L'insufficienza mitralica nella disfunzione ventricolare sinistra ...

L’insufficienza mitralica nella disfunzioneventricolare sinistra: aspetti fisiopatologicie terapia chirurgicaValentino Borghetti 1 , Stefano Nardi 2 , Daniella Bovelli 2 , Francesco Fioriello 1 ,Giancarlo D’Addario 1 , Paolo Fiaschini 1 , Alessandro Pardini 11U.O. di Cardiochirurgia, 2 U.O. di Cardiologia, Ospedale “S. Maria”, TerniKey words:Echocardiography;Mitral regurgitation;Mitral valve;Myocardial infarction;Surgery.Functional mitral regurgitation (FMR) is a distinctive valve disease in which the left ventricle is the“culprit” and the mitral valve is the “victim”. It differentiates from organic regurgitation becausethe structure of the valve and subvalvar apparatus are not affected, hence abnormalities of the leftventricle are not the consequence but the cause of valve disease. It is at present well known that FMRconveys adverse prognosis in patients with left ventricular dysfunction, with a graded relationshipbetween severity and reduced survival. Recent important advances in the understanding of pathophysiologyof this complex valve disease have recognized that FMR results from changes in thegeometry of the left ventricle, the mitral annulus and papillary muscles. Assessment of the degree ofFMR, by Doppler echocardiography, has allowed to identify patients with adverse prognosis andpredictors of death, drawing guidelines for therapy. Standard surgical restrictive annuloplasty representsthe treatment of choice, although improvement in long-term survival had not been clearlydemonstrated yet. New surgical and interventional therapies are currently under development. Inthis paper we reviewed the most important published literature, trying to define the mechanisms ofregurgitation, diagnosis and therapeutic options, making an update of future perspectives for thetreatment of FMR.(G Ital Cardiol 2007; 8 (8): 498-507)© 2007 AIM Publishing SrlRicevuto il 19 dicembre2006; nuova stesura il 22marzo 2007; accettato il 2aprile 2007.Per la corrispondenza:Dr. Valentino BorghettiVia Gisa Giani, 4705100 TerniE-mail:v.borghetti@aospterni.itIntroduzioneIl progressivo incremento della popolazioneaffetta da scompenso cardiaco congestizioha favorito un crescente interessenei confronti di una condizione patologicacardiaca definita con il termine di insufficienzamitralica ischemica o funzionale(IMF). Il termine “funzionale” viene preferitoin quanto essa può manifestarsi inpazienti affetti da cardiomiopatia dilatativa,sia di origine ischemica che di origineidiopatica. L’IMF è una condizione patologica,a lembi mitralici e apparato sottovalvolarestrutturalmente normali, in cui ilrigurgito mitralico è dovuto alla restrizioneal movimento dei lembi mitralici stessi,secondaria alla dislocazione apicaledel punto di coaptazione mitralico e responsabiledell’incompleta chiusura dellavalvola mitrale (VM) in sistole (meccanismotipo IIIB secondo la classificazionedi Carpentier) 1 . A differenza delle valvulopatieorganiche, la disfunzione ventricolaresinistra non è quindi la conseguenza,ma la causa dell’insufficienza valvolaremitralica 1 .Si stima che l’IMF sia presente nel 50%dei pazienti con infarto miocardico acuto 2 ein quasi il 90% di quelli con scompenso cardiacocongestizio 3 , rappresentando un’importantedeterminante sia della presentazioneclinica sia della prognosi di questa malattia4 . È ormai riconosciuta, infatti, unacorrelazione diretta tra entità del rigurgitomitralico e mortalità a lungo termine 5,6 , eche essa rappresenti un fattore indipendentedi mortalità nei pazienti affetti da scompensocardiaco congestizio con disfunzione sistolicadel ventricolo sinistro (VS) 7 .L’IMF è una condizione patologica a fisiopatologiacomplessa, influenzata da fattoriemodinamici che ne possono variare erenderne difficile la diagnosi. La variabilitàdi tale quadro fisiopatologico ha generatoconfusione nel corretto inquadramento delmeccanismo che sottende la genesi dell’IMFe quindi nell’identificazione del piùappropriato trattamento da riservare ai diversicasi. Nella nostra revisione cercheremodi chiarire i concetti relativi al meccanismofisiopatologico, alla diagnosi, e alleopzioni terapeutiche e chirurgiche dell’IMF.498

V Borghetti et al - L’insufficienza mitralica funzionaleMeccanismo fisiopatologicoIl meccanismo fisiopatologico dell’IMF è stato a lungooggetto di discussione e di studio in quanto di non semplicedefinizione. La ragione di ciò è da ricondurre allacomplessità anatomica e funzionale dell’apparato valvolaremitralico, la cui conservazione assume un ruolofondamentale ai fini della continenza della VM. L’apparatovalvolare mitralico deve essere considerato insenso tridimensionale in quanto composto, non solodalla VM ma anche dal complesso dei muscoli papillari(MP), corde tendinee e parete libera del VS.L’importanza dei MP nel determinismo dell’IMF ènota fin dai primi anni ’60 sebbene non ne fosse statoidentificato il preciso meccanismo. L’ipotesi della cosiddettadisfunzione del MP, secondaria all’ischemiamiocardica 8 , venne smentita intorno agli anni ’80,quando Kaul et al. 9 dimostrarono, sperimentalmente,che l’ipoperfusione del MP non produceva né prolassovalvolare né insufficienza mitralica e che il rigurgitomitralico si manifestava solo in seguito ad un’ischemiaglobale del VS indipendentemente dalla conservataperfusione dei MP stessi. Ciò suggerì che unmeccanismo legato alla sola disfunzione di parete nonfosse sufficiente a spiegare il meccanismo fisiopatologicoresponsabile della comparsa del rigurgito mitralico,ma fossero necessarie alterazioni geometrichedell’intero VS. Altri autori, in seguito, hanno dimostratoche la dilatazione ventricolare sinistra rappresentaun prerequisito fondamentale per la comparsadell’insufficienza mitralica indipendentemente dallafunzione contrattile 10,11 , e come l’entità del rigurgitosia proporzionale all’indice di sfericità del VS stesso10,12 . La distensione ventricolare provoca infatti unadislocazione apicale dei MP, esercitando una trazionesulle corde tendinee della VM e sui lembi valvolarimitralici con conseguente dislocazione apicale delpunto di coaptazione mitralico che, in ultima analisi,impedisce alla VM di chiudersi completamente durantela sistole 13 .La dislocazione del MP, alterando il rapporto geometricostandard dell’apparato valvolare mitralico 14 ,determina, infatti, un incremento della distanza tra l’apicedel MP stesso e l’anulus anteriore della VM, detto“tethering mitralico” (TM) 11,15 (Figura 1). Il TM,quindi, è ciò che concettualmente identifica l’IMF sebbenedebba essere precisato