritromicina

OLEANDOMICINAAntibiotico prodotto da Streptomyces antibioticusMeO8OStabile in ambiente acidoMeMe12O11OHMeOMe6, 12-didesossi8-epossido6OMe2’ NMe 2HOOO MeD-DesossaminaOMe4’’OOHMeL-OleandrosioDi natura basica; utilizzatacome fosfato e cometriacetil-estere (2’-OH, 4’’-OH, 11-OH)Spettro AB e meccanismo d’azione simili aEritromicina.Uso meno comuneTossicità: come Eritromicina. Il triacetilestereè meglio assorbito della base e dei Sali, ma èpiù tossico a livello epatico

CARBOMICINA (Magnamicina)Prodotto da Streptomyces halstediiH 3 CCH 3O3H 3 C OCH O310 9HO12OOCHO65 O16OH 3 C O 1 3 OC H 3NCarbomicina ACH 3O4’CH 3Eteroside di aglicone macrolidico insaturo a 16 terminiNatura basica (usato come base libera)Stabile in ambiente acidoHOD-MicaminosioOCH 3O4’’OL-MicarosioCH 3Ac. isovalerico• Spettro ABGram+, ricketsie egrossi virus• Meccanismod’azione e tossicitàcome Eritromicina

Macrolidi a 14 terminiDati farmacocineticiO9VariazionestrutturaleEsteri (sali) EV (h) LP(%)Eritromicina (solfato) 2 70HO 12 OH 6OOHOAZ“ (lattobionato)“ (stearato, C18)OOZ“(estolato)Propionico (AZ)(laurilsolfato)98Eritromicina AZ =Desossizucchero(cladinosio)AZ = Amminodesossizucchero(Desossamina)Claritromicina 6-OMe 4 65Roxitromicina Ossima sost. 10 90Azitromicina CO(9 )>CH2NCH 3 15-60 50Oleandomicina Desossi (6, 12) +Epossido (8)2-3“ “ Triacetico(11, Z, AZ)50-60

ESTOMICINA (Eritromicina estolato)OH 3CH 3CCH 3CH 3COHOHOHOOCH 3C H 3H 3 COO2’NCH 3H 3CH 3OOO( Lactobionic acid)OCH 3CH 3C H 3C H 3OHCH 3OOOSOOH

Macrolidi a 16 terminiR= H, josamicinaR= CH 3 , midecamicina miocamicinarokitamicinaspiramicina

Macrolidi a 16 terminiDati farmacocineticiOR9CHOAZ = MicaminosioZ = Micarosio15OMeOO1 35OHOAZ-ZR Esteri EV(h)LP(%)Spiramicina AZ 7-8 10Kitasamicina H Isovalerico (Z) 3Iosamicina H Isovalerico (Z) +acetico (3)Midecamicina H Dipropionico (3 + Z)Miocamicina H Dipropionico (3 + Z) +diacetico (3 + Z)Rokitamicina H Propionico (Z) +butirrico (Z)2 15452.5 50

Telithromycin9In posizione 11-12: ossazolidinone

FidaxomicinaInibisce la RNA polimerasi batterica.Particolarmente attivo contro il Clostridium difficile.18

ACIDO FUSIDICOH 3 CHCH 3OHOHOHCH 3H 3 COHCH 3C H 3OHOCH 3• Prodotto da Fusidium coccineum• Sostanza di natura acida, utilizzata come sale sodico• Spettro AB ristretto: attivo contro Gram+• Inibisce la translocasi

Punto di attacco: fase di allungamentoPATetraciclinaP ATu GTPTu GDP+PiTsGTPTuTsGDPTsCloramfenicoloAc. FusidicoGDP+GGTPPAG GDP +PiG GTPPAEritromicina

Diapositive addizionali

Zuccheri a configurazione D

H4HOHO6CH 2 OH5HH23HOH..OHC1OHH4HOHO6CH 2 OHO5HHH23 OH1HOH-D-glucosioH4HOHO6CH 2 OH5 OHH23 OHHOH1H-D-glucosio

-D-glucopiranosio; -D-glucosioHHHOHH1234Proiezionedi Haworth56CCCCCOHOHHOHCH 2 OHO4proiezione di FischerOH6 CH 2 OH5OH3O2OH1OHHO456PiranoCH 2 OH2OO1HO 3HOOHrappresentazioneconformazionale

CH 2 OHHOHOHOH HH OH-D-glucosioHOHHOHCH 2 OHHOHOHOHHH OH-D-glucosio

Formazione di disaccaridi attraverso legami glicosidici

DISACCARIDIMaltosiolegame 1 4Saccarosiolegame 1 2 Lattosiolegame 1 4

POLISACCARIDI: STRUTTURA DEL GLICOGENO

Struttura Lineare della cellulosa e della chitina(polisaccaridi molto diffusi )

• Macrolidi a 12, 14, 16 terminiMacrolidi a 16 terminiTilattoni Platenolidi MicinamicineCalcomicine-NeutramicineMycinamicin ITylosin [12]Streptomyces fradiaemedicina veterinariaNiddamycinChalcomycin

• Macrolidi a 12, 14, 16 termini(saturi)10 8911 7 6121 3 4 5214methymycinneomethymycin

9-cheto9,12- emichetale 6,9- emichetaletetraidrofuraniH + H +deidrofuranipotente agonista delrecettore della motilinaspirochetale

• Macrolidi a 12, 14, 16 termini (saturi)912’’L-cladinose (neutro)desosamine (C-5)4’’ErythromycinABCD6-deoxyerythronolide B (6-dEB)PicromycinNarbomycin8,8a-deoxyoleandolideKetolidi (Cfr Clarithromycin)Chalcose (C5,neutro)L-mycarose (C3,neutro)L-oleandrose (C3,neutro)L-arcanose (C3,neutro)megalomicin A [9] oleandomycin [10] lankamycin [11].

OOOHONOOOOHOHOHOOHO35OOMeO-L-CladinosioMeO-D-DesossaminaMeOHOHOHMeEtNMeMeMeEritromicina Aazitromicina(azalide)OOOHONOOOOHOHOOOHO35claritromicinaOOOHONOOOOHOHOHOOHO35FFluritromicinaOOOHONNOOOHOHOHOOHO35OOOroxitromicinaOOOHONOOOOHOHOOHO35Ooleandomicina