Estrogeni e Progestinici

ORMONI ESTROGENI

colesteroloHOO5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi17a-idrossilasi (CYP17)pregnenoloneOOH17-idrossipregnenoloneHO3-ossosteroide-4,5 -isomerasiHO17,20-liasiHOdeidroepiandrosterone(3b-idrossiandrost-5-en-17-one/DHEA)OHO5-ene-3b-idrossisteroidedeidrogenasi3-ossosteroide-4,5 -isomerasi17b-idrossisteroidedeidrogenasiOHaromatasiHOOOHestroneestradiolodeidrogenasiestradioloOH5a-diidrotestosterone5-reduttasiOtestosteroneHO2

ipotalamoipofisiLH-RH (GnRH)LHFSHprogesteroneovaieestrogeniIn caso di gravidanzaHCGTratto riproduttivoGn= gonadotropine

AZIONE FISIOLOGICA DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILIIPOTALAMOFSHF.B.I.LHRH(FSHRH)Ad-IPOFISIMaturazione e rottura delfollicoloOvulazioneLHLTHF.B.I.Endometrio in fase proliferativaFASE FOLLICOLARE(10 giorni)crescita e sviluppo del follicoloEndometrio in fase secretivaFASE LUTEALE (7 giorni)Formazione del corpo luteoProgestiniciDesquamazione emorragicadella mucosa uterinaFASE MESTRUALEDegenerazione delcorpo luteoDopo la fecondazione gli ormoni progestativi vengono prodotti dal corpoluteo per circa 9 settimane, dalla placenta successivamente.FecondazioneHCG (placenta)max conc. dopo14ggmantiene e prolunga la vitadel corpo luteo

CONCENTRAZIONE DEGLI ORMONI SESSUALI FEMMINILI 10 -12 g/mlFasiE1E2E3Progest.Follicolare5060-50Metà del ciclo200400150-DonnaLuteale14025012012000Gravidica (3° mese)1100260017015000Menopausa301075Uomo602010120LTHFSHLHProgestiniciEstrogeni1 9 14 16 21 24 28giorniFine fase mestruale Ovulazione Inizio fase mestruale

CH 3OCH 3OHCH 3OHOHHOEstrone(Follicolina)HOEstradiolo(Diidrofollicolina)HOEstriolo(Idrato di follicolina)Fonti: Orina di donna o cavalla gravida e di stallone, placenta, ovaie di scrofaIsolamento: Estrone: orina di donna gravida, Doisy e Butenandt (1929): Estriolo: ib. ,Marrian (1929);Estradiolo: ovaie di scrofa, Doisy (1935)Funzioni biologiche:- Azione femminilizzante: sviluppo organi sessuali (ovidutto, utero, vagina); sviluppo caratteri secondarifemminili; sviluppo ghiandole mammarie- Regolazione ciclo mestruale: accelera la proliferazione delle cellule epiteliali provocando larigenerazione dell'endometrio dopo la mestruazione e l'ipertrofia prima dell'ovulazione.Saggio biologico: Istologico su topine castrate: striscio vaginale; cellule in fase proliferativa.Unità internazionale: 0-1 g di estroneUsi terapeutici:Ipoovarismo; disfunzioni ciclo mestruale: amenorrea, dismenorrea, oligomenorrea, menopausa,emorragie funzionali uterine; inibizione lattazione; carcinoma prostatico (castr.); carcinoma mammario.Anticoncezionali (in associazione con progestinici).Effetti collaterali:Edema dell'utero (vasodilatazione arteriole pre e post capillari)

CH 3OESTROGENICH 3OHHOEstroneHOCH 3OHOHEstradioloCH 3OHOHHOHOEstriolo (agonista parziale)16-EpiestrioloORMONOIDI: (assoc. a progestinici) come anticoncezionaliCH 3OHR_R= -C=CH; R'= -H EtinilestradioloR= -C=CH; _ R'= -CH 3 MestranoloR= -C=CH; _ R'= -cC 5 H 9 ChinestroloR’O

