Valutazione dell'atrofia cerebrale con risonanza magnetica - Limpe

NEUROIMAGING 2 – DISTURBI COGNITIVI E DEMENZE178cognitivo (squilibri elettroliti, infezioni, disfunzioni alla tiroide o deficit vitamici, lareversibilità dei sintomi), lo sviluppo di trattamenti mirati all’individuazione dispecifiche molecole patologiche come la ß-amiloide nell’AD, tau in molte tautopatiecome la sindrome corticobasale e la paralisi sopranucleare progressiva o leproteinopatie TDP-43 come la variante semantica della demenza fronto-temporale(FTD), suggerisce l’uso delle neuroimmagini per ottenere una diagnosi eziologicapiù accurata. Ciò ha portato anche ad un approccio integrato alla malattianeuropsichiatrica, con valutazione, se possibile, degli aspetti psicobiologicinell’eziopatogenesi e nel trattamento. In particolare, la RMN ha contribuito amigliorare l’accuratezza della diagnosi, anche in fase preclinica, e nell’apportareun valido strumento di diagnosi discriminativa per le patologie come la demenza icui sintomi, anche quello più rilevante di compromissione mnesica, pur essendosensibili alla sindrome non sono specifici e quindi riscontrabili in altri tipi dipatologie o in soggetti che non svilupperanno mai demenza. Le immagini strutturalidella RMN sono molto utili nell’identificare cambiamenti volumetrici che simanifestano in malattie neurodegenerative caratterizzate da un visibile decrementodi sostanza grigia nei solchi e concomitante aumento nell’ampiezza degli stessiprobabilmente secondario ad un decremento di densità sinaptica, riduzione eperdita neuronale. Rilevante è che ogni malattia neurodegenerativa predilige unospecifico network cerebrale che a sua volta si associa ad una specifica perdita ditessuto in particolari regioni cerebrali. Sebbene la TC è comunemente usata in settingacuti o clinici dove l’immagine di RMN non è disponibile, la RMN è al momentola modalità di scelta per valutare molti tipi di anormalità visti nelle sindromineurodegenerative. Differenziare le diverse cause di demenza può esseredeterminante. L’immagine strutturale può essere molto utile in casi avanzatispecialmente in patologie con degenerazione focale come la FTD, il cui targetstrutturale è nella corteccia frontale anteriore (corteccia prefrontale ventrale,orbitofrontale) e nel cingolato anteriore e differenzia questa patologia dall’Alzheimerin cui queste aree sono relativamente risparmiate e la cui atrofia frontale è piùlaterale (Rosen et al.,2002). Pazienti con la versione semantica di FTD, per esempio,hanno le aree frontali preservate ed una marcata perdita di volume nel polotemporale e amigdala (Rosen et al., 2005; Rosen et al., 2006). L’utilità clinica diquesti pattern di atrofia cerebrale è stata dimostrata in uno studio che classificava il93% di FTD sulla base del volume frontale rispetto ai controlli (Fukui T. et al., 2000).Il lobo temporale mediale, in particolare l’ippocampo e la corteccia entorinale sonotra i primi siti di coinvolgimento patologico nell’AD, e vari studi hannoripetutamente dimostrato un decremento di volume in queste aree in questi pazientiquando confrontati con soggetti sani (Appel J. et al., 2009). Altre aree comunquesono severamente compromesse (parietale laterale, temporale superiore, la partemediale posteriore del cingolato) (Jones BF. et al., 2006) sottolineando la naturaaltamente diffusa della patologia. Studi volumetrici hanno inoltre esplorato larelazione cervello-comportamento, dimostrando un’associazione tra atrofie focalinella demenza e cambiamenti cognitivi e/o comportamentali. Per esempiocorrelazioni tra volume ippocampale e performance di memoria episodica in ADche rimarcano il ruolo di queste strutture nel consolidamento della memoria (CahnDA. et al., 1998; Petersen et al., 2006). Studi su FTD, inoltre, hanno consentito diidentificare le basi anatomiche del linguaggio e dell’accesso sintattico (Brambati