che, in termini fisiopatologici,esso non si manifesti in modo costante, ma variabile,in quanto dipendente dalla posizione spaziale deiMP. Alcuni autori hanno dimostrato che lo spostamentodei MP è simmetrico (TM simmetrico) nel rimodellamentoventricolare globale (cardiomiopatia dilatativao estesi infarti transmurali anteriori), e risulta caratterizzatoda una dislocazione “apicale” di entrambi ilembi mitralici, mentre è asimmetrico (TM asimmetrico)nel rimodellamento ventricolare locale o parziale(cardiomiopatia ischemica), essendo secondario invecead una dislocazione “posteriore” di entrambi i lembimitralici 16,17 .Qualunque sia il meccanismo eziopatogenetico responsabile,l’incremento della distanza di “tethering” èun parametro di importanza fondamentale, ai fini dellavalutazione quantitativa dell’IMF 10,11 , essendo stata dimostratauna correlazione diretta tra incremento dell’orifiziodi rigurgito effettivo mitralico (ERO) ed entitàdel dislocamento apicale e posteriore del MP, indipendentementedalla frazione di eiezione e dalla dilatazioneventricolare sinistra 13 .La trazione esercitata a carico dei lembi mitralicidetermina una deformazione della VM che, all’ecocardiogrammabidimensionale, assume una forma triangolare,la cui base è rappresentata dal piano valvolarestesso e l’apice dal punto di coaptazione mitralico. L’areadi tale triangolo viene definita come “area di tenting”(TA), mentre l’altezza come “profondità di tenting”(TH) mitralico (Figura 2). Il grado di deformazio-Figura 1. Meccanismo fisiopatologico dell’insufficienza mitralica (IM) funzionale. AO = aorta; AS = atrio sinistro; VS = ventricolo sinistro.499

G Ital Cardiol Vol 8 Agosto 2007Figura 2. Parametri considerati nella valutazione del tenting mitralico.TA = area di tenting; TH = altezza di tenting.ne della VM è importante in quanto definisce l’entitàdel rimodellamento ventricolare e quindi lo stato diavanzamento della malattia 18 .Sebbene si sia sottolineato che l’IMF sia una condizionepatologica a lembi valvolari strutturalmente integri,va detto che ciò è vero solo in parte. Il rimodellamentoventricolare, e la sua influenza meccanica sull’apparatovalvolare mitralico, determina un rimodellamentoanche dei lembi della VM. Grande-Allen et al. 19hanno infatti recentemente dimostrato, in valvoleespiantate da pazienti affetti sia da cardiomiopatia dilatativache ischemica, un’alterazione strutturale e biochimicacaratterizzata da un incremento significativodella quota di DNA, glicosaminoglicani e collagene, rispettoal gruppo di controllo. Ciò si assocerebbe ad unarigidità meccanica, cui conseguirebbe una ridottaestensibiltà, sia dei lembi mitralici sia delle corde tendinee20 . L’importanza di tale contributo organico all’IMF,in termini prognostici e di efficacia della terapiachirurgica necessita tuttavia di evidenza clinica.La dilatazione ventricolare da un lato e il “tenting”valvolare mitralico dall’altro, sono responsabili delladeformazione dell’anulus mitralico, struttura particolarmenteinteressata dal rimodellamento ventricolare, chetende a perdere la normale morfologia a “sella” assumendouna forma appiattita, monoplanare 21-23 . Sebbenesia stato dimostrato che la dilatazione anulare isolatanon sia associata ad importante rigurgito mitralico 15 , èstato osservato, in modelli sperimentali con cardiomiopatiaindotta da aritmia, che il diametro antero-posterioredell’anulus mitralico è proporzionale al grado di insufficienzamitralica 24,25 e che all’aumentare della dilatazioneanulare corrisponde un incremento del rigurgitomitralico indipendentemente dalla dislocazione, e quindiper qualsiasi posizione, del MP postero-mediale 26 .La difficoltà interpretativa del meccanismo dell’IMFè anche da porre in relazione alle variazioni secondarieal cambiamento delle condizioni emodinamiche.Il mantenimento della posizione dei lembi mitraliciè determinata dal bilanciamento delle forze che agisconosui due versanti della valvola 26 . Durante la sistolecardiaca, in condizioni normali, la forza richiesta perla chiusura dei lembi mitralici è minima, ciò spiega ilmotivo dell’assenza di IMF nei pazienti con disfunzioneglobale del VS, ma in cui non vi sia TM 11 . In presenzadi TM, invece, la forza di chiusura dei lembi mitralicinon è in grado di contrastare la forza di “tethering”secondaria alla trazione sulle corde tendinee che,agendo in opposizione, impedisce la chiusura della valvolastessa 26 .L’entità dell’IMF cambia anche in relazione allecondizioni di precarico in grado di modulare il volumedel VS come, ad esempio, in seguito all’infusione difarmaci anestetici, vasodilatatori, o all’uso di inotropi27,28 , il che sottolinea l’importanza della diagnosipreoperatoria effettuata a paziente sveglio e in condizioniemodinamiche fisiologiche.Ciò che risulta di maggior interesse, sono le variazionidel rigurgito mitralico in relazione allo sforzo.Lancellotti et al. 29 hanno dimostrato che durante eserciziofisico, vi sarebbe un incremento dell’ERO, secondarioad un incremento dell’area mitralica, che nonavrebbe nessuna correlazione con l’ERO a riposo. Talimodificazioni non sarebbero da attribuire ad un meccanismofisiopatologico univoco, ma sarebbero dipendentidal tipo di alterazione geometrica del VS. Nei pazienticon infarto miocardico inferiore l’incrementodell’ERO sarebbe dovuto, prevalentemente, ad una dilatazionedell’anulus mitralico e alla dislocazione posterioredel MP postero-mediale, mentre in quelli coninfarto miocardico anteriore, ad un’apicalizzazione delpunto di coaptazione mitralico 29 . L’area dell’ERO, tuttavia,si ridurrebbe in tutti i pazienti in cui vi sia, durantel’esercizio, un “reclutamento” di miocardio contrattilea livello dell’area interessata dal processo ischemico29 . Ciò sarebbe secondario ad un miglioramentocontrattile dei settori basali del VS e sottolineerebbel’importanza del contributo “sfinterico” dell’anulus mitralicoal meccanismo di chiusura della valvola in sistole21 . Le variazioni indotte dall’esercizio fisico, accentuandola gravità del rigurgito mitralico, potrebberoanche spiegare perché alcuni pazienti sviluppino edemapolmonare acuto pur in assenza di ischemia miocardica30 ed essere la ragione per cui, in questi pazienti,una insufficienza mitralica anche di media entitàcondizioni statisticamente la prognosi in senso peggiorativo5,6 .È opportuno sottolineare a questo punto che, nellagenesi dell’IMF, le strutture anatomiche dell’apparatovalvolare mitralico descritte separatamente, contribuisconoin maniera sinergica al manifestarsi dell’insufficienzamitralica, la quale è il risultato di un meccanismointegrato di tutti i fattori sopracitati. L’apparato valvola-500

