nuove strategie terapeutiche per la malattia di parkinson - Limpe

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 157NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE PER LA MALATTIA DIPARKINSONUbaldo Bonuccelli, Daniela FrosiniDipartimento di Neuroscienze,Università di PisaLa malattia di Parkinson è un disturbo del sistema dopaminergico nigro-striatale lecui manifestazioni motorie sono costituite tipicamente da tremore, bradicinesia erigidità; tuttavia la degenerazione si estende anche a strutture a trasmissione nondopaminergica coinvolte nelle sviluppo sia dei sintomi non motori della malattia chenelle complicanze a lungo termine della terapia dopaminergica. Neurotrasmettitoricome acetilcolina, noradrenalina, serotonina sono infatti verosimilmente responsabilidi sintomi non motori quali i disturbi dell’umore, della sfera autonomica ecognitivo-comportamento. Questi sintomi sono spesso resistenti alla terapia dopaminergicae condizionano in gran parte la qualità di vita del paziente specie nelle fasiavanzate di malattia. Altri neurotrasmettitori come il glutammato, l’adenosina e laserotonina sono invece implicati nello sviluppo di complicanze motorie delle fasiavanzate come le discinesie. Queste condizioni costituiscono spesso l’obiettivo dellepiù recenti terapie sintomatiche. Parallelamente sempre maggiore attenzione vienerivolta alle terapie in grado di modificare il decorso di malattia (1,2; Tab1).Farmaci con azione dopaminergica:Il limite principale della terapia dopaminergica con levodopa è rappresentato dallosviluppo delle fluttuazioni motorie e delle discinesie. Il tentativo di migliorare questecomplicanze della terapia ha condotto a privilegiare il ricorso alla stimolazionedopaminergica continua ed in particolare ai dopaminoagonisti. In merito alla primaesigenza sono in corso di valutazione formulazioni “extended-release” così comeformulazioni trans-dermiche di levodopa.Il Pardoprunox, un nuovo agonista parziale dopaminergico D2-D3, d’altra parte si ègià dimostrato ben tollerato in gruppo di pazienti in terapia con levodopa, suggerendosebbene in modo preliminare anche una riduzione del periodo di off (3). In considerazionedi questo dato, ma anche delle caratteristiche di agonista parziale per irecettori 5HT 1a, è in corso uno studio volto ad indagare l’efficacia di questo farmacosulle discinesie da levodopa nei pazienti in fase avanzata di malattia.La Safinamide, originariamente impiegata come antiepilettico, si sta dimostrandoefficace anche come possibile trattamento per la malattia di Parkinson. Si ipotizzainfatti che tale farmaco abbia vari meccanismi di azione incluso quello di inibitoredelle monoaminossidasi (MAO-B) e del rilascio di glutammato. Recenti reports157

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 158hanno dimostrato che Safinamide in add-on a dopamino-agonisti è in grado di determinareun miglioramento significativo del quadro motorio (4). L’efficacia di talefarmaco dipende apparentemente dalla dose utilizzata, sembra infatti che al dosaggiopiù efficace (1mg/kg, 40-90 mg/die) la Safinamide determini un doppia inibizionesia delle MAO-B che del rilascio di glutammato, mentre a dosaggi più bassi(0.5mg/kg) il farmaco si è mostrato poco efficace. Successivi studi hanno dimostratoefficacia e tollerabilità di dosi anche più alte di Safinamide nelle fasi iniziali dimalattia, e dati preliminari suggeriscono effetti positivi sulle fluttuazioni motorie.Farmaci con azione non dopaminergica:La miglior comprensione dei sistemi non dopaminergici coinvolti nel funzionamentodei nuclei della base ed alterati in corso di malattia di Parkinson ha condotto aconsiderare neurotrasmettitori non dopaminergici come nuovi target terapeutici,soprattutto in relazione al problema delle fluttuazioni motorie e delle discinesie.Ad esempio l’incremento del rilascio nel segmento esterno del globus pallido diacido gamma –ammino-butirrico attraverso l ‘attivazione dei recettori adenosiniciA 2aè stato posto in relazione con l’iperattività della via indiretta suggerendo di utilizzarefarmaci anti-adenosinici per il controllo delle fasi di off. L’Istradefillina(antagonista dei recettori A 2a) si è mostrato efficace nel ridurre periodi di off neipazienti con fluttuazioni motorie, sia in monoterapia (5) che in associazione conlevodopa.I recettori noradrenergici sono localizzati nello striato nel nucleo subtalamico e nellasostanza nera e possono modulare l’attività sia gabaergica che dopaminergica. Inparticolare i recettori alfa 2cadrenergici posti sui neuroni striatali gabaergici sonoipotizzati contribuire all’iperattività della via diretta associata con lo sviluppo didiscinesie. Un trial di fase IIB con Fipamezolo (alfa 2aantagonista) è in corso al finedi valutare l’impiego di tale farmaco per il controllo delle discinesie.L’eccessiva attività glutammatergica è un ulteriore meccanismo fisiopatologico chesottende allo sviluppo dei sintomi della malattia di Parkinson; lo stesso sviluppo dellediscinesie di picco può essere in parte attribuito alla abnorme attività glutammatergicanello striato attraverso recettori ionotropici (NMDA, AMPA) e metabotropici(mGluR). La Zonisamide, farmaco antiglutammatergico utilizzato nel trattamentodell’epilessia, ha mostrato in piccoli studi un’efficacia nelle fasi avanzate di malattiain particolare sulle fluttuazioni motorie. Infatti un recente studio di fase III ha mostratosia una riduzione dei periodi di off che un miglioramento dell’UPDRS III in faseON in pazienti in trattamento con basse dosi di levodopa e Zonisamide (6).L’efficacia dei farmaci antiglutammatergici nel trattamento delle discinesie è inveceancora controversa. Lo studio di fase III con Parampanel (antagonista dei recettori158