DERIVATI DELLO STILBENEOHOHOHOHHOHOEstradiolotrans-DietilstilbestroloESTROGENO(Dimetil: antagonista !)cis-Dietilstilbestrolo(10 volte < trans)ESESTROLOOHOHOHHOR,SMesoestrogenoHOR,RHOPoco attiviS,S

Relazioni struttura-attivitàL’attività è legata alla presenza su uno scheletro idrocarburico di ampiedimensioni, di per sé inerte, di sostituenti capaci di formare HB, come OHalcolici e fenolici e C=O, alla distanza di 8.55 Å-OH in 6, 7, 11 HOEPI HOBinsaturazioni D~D-omo

DERIVATI DI 1,1,2-TRIFENILETANORMeno attivi del dietistilbestrolo, hanno durata d’azione maggiore1 2DMAM = -CH 2 N(CH 3 ) 2R 1R 2DEAEO = -OCH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2DMAEO = -OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2Nome 1 2 R R 1 R 2 Azione e usoClortrianisene D Cl OMe OMe OMe EstrogenoAmotrifene D DMAM OMe OMe OMe CoronarodilatatoreClomifene D Cl DEAEO H H AntiestrogenoTamossifene D Et DMAEO H H AntiestrogenoEtamossitrifetolo OH H DEAEO H OMe AntiestrogenoTriparanolo OH H DEAEO Me Cl Ipocolesterolem.

AGONISTI PARZIALI DEGLI ESTROGENISHOONRalossifene (Evista)Cura l'osteoporosi post-menopausaAgonista sull'osso. Antagonista sulla mammella e sull'uteroOONHOOHOHOOHOOTamossifene (Nolvadex)Anticarcinoma mammarioAntagonista sulla mammella.Agonista sull'uteroToremifene (Fareston)Anticarcinoma mammarioAntagonista sulla mammellaDebole agonista sull'utero

ANTIESTROGENIOHOCH 2CH 2NC 2 H 5C 2 H 5CH 3OEtamossitrifetolo(Abortivo)O CH 2 CH 2 N C 2 H 5C 2 H 5OHClMISCELA CIS-TRANSH 3CCH 3HOClomifene (Clomid)(Ovulatorio)Dimetilstilbestrolo(Anticoncezionale)Torna all’indicePrec. Succ.

195819621960Praticamente privo diattività estrogena in animaleE con bassa potenza antagonistaAntifertilitàclomifene1963 1966 1967nafoxidina nitromifene tamoxifene19

Apo-TamoxCTXCitofenCrisafenoDiemonGen-TamoxifenIstubolKessarNoltamNolvadexNolvadex-DNourytamNovo-TamoxifenOncomoxPms-TamoxifenRetaximTamizamTamofenTamoneTamoxastaTamoxenTamoxifen CitrateValodexZemideAntiestrogeni in uso clinico (AntagonistiRecettoriali)OTamoxifeneNClOToremifeneNCH 2CH 2NO•Acapodene•Fareston•Farestone•Toremifene Base•Toremifeno [Spanish]•Toremifenum [Latin]•Z-ToremifeneHONOSOOHEvistaKeoxifeneRALRaloxifene HclRaloxifene HydrochlorideRaloxifeno [Spanish]Raloxifenum [Latin]CH 3 ORaloxifeneNafoxidine

Struttura del complesso E2-ER in due veduteperpendicolari.E2 è disegnato in forme piene e colorate in celeste. Ilprolungamento della cavità del legame con il ligando èindicato con il grigio.

Meccanismo di azione degli estrogeniJoan S. Lewis, V. Craig Jordan “Selective estrogen receptormodulators (SERMs): Mechanisms of anticarcinogenesis and drugresistance”, Mutation Research 591:247, 2005

I due recettori e b possono formareeterodimeri funzionali che possanofunzionare attraverso stati dimericiattivabili da ligandi selettivi.The crosstalk between ER and ERb.