V Borghetti et al - L’insufficienza mitralica funzionalere mitralico è infatti una struttura dinamica a fisiologiacomplessa, il cui corretto funzionamento presupponel’integrità di tutti gli elementi che la compongono.Terapia chirurgicaLo studio approfondito di questa condizione patologicaha favorito l’affacciarsi di diverse tecniche chirurgiche,sviluppate parallelamente al progressivo delinearsi delmeccanismo responsabile dell’IMF, tese a migliorare lacontinenza della valvola attraverso il ripristino dellacoaptazione mitralica e la correzione del “tethering”sottovalvolare.Anuloplastica mitralicaLa terapia chirurgica standard è rappresentata dall’anuloplasticamitralica, scopo della quale è il ripristino dellaregolare apposizione dei lembi mitralici mediantecorrezione della dilatazione anulare. Alcuni trial clinicihanno dimostrato che tale tecnica, sebbene efficace infase iniziale, si rivela fallimentare nel 30% dei casi, apochi mesi di distanza dall’intervento 31-33 . La ragionedi ciò è verosimilmente da ricondurre al fatto che, sebbenel’anuloplastica riduca i diametri dell’orifizio mitralico,essa non risolve il TM. È stato infatti dimostratoquanto l’anuloplastica mitralica isolata non sia ingrado di arrestare la progressiva dilatazione del VS 33,34e quanto il rischio di fallimento di questa tecnica sia direttamentecorrelato al TH mitralico, stima indiretta delgrado di avanzamento del rimodellamento ventricolare31 . Nell’ottica di migliorare i risultati inizialmente deludenti,Bach e Bolling 35 hanno postulato l’idea di impiantareanelli protesici sottodimensionati, nella cosiddettaanuloplastica restrittiva, anteriorizzando l’anulusposteriore e migliorando la coaptazione dei lembi. Tuttavia,McGee at al. 36 hanno denunciato una persistenzadel 25% di recidiva di insufficienza a 6 mesi di distanzadall’intervento, senza sostanziali apparenti vantaggirelativi all’impianto di anelli protesici sottodimensionati.Ciò è verosimilmente attribuibile ad un incrementodelle forze di “tethering” secondario ad uno spostamentoanteriore dell’anulus posteriore mitralico, nonassecondato da un analogo spostamento del lembo posterioreche subirebbe una restrizione al movimento edimpedendo quindi la coaptazione 33,37 . L’esperienza pionieristicadi Bolling et al. 38 ha dimostrato iniziali promettentirisultati, sebbene gravati da una mortalità parial 18% nel primo anno di follow-up. Questa visione ottimistica,tuttavia, non è stata confermata ad un followupa medio termine. Recentemente Wu et al. 39 , in unaanalisi retrospettiva multivariata effettuata su due gruppidi pazienti affetti da IMF e disfunzione ventricolaresinistra grave, non hanno dimostrato un chiaro beneficio,in termini di mortalità, dell’anuloplastica mitralicaisolata, se confrontata con la sola terapia medica. Nell’intentodi personalizzare il trattamento chirurgico, alcuniautori hanno proposto quali tecniche alternativel’uso di anelli asimmetrici, sia per contrastare la dislocazioneprevalente del MP posteriore e la consensualedilatazione della commissura postero-mediale 40 , cheper favorire la dislocazione apicale dell’anulus mediale,nell’ottica di ripristinare la normale morfologia tridimensionale,a sella, dell’anulus mitralico 21,39 . Timeket al. 41 hanno osservato sperimentalmente che la riduzioneisolata del diametro antero-posteriore dell’anulusmitralico è in grado di abolire l’insufficienza mitralicaacuta su base ischemica mantenendo quasi inalterata ladinamica dell’anulus mitralico e del lembo mitralicoposteriore. Ciò ha favorito la progettazione di un nuovomodello di anello protesico, in grado di ridurre selettivamentela dimensione setto-laterale dell’anulus mitralicoe un’anteriorizzazione estrema del lembo posteriore42 . Questo anello ha dimostrato sperimentalmente unamaggior efficacia, rispetto alle protesi convenzionali,nel ridurre il TM nell’IMF (Figura 3).La possibilità di effettuare l’anuloplastica mitralicaper via percutanea, mediante inserimento di struttureprotesiche flessibili all’interno del seno coronarico, èattualmente in corso di sperimentazione. Daimon etal. 43 hanno dimostrato, in modelli ovini con induzionedi IMF da infarto miocardico inferiore, una riduzionedel rigurgito mitralico attraverso la riduzione del diametroantero-posteriore mitralico e una riduzione delladella TA. Ciò suggerisce la potenziale applicazione clinicadi una tecnica invasiva non chirurgica per la correzionedell’IMF. Problematiche relative all’impiego diquesta tecnica sono tuttavia da riferire all’estrema variabilitàdella posizione del seno coronarico rispetto all’anulusmitralico e rispetto all’arteria circonflessa.Ruolo della tecnica “edge-to-edge”Una tecnica aggiuntiva che si è dimostrata promettentenel ripristinare la normale coaptazione mitralica, è rappresentatadalla tecnica “edge-to-edge” introdotta originariamentedal gruppo di Alfieri 44 . Tale proceduraconsiste nell’ancorare lo “scallop” centrale del lemboanteriore mitralico, a quello posteriore, creando unavalvola a doppio orifizio mitralico. In una recente esperienzaclinica pubblicata da De Bonis et al. 45 , l’aggiuntadella tecnica “edge-to-edge” all’anuloplastica restrittiva,si è dimostrata efficace nel contrastare la recidivaFigura 3. Anello asimmetrico per l’anuloplastica mitralica nell’insufficienzamitralica funzionale.501

G Ital Cardiol Vol 8 Agosto 2007di insufficienza mitralica a distanza, in particolare neipazienti con TH >1 cm. Un vantaggio ulteriore è daidentificare nel potenziale impiego di questo artifiziotecnico mediante metodiche a ridotta invasività. Sonoin corso alcuni studi che si propongono di testare la fattibilitàed efficacia della “edge-to-edge” percutanea 46 .L’EVEREST trial 47 ha dimostrato risultati promettenti,in termini di correzione dell’insufficienza mitralica e libertàda recidiva del rigurgito, in pazienti affetti daIMF, a 6 mesi di follow-up.Resezione di corde tendineeIn tempi recenti sono state introdotte, in alternativa,tecniche chirurgiche tese a modificare l’azione dellecorde tendinee. Il TM, infatti, determina un incrementodi tensione delle corde tendinee di secondo ordine afferentialla porzione basale del lembo anteriore mitralico.La deformazione che ne consegue è responsabile di unariduzione della superficie di coaptazione dei lembi, chenormalmente “sigillano” l’orifizio mitralico. Tali osservazionihanno suggerito a Messas et al. 48 l’idea che laresezione di alcune delle corde basali del lembo anteriorepotesse ridurre l’IMF, attraverso l’annullamentodella patologica concavità del lembo anteriore, favorendoquindi