attivazione linfociti t

“I I SEGNALI COSTIMOLATORIDEI LINFOCITI T “FEDERICA COLLINO

ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI TL’attivazione dei linfociti T vergini richiede la presenza di una particolareregione di contatto tra le cellule T e le APC, chiamata sinapsiimmunologica.Quest’area di interazione è generata dall’aggregazione di diversiLa mancanza dei segnali costimolatori puòrecettori e molecole di segnale chiamati clusters di attivazioneportare :supramolecolare.a una non completa risposta da parte dei linfociti T,Il differenziamento e l’espansione dei linfociti T dipendono da due segnali:a una condizione chiamata ANERGIA, cioè l’inabilitàda parte dei linfociti T di rispondere quando vengonoUn’interazione antigene-specifica, cioè il legame del complessoriesposti allo stesso antigene.peptide-MHC con il TCR (e con i co-recettori CD4 e CD8),ed un’interazione non antigene-specifica tra i recettoricostimolatori presenti sulla membrana dei linfociti T ed irispettivi ligandi espressi sulle APC (segnali costimolatori).

I SEGNALI DI COSTIMOLAZIONEI segnali di costimolazione sono necessari perché in grado :di garantire che i linfociti T vengano attivati nel momento e nel luogogiusto,di amplificare l’interazione tra linfociti T e linfociti B e tra linfociti Te macrofagi,in cellule quiescenti, di contribuire al mantenimento della tolleranzaverso gli antigeni self (grazie all’assenza di costimolatori sulla loromembrana).Il sistema immunitario è regolato per mantenere l’omeostasiattraverso il continuo bilanciamento tra segnali positivi (costimoliattivanti) e segnali negativi (costimoli inibitori).Questo meccanismo di regolazione permette di prevenire sial’autoimmunità che l’immunodeficienza e di proteggere il nostroorganismo da antigeni estranei.

I LINFOCITI T E LE INTEGRINEINTEGRINEATTRAVERSAMENTODELLA BARRIERAENDOTELIALEMIGRAZIONE NEITESSUTIFORMAZIONEDELLA SINAPSIIMMUNOLOGICA

IL PASSAGGIO ATTRAVERSO LABARRIERA ENDOTELIALE1234ENDOTELIOMEMBRANA BASALE

LFA-1 E ICAM-1Il sito di legame ècaratterizzato da unoione Mg legato al dominioI di LFA-1 e a un residuodi acido aspartico neldominio 1 di ICAM-1.Mgβα

LA PRODUZIONE DELLA SINAPSIIMMUNOLOGICAICAM1APCAPCMHCATTIVAZIONELINFOCITI TTCRLFA1LINFOCITA TLINFOCITA T

LA FAMIGLIA CD28/B7B7-1 (CD80)MYPPYYYYYCD28B7-2 (CD86)MYPPYYYCTLA-4MHCTCRICOSLFDPPPFYYICOSPDL-1/2YYPD1Dominio IgCDominio IgVY = Tyr

LA VIA DI COSTIMOLAZIONE CD28-B7MYPPYYYYYCD28B7-1 (CD80)MYPPYMYPPYYYYYPYYYYPI3KAktVav1ItkGsk3PMYPPYYYYYMHCTCRDominio IgCDominio IgVY = Tyr

EFFETTI DIRETTI• Rimodellamento cromatinae demetilazione del DNA.• Attivazione di NFAT, Nf-Kb, AP1, MYC ,Fos e Jun.EFFETTI INDIRETTI• Prevenzionedell’anergia.•Espansione clonale.• Progressione del ciclocellulare.• Attivazione delprogramma anti-apoptotico( Bcl-X)• Espressione dei geni perle citochine.• Espressione di recettoricostimolatoriCD28• Stimolazioneespressione di altrirecettori costimolatori.• Stimolazionedifferenziamento inlinfociti Th2.• Stimolazionepolimerizzazione actina eclustering delle integrinein membrana.

ICOSMHCTCRICOSLFDPPPFFDPPPFYYYYPICOSPI3KAktDominio IgCDominio IgVY = Tyr

LA FUNZIONE DI ICOSEFFETTI• La presenza di ICOS non è necessariaallo sviluppo dei linfociti T (K.O. ICOSsviluppo normale linfocitiT nel timo).ICOS• L’assenza di ICOS determina unariduzione nel rilascio di IL-2,fondamentale nella proliferazione deilinfociti T.• ICOS è fondamentale nelladifferenziazione dei linfociti in Th2(K.O. ICOS inibizione nellaproduzione di IL-4)• ICOS è in grado di proteggere da unaeccessiva risposta infiammatoria tramiterilascio di IL-13( azione +/- Adifferenza di Cd28).

ESPRESSIONE DI ICOS DURANTEMATURAZIONE E DIFFERENZIAMENTOLINFOCITA TLINFOCITI TNATIVIICOS+LINFOCITI TMEMORIACD28+ICOS+OX40+CELLULEEFFETRICILINFOCITI TATTIVATILinfocitiTh2Linfociti Th1ICOS+