Phenolic Site (High Affinity Binding)AntiEstrogenic Region

ORMONI PROGESTATIVI

O CH 3CH 3CH 3Progesterone (Luteina)(4-Pregnen-3,20-dione)OFonte: Corpo luteo, placenta, surreniIsolato da Butenandt (1934) dalle ovaie di scrofa gravidaFunzione:Modifica la mucosa uterina onde permettere l'annidamento dell'uovo emantenere la gravidanza.Saggio biologico:Su coniglie pretrattate con estrogeni si osserva la variazione proliferativa -›secretiva della mucosa uterinaUnità internazionale: 1 mg progesteroneUso terapeutico:Emorragie uterine, aborto abituale o minaccia d'aborto, tensione premestruale.Anticoncezionali (analoghi sintetici in associazione ad estrogeni)

ORMONOIDI PROGESTATIVIAttività limitata a strutture steroidiche ristrette: Derivati del pregnano (maggior parte17-idrossiprogesterone) Derivati del 17-etinil-androstano(etisterone, dimetisterone) Derivati del 17-etinil-estran-17b-olo(analoghi androgeni; es. norgestrel)

O2110911 12 1383 5 74 6O CH 321CH 318 20171614 15ORMONOIDI PROGESTATIVIScheletro comune:19-nor-4-pregnen-3,20-dione (19 nor-progesterone)(17b-acetil-D4-estren-3-one)NomeProgesterone11-DeidroprogesteroneMedrisone17-IdrossiprogesteroneFlurogestoneMedrossiprogesteroneFlumedrossoneFluorometoloneMegestroloClormadinoneCiproteroneMedrogesteroneDidrogesteroneGestonorone10CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3-CH 3-17---OHOHOHOHOHOHOHOHCH 3-OHD-11-----166666-6---CH 3---CH 3-CF 3-CH 3CH 3ClClCH 3--9 11- -- -- b-OH- --F b-OH- -- --F b-OH- -- -1,2--metilen- -- -- -UsoProgest. naturaleProgest.AntiflogisticoProgest. (acetato)Progest.Progest. A.C.Progest. AntiemicranicoAntiflogisticoProgest. A.C.Progest. A.C.AntiandrogenoProgest.Progest. (retro-steroide)Progest.

Relazioni struttura-attivitàAttività potenziata da:‣ Insaturazione 6,7‣ CH 3 o Alogeni (Cl) in pos. 6‣ F in pos. 21 (oltre a prevenire idrossilazione,potenzia l’efficacia orale)

2110911 12 1383 5 74 621 CH20 C18 CH 3171614 15OHORMONOIDI PROGESTATIVIScheletro comune:17-epi-19-nor-20-pregnin-17b-olo(17-etinil-estran-17b-olo)NomeEtisteroneDimetisteroneNoretisteroneLevonorgestrelNorgestrelGestodeneEtinodioloLinestrenoloDesogestrelNoretinodrelEtinilestradioloD444444,154445 (10)1,3,5 (10)10CH 3CH 3---------3OOOOO-OH--OOH6-- CH 3---------Altri-21- CH 3-18- CH 318- CH 3---18- CH 3 , 11 =CH 2--UsoProgest.Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Progest. (A.C.)Estrogeno (A.C.)CH 3H C 3OHAltri progestativi:H 3CH 2C HCCH 2OHOMetilestrenolone(cfr. anabolizzanti)Allilestrenolo

ETISTERONEPrimo progestinico di tipo androgeno. Circa 1/3dell’attività del progesterone s.c, ma 15 volte piùattivo se somministrato per os. Tuttavia, essendostrutturalmente correlato al testosterone, possiedeanche attività androgena.NORETISTERONE5-10 volte più attivo dell’etisterone; attività potenziatanell’omologo C-18 (Norgestrel)

Relazioni struttura-attività 17-etinile (ma anche metile) conferisce stabilitàmetabolica (impiego orale) CH 3 -19 non essenziale per l’attività Favorevoli l’introduzione di insaturazioni nei cicliB e C e l’introduzione di CH 3 e alogeni 6 Eliminazione di CO in pos. 3 (Linestrenolo):conservazione dell’attività progestinica,eliminazione di effetti androgeni Acetilazione di 17b-OH prolunga la duratad’azione

ANALOGHI DELL'ETINILTESTOSTERONEOHCHC3CHCH 3OHCCHCH 3OOCH 3EtisteroneTiboloneLivialH 3 COH CCHH 2 CH3C OH C CHOGestrinoneDimetroseDesogestrelIn associazioni estro-progestiniche

ANTIPROGESTATIVIH 3 CCH 3NCH 3OH C C CH 3OMifepristone (Ru 486, Mifegyne)MECCANISMO DI AZIONE:Antagonizza il progesterone competendo con esso a livello recettoriale,inibendo lo sviluppo embrionale e causando il distacco della mucosa uterina.