il ripristino della coaptazione mitralica.La resezione limitata (generalmente 2 corde) delle cordetendinee basali del lembo anteriore mitralico noncompromette né la contrattilità né i parametri precarico-dipendentiin grado di influenzare la meccanica delVS 49 e rende questa tecnica un’opzione aggiuntiva all’anuloplasticamitralica.Plastica o sostituzione mitralica? Un vecchio dilemmaL’impiego di una tecnica conservativa rispetto alla sostituzionevalvolare è argomento di discussione da alcunianni e al quale ancor oggi è difficile fornire una rispostadirimente. L’evidenza clinica che la ricostruzionevalvolare mitralica garantisca un miglior decorso postoperatorio,rispetto alla sostituzione, nell’insufficienzamitralica degenerativa 50 , non trova conferma certa setrasferita ai pazienti affetti da IMF. Ciò è verosimilmenteda ricondurre all’eterogeneità delle casistiche considerate,soprattutto se correlate al meccanismo fisiopatologicorelativo alle diverse forme di IMF. Le casistichepiù recentemente riportate sono in forte disaccordo inmerito ai risultati dell’una o dell’altra tecnica in questotipo di patologia. Sicuramente significativa, tuttavia, èl’esperienza di Grossi et al. 51 , i quali, in un’analisi retrospettivaeffettuata su 223 pazienti affetti da insufficienzamitralica ischemica e sottoposti a plastica o sostituzionevalvolare mitralica, riportano una mortalitàospedaliera simile tra i due gruppi, sebbene evidenzinouna ridotta incidenza di complicanze postoperatorie neipazienti sottoposti a riparazione mitralica. Gli autorisottolineano, inoltre, quanto il decorso postoperatoriosfavorevole sia maggiormente influenzato dalle condizionicliniche preoperatorie e dai fattori di rischio associatiche alla tecnica chirurgica utilizzata 51 .Una delle esperienze più importanti, riportate inletteratura, è da attribuire al gruppo di Cleveland epubblicata da Gillinov et al. 52 . In questo lavoro, gli autorinon evidenziano differenze significative tra plasticae sostituzione valvolare mitralica, in termini di mortalitàa breve e medio termine, in pazienti con IMFischemica. Essi identificano, tuttavia, una riduzione diefficacia della chirurgia ricostruttiva nel caso di anomaliedi cinetica della parete laterale del VS e presenzadi jet di rigurgito complesso, intendendo che, allabase del fallimento della chirurgia ricostruttiva mitralica,vi sia un’alterazione più complessa della geometriae della cinetica contrattile del VS. Le casistiche soprariportate confermerebbero quanto la possibilità disuccesso della chirurgia riparativa mitralica sia proporzionaleal grado di rimodellamento ventricolare sinistro.Tale affermazione trova conferma anche nelleesperienze riportate da Calafiore et al. 31 e De Bonis etal. 45 , i quali identificano, come fattore indipendente direcidiva di insufficienza mitralica in pazienti trattaticon anuloplastica isolata per IMF, un TH >1 cm, parametroindiretto del processo di rimodellamento ventricolare.Al-Radii et al. 53 , infine, non evidenziano un beneficioa lungo termine della plastica mitralica rispettoalla sostituzione valvolare, in pazienti con insufficienzamitralica ischemica. Ciò pone l’accento sullanecessità di un preciso inquadramento diagnosticopreoperatorio ai fini di un corretto trattamento chirurgicoo, più verosimilmente, della necessità di trial prospetticirandomizzati.Il rimodellamento chirurgico del ventricolo sinistroLa correzione dell’insufficienza mitralica attraverso unrimodellamento chirurgico del VS è stata riportata dadiversi autori e riferita ad esperienze sia di tipo sperimentalesia di tipo clinico. Liel-Cohen et al. 54 hannodimostrato, in uno studio sperimentale condotto sullepecore, che la plicatura isolata dell’area infartuale delVS annulla o riduce significativamente l’insufficienzamitralica prodotta artificialmente mediante legaturadell’arteria circonflessa. Tale effetto sarebbe dovuto allariduzione della distanza interpapillare, patologicamenteincrementata in seguito al rimodellamento postischemicodel VS 55 . Tali osservazioni sono state confermateanche dallo STICH trial (Surgical Treatmentsfor Ischemic Heart Failure) in cui la riduzione della sfericitàdel VS, con ripristino della normale morfologiaellissoidale, migliora la contrattilità ventricolare e riducel’entità del rigurgito mitralico.Un diverso approccio chirurgico, teso comunque aripristinare i rapporti tridimensionali della VM, è statoproposto da Kron et al. 56 , in una recente esperienza clinica.Essi hanno dimostrato che l’avvicinamento delMP all’anulus mitralico posteriore migliorerebbe lacoaptazione dei lembi mitralici, contrastando la tendenzaalla dilatazione e dislocazione posteriore dellaparete ventricolare, diminuendo la distanza di “tethering”(Figura 4).502

V Borghetti et al - L’insufficienza mitralica funzionaleFigura 4. Rappresentazione grafica della sospensione del muscolo papillare con riduzione della distanza di tethering.Ruolo della rivascolarizzazione miocardica sullaregressione del rigurgito mitralico nell’insufficienzamitralica ischemicaL’influenza della rivascolarizzazione miocardica sullaregressione dell’insufficienza mitralica varia a secondache questa venga effettuata durante la fase acuta dell’infartoo a distanza dall’evento ischemico. Infatti,sebbene alcuni lavori dimostrino una regressione dell’insufficienzamitralica acuta postinfartuale in seguitoa trombolisi precoce 57,58 , nei casi di IMF da coronaropatiacronica, è stato dimostrato che, a 6 mesi di followup,il rigurgito mitralico persiste nel 50% dei casi, indipendentementedalla rivascolarizzazione miocardica 59 .Inoltre, anche nei casi in cui venga dimostrata una vitalitàdei segmenti ventricolari interessati dall’evento infartuale,la rivascolarizzazione miocardica isolata senzala correzione dell’insufficienza mitralica non si è dimostrataefficace nella regressione dell’entità del rigurgitomitralico 60 . In questo studio, Aklog et al. 60 hannoosservato una persistenza postoperatoria del rigurgitomitralico, da moderato a severo, nel 77% dei pazientitrattati con la sola rivascolarizzazione. È probabile, anchese ancora non dimostrato, che un eventuale beneficiodella rivascolarizzazione miocardica, sulla regressionedell’insufficienza mitralica ischemica, possa essereprevisto nei pazienti con recupero contrattile evidenziatodurante esercizio fisico 29 . Non è ancora deltutto chiarito, tuttavia, quale sia il reale beneficio, intermini di prognosi, dell’anuloplastica mitralica associataalla rivascolarizzazione miocardica, nei pazientiaffetti da insufficienza mitralica ischemica. I risultatisono estremamente variabili