SM. et al., 2006) e migliorato la comprensione delle espressioni della mimicafacciale (Rosen et al., 2006) e dell’empatia (Rankin et al., 2006). RMN è statautilizzata anche per studiare pazienti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) chesono ad alto rischio di sviluppare AD, (12-15% per anno). Studi di RMN in MCIhanno dimostrato un overlap di alterazioni volumetriche in aree sensibili aldeterioramento noto negli AD soprattutto a carico della corteccia entorinale,ippocampo e lobo temporale in MCI rispetto ai controlli (Schott JM., et al., 2003;Du AT., 2003). Sfortunatamente solo una piccola percentuale di MCI consideratiad alto rischio con l’ausilio delle immagini convertono in AD (Mistra et al., 2009).La demenza da parkinsonismo condivide network differenti anche associati aspecifici patterns regionali di perdita volumetrica. Per esempio caratteristico dellaparalisi sopranucleare progressiva (PSP) è la dilatazione del terzo ventricolo emodifica del profilo superiore del mesencefalo (Righini et al., 2004) mentre lasindrome corticobasale si distingue da questo gruppo per una più marcata atrofia alivello frontale (Boxer AL., 2006). La demenza da corpi di Lewy è associata adun’atrofia diffusa con iniziale coinvolgimento della corteccia occipitale econcomitanti correlati comportamentali tra cui allucinazioni visive. Alcune formedi atrofia spino cerebellare sono associati a danno cognitivo e mostrano sia un atrofiacerebellare che cerebrale insieme al caudato e putamen in alcune varianti (Seppiet al., 2005). La complessità e non specificità di pattern strutturali all’interno di unostesso quadro dementigeno dimostra da un lato, alcuni limiti di tale tecnica, quandocioè utilizzata come unico supporto diagnostico soprattutto nella diagnosi precoce,ed incentiva, dall’altro, tecniche di analisi sempre più sofisticate nell’indagine diatrofia cerebrale nelle varie patologie. Ad oggi la tecnica maggiormente utilizzatadi RMN è la Voxel Based Morphometry (VBM). VBM è una tecnica basata sulconfronto di densità di sostanza grigia in diversi gruppi di soggetti. Tipicamenteimmagini di RMN ad alta risoluzione vengono confrontate dopo essere preprocessate(normalizzate, smussate e segmentate). Questa tecnica inizia ad essereutilizzata negli anni 1990 (Wright et al., 1995) e da quel momento cresce inpopolarità duplicando il numero di pubblicazioni ogni due anni. Nonostante alcuniproblemi riconducibili alla metodologia (relazione tra concentrazione di sostanzagrigia e intensità di segnale RMN, o presenza di variabili che potrebbero causaredistorsioni nelle immagini rendendole difficili da registrare) tale tecnica ha avutonotorietà grazie al lavoro sulla metodologia sulla VBM di Ashburner & Friston (2000).Ad oggi i campi di applicazioni sono innumerevoli: schizofrenia (Wright et al.,1995), invecchiamento (Good et al., 2001), demenza (Rosen et al., 2002) mal ditesta (Macey et al., 2002), abusi di cocaina (Franklin et al., 2002), MCI (Chetekat etal., 2002), Huntington disease (Thieben et al., 2002), Parkinson’s disease (Cilia etal., 2010), disturbo bipolare (Lyoo et al., 2004), abuso di marijuana (Matochik etal., 2005), afasia e aprassia (Josephs et al., 2006), abuso di estasi (MDMA) (Cowanet al., 2003) etc.In conclusione il bisogno di una diagnosi più accurata rispetto alle malattieneurodegenerative ed ai possibili trattamenti ad esse associati sta guidando leneuroimmagini verso tecnologie sempre più sofisticate così che anormalità proteichee cambiamenti funzionali possono essere identificati anche ad uno stadio preclinico.Ci sono numerose tecniche correntemente disponibili per studiare i cambiamentiassociati a tali patologie tra cui l’integrità del tratto di sostanza bianca, le funzioniNEUROIMAGING 2 – DISTURBI COGNITIVI E DEMENZE179