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 160Alcuni farmaci precursori di sostanze fisiologicamente presenti nell’organismo cheagiscono come antiossidanti, come ad esempio l’urato, sembrano inoltre associati aun ritardo nell’inizio di terapia dopaminergica nei pazienti con malattia diParkinson. Uno studio recente ha infatti mostrato che pazienti in fasi iniziali dimalattia con elevati livelli di urato iniziano la terapia sintomatica due anni doporispetto a quelli con più bassi livelli plasmatici di urato, mostrando inoltre, all’indaginestrumentale, una minor progressione annuale di malattia (10). L’inosina, precursoredell’urato, somministrata per via orale determina un incremento dei valoriematici di urato fino al doppio dei valori fisiologici, potendo quindi svolgere funzionineuroprotettive. Studi in corso stanno valutando la capacità dell’inosina, assuntaper via orale, di incrementare i valori non solo plasmatici ma anche liquorali diurato.160

Syllabus 09 2-10-2009 10:31 Pagina 161BIBLIOGRAFIA1. Poewe W. Treatments for Parkinson disease-past achievements and current clinicalneeds. Neurology. 2009; 72(7 Suppl):S65-73.2. Fox SH, Brotchie JM, Lang AE. Non-dopaminergic treatments in developmentfor Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2008; 7(10):927-38.3. Hauser RA, Bronzova J, Sampaio C, et al.Safety and tolerability of pardoprunox,a new partial dopamine agonist, in a randomized, controlled study ofpatients with advanced Parkinson’s disease. Eur Neurol. 2009;62(1):40-8.4. Stocchi F, Arnold G, Onofrj M, et al. Improvement of motor function in earlyParkinson disease by Safinamide. Neurology. 2004; 63(4):746-8.5. LeWitt PA, Guttman M, Tetrud JW . Adenosine A2A receptor antagonist istradefylline(KW-6002) reduces “off” time in Parkinson’s disease: a double-blind, randomized,multicenter clinical trial (6002-US-005). Ann Neurol. 2008; 63(3):295-302.6. Murata M, Hasegawa K, Kanazawa I et al. Zonisamide improves motor function inParkinson disease: a randomized, double-blind study. Neurology. 2007; 68(1):45-50.7. Rylander D, Recchia A, Mela F, et al. Pharmacological modulation of glutamatetransmission in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia: effects on motor behaviorand striatal nuclear signaling. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(1):227-358. Goetz CG, Damier p, Hicking C et al. SArizotan as a treatment for dyskinesiasin Parkinson’s disease: a DB-PBO trial. Mov Disord 2007; 22: 179-186.9. Chan CS, Guzman JN, Ilijic E, et al. ‘Rejuvenation’ protects neurons in mousemodels of Parkinson’s disease. Nature. 2007 447(7148):1081-6.10 Weisskopf MG, O’Reilly E, Chen H et al. Plasma urate and risk of Parkinson’sdisease. Am J Epidemiol. 2007 166:561-7.11. http://www.clinicaltrials.govTabella 1: Farmaci attualmente in studio in trials randomizzati controllati (11)Farmaco Meccanismo d’azione Fase studioIPX066 Levodopa ER 3Pardoprunox (SLV308) Agonista parziale D2/D3 3Safinamide Inibitore MAO-B /inibitore del rilascio GLU 3Pimavanserina ACP103) Antagonista 5 HT2A 2AFQ056 Antagonista mGluR5 2Fipamezolo Antagonista adrenergico alfa2 2bIstradefillina Antagonista recettori adenosinici A 2a 2-3Piclozotan Agonista 5 HT1A 2Pramipexolo Agonista Dopaminergico 4Inosina Precursore dell’urato 2161