in quanto, anche in questocaso, mancano delle valutazioni prospettiche riferite atrial randomizzati. Un recente studio pubblicato da Baxet al. 61 ha dimostrato che, in pazienti affetti da disfunzioneventricolare sinistra su base ischemica e IMF severa,l’uso combinato della rivascolarizzazione miocardicae dell’anuloplastica mitralica restrittiva è in gradodi ridurre significativamente le dimensioni dell’atrio sinistro,favorendo una regressione del rimodellamentodel VS, senza recidiva di insufficienza mitralica, a 2 annidi follow-up. Altri studi sull’argomento hanno recentementedimostrato un beneficio dell’anuloplasticamitralica, in associazione alla rivascolarizzazione miocardica,in termini di libertà da recidiva dell’insufficienzamitralica a medio termine, in pazienti con insufficienzamitralica ischemica moderata 62,63 . Analogamenteai pazienti affetti da insufficienza mitralica organica64,65 , tali risultati non farebbero altro che confermareil ruolo dell’insufficienza mitralica sul processo di rimodellamentodel VS, sottolineando l’importanza di un“timing” chirurgico precoce.Particolare rilevanza e interesse sarebbe da riferirealla disfunzione ventricolare sinistra da miocardio ibernato.Tuttavia, non esistono, allo stato attuale e per nostraconoscenza, dati pubblicati in letteratura che evidenzinouna regressione dell’insufficienza mitralica, da“reverse remodeling”, successiva alla rivascolarizzazionemiocardica, in pazienti affetti da disfunzione ventricolaresinistra secondaria ad ibernazione miocardica.Nuove prospettiveNegli ultimi anni si sono sviluppate alcune proposte alternativeche potrebbero dimostrarsi promettenti e avereun’applicazione clinica in futuro. In un lavoro sperimentale,Hung et al. 66 hanno dimostrato, in animali incui era stato indotto un infarto miocardico inferiore,che applicando una sacca riempita di soluzione fisiologica,al di sotto della parete inferiore del VS, vi era unaregressione del TM secondario ad uno spostamento anterioredel MP postero-mediale. Ciò ha suggerito lapossibilità dell’ideazione di speciali dispositivi da applicareall’interno del pericardio, a cuore battente, pervia eco-guidata che favoriscano tale meccanismo. Alcunisistemi di contenimento passivo come l’Acorn 67 ,una sacca a rete da posizionare esternamente al massiccioventricolare, si sono dimostrati in grado di limitareil rimodellamento ventricolare sinistro senza causare503

G Ital Cardiol Vol 8 Agosto 2007costrizione del VS. Analogamente, la riduzione del diametroantero-posteriore del VS, mediante l’uso del dispositivoCoapsys 68 , si è dimostrato promettente nelprevenire la recidiva di insufficienza mitralica arrestandoil processo di rimodellamento ventricolare. La validitàdi tali sistemi, tuttavia, necessita di una confermaclinica a lungo termine per quanto riguarda il loro realeimpatto sulla prognosi di questa malattia.Indicazioni all’intervento e significatoprognostico della correzione chirurgicadell’insufficienza mitralica funzionaleIl trattamento chirurgico dell’IMF non può prescindereda un corretto inquadramento diagnostico che abbia comeobiettivo una personalizzazione terapeutica, integratae multidisciplinare. La terapia medica da un latoe sistemi di resincronizzazione ventricolare dall’altropossono infatti avere un ruolo molto importante, coadiuvantee sinergico sul decorso della malattia. Studisull’uso combinato di inibitori dell’enzima di conversionedell’angiotensina e carvedilolo, come il CAR-MEN 69 e il CAPRICORN 70 , hanno dimostrato un beneficiosul rimodellamento ventricolare, rispettivamente,in pazienti con cardiomiopatia dilatativa e cardiomiopatiapostinfartuale. L’uso dei betabloccanti si è infattidimostrato efficace nel ridurre l’entità del rigurgito mitralicoattraverso un arresto del processo di rimodellamentoventricolare. L’efficacia della resincronizzazioneventricolare sull’IMF è stata anch’essa oggetto distudio. Alcuni studi 71,72 , ma non tutti 73 , hanno mostratouna significativa riduzione dell’insufficienza mitralica,con rimodellamento ventricolare cronico, indipendentementedall’eziologia. Tali cambiamenti sono associatiad un parallelo beneficio della funzione sistolica delVS e ad un miglioramento della condizione clinica. See in che modo la riduzione dell’entità del rigurgito mitralicogiochi un ruolo sul processo di rimodellamentoventricolare è ancora poco chiaro. Dati preliminari indicanoche i miglioramenti a lungo termine dell’insufficienzamitralica necessitano una continua stimolazionebiventricolare 74 , ma è indispensabile un’attenta selezionedei possibili “responders” ai fini di un’efficaciaterapeutica.La terapia chirurgica ha come obiettivo l’annullamentodel difetto di coaptazione. Uno dei punti chiaveper una corretta indicazione chirurgica è rappresentatodalla stima del rigurgito mitralico. È stato dimostrato,nei pazienti con insufficienza mitralica postinfartuale,che un ERO >20 mm 2 e un volume di rigurgito >30 mlsono sufficienti ad identificare i pazienti a prognosisfavorevole, indipendentemente dalla frazione di eiezione6,75 , identificando quindi l’entità del rigurgitoquale fattore prognostico di maggior importanza. Talirisultati sono stati confermati e approfonditi da Lancellottiet al. 29 , i quali, analizzando la variazione dell’IMFindotta dall’esercizio fisico, hanno identificatocome valori prognostici indipendenti per mortalità cardiaca,un ERO a riposo >20 mm 2 e un incremento dell’ERO>13 mm 2 durante esercizio fisico. Ciò ponel’accento sulla necessità di indagare questi pazienti,non solo in condizioni di riposo ma anche in condizionidinamiche. È dimostrato infatti che la valutazionedella riserva contrattile rappresenta un parametro utileai fini della stratificazione del rischio e per l’ottimizzazionedel “timing” chirurgico 76 . L’efficacia del trattamentochirurgico è condizionata non solo da aspettifunzionali ma anche dallo stato di avanzamento dellamalattia. Horii et al. 77 , in una recente analisi retrospettivasu 55 pazienti sottoposti a chirurgia mitralica perIMF in cardiopatia dilatativa idiopatica, hanno evidenziatouna correlazione diretta tra il volume telesistolicoindicizzato del VS e la possibilità di recidiva di insufficienzamitralica postcorrezione. Tali risultati confermanole osservazioni di Hung et al. 33 , i quali identificanonella progressione del rimodellamento del VS larecidiva di rigurgito nei pazienti trattati per insufficienzamitralica ischemica. Del resto, è ampiamentedimostrato quanto l’indice di sfericità sia un parametrocorrelato in maniera indipendente al TH 13 che, a suavolta, condiziona in maniera significativa