NEUROIMAGING 2 – DISTURBI COGNITIVI E DEMENZE180neurotrasmettitoriali, l’attività sinaptica relata a determinati compiti e studi chimicogenetici,in realtà la maggior parte delle ricerche di neuroimaging sulla demenza sifocalizzano su specifiche aree regionali registrando anormalità metaboliche, diperfusione e o tissutale. Valutazioni multi-modali per la diagnosi e studi di followup sono i fattori più critici per la cura del paziente. In futuro le neuroimmaginiprobabilmente ingloberanno una combinazione di tecniche mirate ad identificarela presenza di molecole anormali, di giudicare il loro impatto nella struttura efunzione dell’encefalo e di predire e seguire gli effetti del trattamento.BIBLIOGRAFIA• Appel J, Potter E, Shen Q, Pantol G, Greig MT, Loewenstein D, Duara R. A comparative analysis ofstructural brain MRI in the diagnosis of Alzheimer's disease. Behav Neurol. 2009; 21(1):13-9.• Ashburner J, Friston KJ. Voxel-based morphometry--the methods. Neuroimage. 2000 Jun; 11(6 Pt1):805-21.• Boxer AL, Geschwind MD, Belfor Net al., Patterns of brain atrophy that differentiate corticobasaldegeneration syndrome from progressive supranuclear palsy. Arch Neurol. 2006 Jan; 63(1):81-6.• Brambati SM, Myers D, Wilson A, et al., The anatomy of category-specific object naming inneurodegenerative diseases. J Cogn Neurosci. 2006 Oct; 18(10):1644-53.• Cahn DA, Sullivan EV, Shear PK, et al., Structural MRI correlates of recognition memory inAlzheimer's disease. J Int Neuropsychol Soc. 1998 Mar; 4(2):106-14.• Chételat G, Desgranges B, De La Sayette V, et al., Mapping gray matter loss with voxel-basedmorphometry in mild cognitive impairment. Neuroreport. 2002 Oct 28;13(15):1939-43.• Cilia R, Cho SS, van Eimeren T, et al., Pathological gambling in patients with Parkinson's disease isassociated with fronto-striatal disconnection: a path modeling analysis. Mov Disord. 2011 Feb 1;26(2):225-33. doi: 10.1002/mds.• Cowan RL, Lyoo IK, Sung SM, et al.,Reduced cortical gray matter density in human MDMA (Ecstasy)users: a voxel-based morphometry study. Drug Alcohol Depend. 2003 Dec 11; 72(3):225-35.• Du AT, Schuff N, Zhu XP, et al., Atrophy rates of entorhinal cortex in AD and normal aging.Neurology. 2003 Feb 11; 60(3):481-6.• Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, et al., Decreased gray matter concentration in the insular,orbitofrontal, cingulate, and temporal cortices of cocaine patients. Biol Psychiatry. 2002 Jan 15;51(2):134-42.• Fukui T, Kertesz A. Volumetric study of lobar atrophy in Pick complex and Alzheimer's disease. JNeurol Sci. 2000 Mar 15; 174(2):111-21.• Good CD, Johnsrude IS, Ashburner J, Henson RN, Friston KJ, Frackowiak RS. A voxel-based morphometricstudy of ageing in 465 normal adult human brains. Neuroimage. 2001 Jul; 14(1 Pt 1):21-36.• Jones BF, Barnes J, Uylings HB, Fox NC, Frost C, Witter MP, Scheltens P. Differential regional atrophyof the cingulate gyrus in Alzheimer disease: a volumetric MRI study. Cereb Cortex. 2006 Dec;16(12):1701-8. Epub 2006 Jan 4.• Josephs KA, Duffy JR, Strand EA, et al., Clinicopathological and imaging correlates of progressiveaphasia and apraxia of speech. Brain. 2006 Jun; 129(Pt 6):1385-98. Epub 2006 Apr 13.• Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al., Practice parameter: diagnosis of dementia (anevidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academyof Neurology. Neurology. 2001 May 8; 56(9):1143-53.• Lyoo IK, Kim MJ, Stoll AL, et al., Frontal lobe gray matter density decreases in bipolar I disorder.Biol Psychiatry. 2004 Mar 15; 55(6):648-51.• Macey PM, Henderson LA, Macey KE, et al., Brain morphology associated with obstructive sleepapnea. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 15; 166(10):1382-7.• Matochik JA, Eldreth DA, Cadet JL, Bolla KI Altered brain tissue composition in heavy marijuanausers. Drug Alcohol Depend. 2005 Jan 7; 77(1):23-30• Misra C, Fan Y, Davatzikos C. Baseline and longitudinal patterns of brain atrophy in MCI patients,and their use in prediction of short-term conversion to AD: results from ADNI. Neuroimage. 2009Feb 15;44(4):1415-22.• Petersen RC, Jack CR Jr, Xu YC, et al., Memory and MRI-based hippocampal volumes in aging andAD. Neurology. 2000 Feb 8; 54(3):581-7.

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