la possibilitàdi recidiva di rigurgito in seguito a correzione dell’insufficienzamitralica 31,45,52 . In caso di TH eccessivo,l’anuloplastica restrittiva favorirebbe la recidiva di rigurgitoattraverso un incremento del “tethering” dellembo mitralico posteriore 78 , indipendentemente daldiametro e dal tipo di anello impiantato 36 .ConclusioniL’IMF rappresenta una condizione patologica la cuidiagnosi ha un importante valore prognostico. Sebbeneessa rappresenti l’epifenomeno di una malattia primitivamentedel muscolo cardiaco, in pazienti con disfunzioneventricolare sinistra la presenza di insufficienzamitralica rappresenta un fattore di rischio indipendentepredittivo di mortalità. La stima della severità e delmeccanismo del rigurgito sono di fondamentale importanzaai fini di un corretto inquadramento nell’ambitodi un percorso terapeutico. Nel caso di insufficienzamitralica di severa entità, la strategia attuale rimane largamentecentrata sull’anuloplastica chirurgica restrittiva.L’efficacia di tale metodica e di metodiche alternative,in termini di regressione del processo di rimodellamentoventricolare sinistro, di miglioramento clinicoe prognostico, attendono una conferma scientifica. Lostudio del meccanismo fisiopatologico dell’IMF hapermesso di sviluppare sistemi innovativi, attualmenteoggetto di sperimentazione, che probabilmente favorirannoin futuro un trattamento più specifico e personalizzato.Lo studio approfondito di questa condizionepatologica ha permesso tuttavia di identificare diversevarianti dell’IMF che non la rendono univoca in terminifisiopatologici. È lecito quindi affermare che, essen-504

V Borghetti et al - L’insufficienza mitralica funzionaledo il “pattern” fisiopatologico della malattia variabile,si possa a buona ragione parlare delle IMF i cui diversimeccanismi presuppongano diversi tipi di trattamentinon monodisciplinari ma, piuttosto, di tipo integrato,che abbiano un reale impatto sulla prognosi diversamentesfavorevole di questi pazienti. Studi prospetticirandomizzati, multicentrici, sono quindi giustificati enecessari, a nostro avviso, allo scopo di identificare siai pazienti che possano realmente beneficiare di un trattamentochirurgico, sia il tipo di soluzione tecnica da applicareai diversi casi, risolvendo i tanti quesiti, relativia questa malattia, che ancora oggi non trovano risposta.RiassuntoL’insufficienza mitralica funzionale (IMF) è una malattia valvolarespecifica in cui il ventricolo sinistro è il “colpevole” e la valvolamitrale è la “vittima”. A differenza dell’insufficienza mitralicaorganica la valvola e l’apparato sottovalvolare mitralico sonostrutturalmente normali, quindi le anomalie del ventricolo sinistronon sono la conseguenza ma la causa della disfunzionevalvolare. È noto che la presenza di IMF raddoppia la mortalitànei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, con una relazionediretta tra gravità dell’insufficienza valvolare e mortalità.La comprensione della fisiopatologia di questa malattia valvolareha identificato il meccanismo responsabile dell’IMF nei complessicambiamenti della geometria ventricolare sinistra, dell’anulusmitralico e dei muscoli papillari. La stima dell’entità dell’IMF,effettuata mediante ecocardiografia, ha inoltre permessodi identificare i pazienti con prognosi sfavorevole e di condizionarela descrizione delle linee guida terapeutiche. L’anuloplasticamitralica restrittiva rappresenta, attualmente, il trattamento discelta, sebbene un suo reale beneficio sulla sopravvivenza a distanzanon sia ancora stato dimostrato. Si stanno quindi sviluppandodelle nuove procedure terapeutiche la cui validità verrà testatanei prossimi anni. Questo lavoro ha lo scopo di definiremeccanismo, diagnosi e opzioni terapeutiche dell’IMF, cercandodi fornire un aggiornamento sulle prospettive future per il suotrattamento.Parole chiave: Chirurgia; Ecocardiografia; Infarto miocardico;Insufficienza mitralica; Valvola mitrale.Bibliografia1. Iung B. Management of ischaemic mitral regurgitationHeart 2003; 89: 459-64.2. Bursi F, Enriquez-Sarano M, Nkomo VT, et al. Heart failureand death after myocardial infarction in the community – theemerging role of mitral regurgitation. Circulation 2005;111: 295-301.3. Patel JB, Borgeson DD, Barnes ME, Rihal CS, Daly RC,Redfield MM. Mitral regurgitation in patients with advancedsystolic heart failure. J Card Fail 2004; 10: 285-91.4. Levine RA, Schwammental E. Ischemic mitral regurgitationon the threshold of a solution – from paradoxes to unifyingconcepts. Circulation 2005; 112: 745-58.5. Lamas GA, Mitchell GF, Flaker GC, et al, for the Survivaland Ventricular Enlargement Investigators. Clinical significanceof mitral regurgitation after acute myocardial infarction.Circulation 1997; 96: 827-33.6. Grigioni F, Enriquez-Sarano M, Zehr KJ, Bailey KR, TajikAJ. Ischemic mitral regurgitation: long-term outcome andprognostic implications with quantitative Doppler assessment.Circulation 2001; 103: 1759-64.7. Cioffi G, Tarantini L, De Feo S, et al. Functional mitral regurgitationpredicts 1-year mortality in elderly patients withsystolic chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7:1112-7.8. Burch GE, DePasquale NP, Phillips JH. Clinical manifestationsof papillary muscle dysfunction. Arch Intern Med1963; 112: 112-7.9. Kaul S, Spotnitz WD, Glasheen WP, Touchstone DA.Mechanism of ischemic mitral regurgitation: an experimentalevaluation. Circulation 1991; 84: 2167-80.10. Kono T, Sabbah HN, Rosman H, Alam M, Jafri S, GoldsteinS. Left ventricular shape is the primary determinant of functionalmitral regurgitation in heart failure. J Am Coll Cardiol1992; 20: 1594-8.11. Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwammenthal E, et al.Insights from three-dimensional echocardiography into themechanism of functional mitral regurgitation: direct in vivodemonstration of altered leaflet tethering geometry. Circulation1997; 96: 1999-2008.12. Birnbaum Y, Chamoun AJ, Conti VR, Uretsky BF. Mitral regurgitationfollowing acute myocardial infarction. CoronArtery Dis 2002; 13: 337-44.13. Yiu SF, Enriquez-Sarano M, Tribouilloy C, Seward JB,Tajik AJ. Determinants of the degree of functional mitral regurgitationin patients with systolic left ventricular dysfunction:a quantitative clinical study. Circulation 2000;102: 1400-6.14. Dagum P, Timek TA, Randall Green G, et al. Coordinatefreeanalysis of mitral valve dynamics in normal and ischemichearts. (abstr) Circulation 2000; 102: III-62.15. Otsuji Y, Kumanohoso T, Yoshifuku S, et al. Isolated annulardilation does not usually cause important functional mitralregurgitation: comparison between patients with loneatrial fibrillation and those with idiopathic or ischemic cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1651-6.16. Agricola E, Oppizzi M, Maisano F, et al. Echocardiographicclassification of chronic ischemic mitral regurgitationcaused by restricted motion according to tethering pattern.Eur J Echocardiogr 2004; 5: 326-34.17. Kwan J, Shiota T, Agler DA, et al. Geometric differences ofthe mitral apparatus between ischemic and dilated cardiomyopathywith significant mitral regurgitation: real-timethree-dimensional echocardiography study. Circulation2003; 107: 1135-40.18. Otsuji Y, Handschumacher MD, Liel-Cohen N, et al. Mechanismof ischemic mitral regurgitation with segmental leftventricular dysfunction: three-dimensional echocardiographicstudies in models of acute and chronic progressiveregurgitation. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 641-8.19. Grande-Allen KJ, Borowski AG, Troughton RW, et al. Apparentlynormal mitral valves in patients with heart failuredemonstrate biochemical and structural derangements: anextracellular matrix and echocardiographic study. J AmColl Cardiol 2005; 45: 62-4.20. Grande-Allen KJ, Barber JE, Klatka KM, et al. Mitral valvestiffening in end-stage heart failure: evidence of an organiccontribution to functional mitral regurgitation. J ThoracCardiovasc Surg 2005; 130: 783-90.21. Gorman JH, Jackson BM, Enomoto Y, Gorman RC. The effectof regional ischemia on mitral valve annular saddleshape. Ann Thorac Surg 2004; 77: 544-8.22. Watanabe N, Ogasawara Y, Yamaura Y, et al. Quantitation ofmitral valve tenting in ischemic mitral regurgitation bytransthoracic real-time three-dimensional echocardiography.J Am Coll Cardiol 2005; 45: 763-9.23. Watanabe N, Ogasawara Y, Yamaura Y, et al. Mitral annulus505

G Ital Cardiol Vol 8 Agosto 2007flattens in ischemic mitral regurgitation: geometric differencesbetween inferior and anterior myocardial infarction.A real-time three-dimensional echocardiographic study.Circulation 2005; 112 (Suppl I): I458-I462.24. Timek TA, Dagum P, Lai DT, et al. Tachycardia-inducedcardiomyopathy in the ovine heart: mitral annular dynamicthree-dimensional geometry. J Thorac Cardiovasc Surg2003; 125: 315-24.25. Timek TA, Lai DT, Tibayan F, et al. Atrial contraction andmitral annular dynamics during acute atrial and ventricularischemia in sheep. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283: H1929-H1935.26. He S, Fontaine AA, Schwammenthal E, Yoganathan AP,Levine RA. Integrated mechanism for functional mitral regurgitation:leaflet restriction versus coapting force: in vitrostudies. Circulation 1997; 96: 1826-34.27. Sheikh KH, Bengtson JR, Rankin JS, de Bruijn NP, KissloJ. Intraoperative transesophageal Doppler color flow imagingused to guide patient selection and operative treatmentof ischemic mitral regurgitation. Circulation 1991; 84: 594-604.28. Bach DS, Deeb GM, Bolling SF. Accuracy of intraoperativetransesophageal echocardiography for estimating the severityof functional mitral regurgitation. Am J Cardiol 1995;76: 508-12.29. Lancellotti P, Lebrun F, Pierard LA. Determinants of exercise-inducedchanges in mitral regurgitation in patients withcoronary artery disease and left ventricular dysfunction. JAm Coll Cardiol 2003; 42: 1921-8.30. Pierard LA, Lancellotti P. The role of ischemic mitral regurgitationin the pathogenesis of acute pulmonary edema.N Engl J Med 2004; 351: 1627-34.31. Calafiore AM, Gallina S, Di Mauro M, et al. Mitral valveprocedure in dilated cardiomyopathy: repair or replacement?Ann Thorac Surg 2001; 71: 1146-53.32. Tahta SA, Oury JH, Maxwell JM, Hiro SP, Duran CM. Outcomeafter mitral valve repair for functional ischemic mitralregurgitation. J Heart Valve Dis 2002; 11: 11-9.33. Hung J, Papakostas L, Tahta SA, et al. Mechanism of recurrentischemic mitral regurgitation after annuloplasty: continuedleft ventricular remodeling as a moving target. Circulation2004; 110 (Suppl II): II85-II90.34. Qin JX, Shiota T, McCarthy PM, et al. Importance of mitralvalve repair associated with left ventricular reconstructionfor patients with ischemic cardiomyopathy: a real-timethree-dimensional echocardiographic study. Circulation2003; 108 (Suppl I): II241-II246.35. Bach DS, Bolling SF. Early improvement in congestiveheart failure after correction of secondary mitral regurgitationin end-stage cardiomyopathy. Am Heart J 1995; 129:1165-70.36. McGee EC, Gillinov AM, Blackstone EH, et al. Recurrentmitral regurgitation after annuloplasty for functional ischemicmitral regurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg2004; 128: 916-24.37. Green GR, Dagum P, Glasson JR, et al. Restricted posteriorleaflet motion after mitral ring annuloplasty. Ann ThoracSurg 1999; 68: 2100-6.38. Bolling SF, Pagani FD, Deeb GM, Bach DS. Intermediatetermoutcome of mitral reconstruction in cardiomyopathy. JThorac Cardiovasc Surg 1998; 115: 381-8.39. Wu AH, Aaronson KD, Bolling SF, Pagani FD, Welch K,Koelling TM. Impact of mitral valve annuloplasty on mortalityrisk in patients with mitral regurgitation and left ventricularsystolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2005; 45:381-7.40. David TE. Techniques and results of mitral valve repair forischemic mitral regurgitation. J Card Surg 1994; 9: 274-7.41. Timek TA, Lai DT, Tibayan F, et al. Septal-lateral annularcinching abolishes acute ischemic mitral regurgitation. JThorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 881-8.42. Maisano F, Redaelli A, Soncini M, Votta E, Arcobasso L,Alfieri O. An annular prosthesis for the treatment of functionalmitral regurgitation: finite element model analysis ofa dog bone-shaped ring prosthesis. Ann Thorac Surg 2005;79: 1268-75.43. Daimon M, Shiota T, Gillinov AM, et al. Percutaneous mitralvalve repair for chronic ischemic mitral regurgitation. Areal-time three-dimensional echocardiographic study in anovine model. Circulation 2005; 111: 2183-9.44. Fucci C, Sandrelli L, Pardini A, Torracca L, Ferrari M, AlfieriO. Improved results with mitral valve repair using newsurgical techniques. Eur J Cardiothorac Surg 1995; 9: 621-6.45. De Bonis M, Lapenna E, La Canna G, et al. Mitral valve repairfor functional mitral regurgitation in end-stage dilatedcardiomyopathy: role of the “edge-to-edge” technique. Circulation2005; 112 (Suppl): I402-I408.46. Block PC. Percutaneous mitral valve repair for mitral regurgitation.J Interv Cardiol 2003; 16: 93-6.47. Feldman T, Wasserman HS, Herrmann HC, et al. Percutaneousmitral valve repair using the edge-to-edge technique:six-month results of the EVEREST Phase I Clinical Trial. JAm Coll Cardiol 2005; 46: 2134-40.48. Messas E, Pouzet B, Touchot B, et al. Efficacy of chordalcutting to relieve chronic persistent ischemic mitral regurgitation.Circulation 2003; 108 (Suppl I): II111-II115.49. Nielsen SL, Timek TA, Green GR, et al. Influence of anteriormitral leaflet second-order chordae tendineae on leftventricular systolic function. Circulation 2003; 108: 486-91.50. Enriquez-Sarano M, Schaff HV, Orszulak TA, Tajik AJ,Bailey KR, Frye RL. Valve repair improves the outcome ofsurgery for mitral regurgitation. A multivariate analysis.Circulation 1995; 91: 1022-8.51. Grossi EA, Goldberg JD, La Pietra A, et al. Ischemic mitralvalve reconstruction and replacement: comparison of longtermsurvival and complications. J Thorac Cardiovasc Surg2001; 122: 1107-24.52. Gillinov AM, Wierup PN, Blackstone EH, et al. Is repairpreferable to replacement for ischemic mitral regurgitation?J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 1125-41.53. Al-Radii OO, Austin PC, Tu JV, David TE, Yau TM. Mitralrepair versus replacement for ischemic mitral regurgitation.Ann Thorac Surg 2005; 79: 1260-7.54. Liel-Cohen N, Guerrero JL, Otsuji Y, et al. Design of a newsurgical approach for ventricular remodeling to relieve ischemicmitral regurgitation: insights from three-dimensionalechocardiography. Circulation 2000; 101: 2756-63.55. Stanley AW, Athanasuleas CL, Buckberg GD, for the RE-STORE Group. Left ventricular remodeling and functionalmitral regurgitation: mechanisms and therapy. Semin ThoracCardiovasc Surg 2001; 13: 486-95.56. Kron IL, Green GR, Cope JT. Surgical relocation of the posteriorpapillary muscle in chronic ischemic mitral regurgitation.Ann Thorac Surg 2002; 74: 600-1.57. Leor J, Feinberg MS, Vered Z, et al. Effect of thrombolytictherapy on the evolution of significant mitral regurgitationin patients with a first inferior myocardial infarction. J AmColl Cardiol 1993; 21: 1661-6.58. Tenenbaum A, Leor J, Motro M, et al. Improved posterobasalsegment function after thrombolysis is associatedwith decreased incidence of significant mitral regurgitationin a first inferior myocardial infarction. J Am Coll Cardiol1995; 25: 1558-63.59. Tcheng JE, Jackman JD, Nelson CL, et al. Outcome of pa-506

V Borghetti et al - L’insufficienza mitralica funzionaletients sustaining acute ischemic mitral regurgitation duringmyocardial infarction. Ann Intern Med 1992; 117: 18-24.60. Aklog L, Filsoufi F, Flores KQ, et al. Does coronary arterybypass grafting alone correct moderate ischemic mitral regurgitation?Circulation 2001; 104 (Suppl I): I68-I75.61. Bax JJ, Braun J, Somer ST, et al. Restrictive annuloplastyand coronary revascularization in ischemic mitral regurgitationresults in reverse left ventricular remodeling. Circulation2004; 110 (Suppl): II103-II108.62. Vaskelyte J, Stoskute N, Ereminiene E, Zaliunas R, BenetisR, Sirvinskas E. The impact of unrepaired versus repairedmitral regurgitation on functional status of patients with ischemiccardiomyopathy at one year after coronary arterybypass grafting. J Heart Valve Dis 2006; 15: 747-54.63. Duk-Hyun K, Mi-Jeong K, Soo-Jin K, et al. Mitral valve repairversus revascularization alone in the treatment of ischemicmitral regurgitation. Circulation 2006; 114 (SupplI): I499-I503.64. Ling LH, Enriquez-Sarano M, Seward JB, et al. Early surgeryin patients with mitral regurgitation due to flail leaflets: along-term outcome study. Circulation 1997; 96: 1819-25.65. Borer JS, Kupfer K. Mitral regurgitation: current treatmentoptions and their selection. Curr Treat Options CardiovascMed 2004; 6: 509-17.66. Hung J, Guerrero JL, Handschumacher MD, Supple G, SullivanS, Levine RA. Reverse ventricular remodeling reducesischemic mitral regurgitation: echo-guided device applicationin the beating heart. Circulation 2002; 106: 2594-600.67. McCarthy PM, Takagaki M, Ochiai Y, et al. Device-basedchange in left ventricular shape: a new concept for the treatmentof dilated cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg2001; 122: 482-90.68. Inoue M, McCarthy PM, Popovic ZB, et al. The Coapsysdevice to treat functional mitral regurgitation: in vivo longtermcanine study. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127:1068-77.69. Remme WJ, Riegger G, Hildebrandt P, et al. The benefits ofearly combination treatment of carvedilol and an ACE-inhibitorin mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction:the Carvedilol and ACE-Inhibitor RemodellingMild Heart Failure Evaluation Trial (CARMEN). CardiovascDrugs Ther 2004; 18: 57-66.70. Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA, Gamble GD, Lopez-Sendon J, Sharpe N, for the CAPRICORN Echo SubstudyInvestigators. Effects of carvedilol on left ventricular remodelingafter acute myocardial infarction: the CAPRI-CORN Echo Substudy. Circulation 2004; 109: 201-6.71. St John Sutton MG, Plappert T, Abraham WT, et al. Effectof cardiac resynchronization therapy on left ventricular sizeand function in chronic heart failure. Circulation 2003; 107:1985-90.72. Yu CM, Chau E, Sanderson JE, et al. Tissue Dopplerechocardiographic evidence of reverse remodeling and improvedsynchronicity by simultaneously delaying regionalcontraction after biventricular pacing therapy in heart failure.Circulation 2002; 105: 438-45.73. Stellbrink C, Breithardt OE, Franke A, et al. Impact of cardiacresynchronization therapy using hemodynamically optimizedpacing on left ventricular remodeling in patientswith congestive heart failure and ventricular conductiondisturbances. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1957-65.74. Brandt RR, Reiner C, Sperzel J, et al. Contractile responseand mitral regurgitation after temporary interruption oflong-term cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J2006; 27: 187-92.75. Enriquez-Sarano M, Tribouilloy C. Quantitation of mitralregurgitation: rationale, approach, and interpretation inclinical practice. Heart 2002; 88 (Suppl 4): IV1-IV3.76. Lee R, Haluska B, Leung DY, Case C, Mundy J, MarwickTH. Functional and prognostic implications of left ventricularcontractile reserve in patients with asymptomatic severemitral regurgitation. Heart 2005; 91: 1407-12.77. Horii T, Suma H, Isomura T, Nomura F, Hoshino J. Leftventricle volume affects the result of mitral valve surgeryfor idiopathic dilated cardiomyopathy to treat congestiveheart failure. Ann Thorac Surg 2006; 82: 1349-54.78. Zhu F, Otsuji Y, Yotsumoto G, et al. Mechanism of persistentischemic mitral regurgitation after annuloplasty: importanceof augmented posterior mitral leaflet tethering.Circulation 2005; 112 (Suppl): I396-I401.507