La pillola abortiva RU486 (mifepristone)• Interruzione volontaria di gravidanza farmacologica, introdotta perla prima volta in Italia in via sperimentale, in base alla legge 194del 22 maggio 1978, nel 2005 all’Ospedale Sant’Anna di Torinosu un campione di 400 donne.• Assunzione, ambulatorialmente e sotto stretto controllo medico, didue pillole a distanza di due giorni l’una dall’altra: il mifepristone eil misoprostol (una prostaglandina che induce poi la contrazionedell’utero e favorisce l’espulsione dei tessuti embrionali).• Può essere usata sin dalle prime settimane di gravidanza fino allimite della settima settimana• E’ efficace, se correttamente impiegata, nel 95% dei casi.• Controindicazioni: gravidanza extra-uterina, gestazione oltre lesette settimane, allergia al mefipristone, controindicazioni alleprostaglandine.• Effetti collaterali: emorragie vaginali, nausea, vomito, febbre,dolori addominali

ALCUNI PROGESTATIVI USATI IN TERAPIAProgesterone (Prontogest) via i.m., nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nella sindrome premestrualeIdrossiprogesterone (Lentogest, Proluton Depot) via i.m., nell’aborto abituale ominaccia d’aborto, nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.Medrossiprogesterone (Farlutal, Provera, Depoprovera) via os o i.m, nel carcinomamammario ed endometrialeDiidrogesterone (Dufaston) via os nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea, nell’endometriosiMedrogesterone (Colprone) via os nell’aborto abituale o minaccia d’aborto,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.Nomegestrolo (Lutenyl) via os, nella dismenorrea, nella sindrome premestruale.Noretisterone (Primolut nor) via os, nel carcinoma mammario ed endometriale,nell’amenorrea, nell’ipermenorrea.Tibolone (Livial) via os, nella sindrome climaterica da menopausa spontanea ochirurgica.Gestrinone (Dimetrose) via os, nell’endometriosi.

CONTRACCETTIVI ORMONALI SISTEMICILevonorgestrel 0.75 mg (Norlevo cpr, Microlut cpr, Mirene cpr) contraccettivo orale diemergenza; blocca l’ovulazione o impedisce l’impianto se il rapporto sessuale è già avvenutoASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHENorgestrel + Etinilestradiolo (0.5mg + 0.05 mg) (Eugynon cpr)Levonorgestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Egogyn 30 cpr, Evonor D cpr, Loettecpr, Novogyn 21 cpr , Microgynon cpr, Ovranet cpr)Levonorgestrel + etinilestradiolo (cpr marroni: 0.05 mg + 0.03 mg; cpr bianche: 0.075 mg+ 0.04 mg; cpr gialle: 0.125 mg + 0.03 mg) (Trigynon cpr, Trinordiol cpr, Miranova cpr, Nuvellecpr)Desogestrel + etinilestradiolo (cpr azzurre: 0.025 mg + 0.04 mg; cpr bianche: 0.125 mg +0.03 mg) (Dueva cpr, Gracial cpr)Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.02 mg) (Mercilon cpr, Securgin cpr, Practil 21 cpr)Desogestrel + etinilestradiolo (0.15 mg + 0.03 mg) (Practil 21 cpr)Gestodene + etinilestradiolo (0.075 mg + 0.02 mg) (Fedra cpr, Ginoden cpr, Harmonet cpr,Minulet cpr)Gestodene + etinilestradiolo (cpr beige: 0.05 mg +0.03 mg, cpr marroni. 0.07 + 0.04 mg,cpr bianche: 0.1 mg + 0.03 mg) (Milvane cpr, Triminulet cpr)

ALTRE ASSOCIAZIONI ESTRO-PROGESTINICHEDiidrogesterone + estradiolo (Femoston cpr) nella terapia sostitutiva in caso di carenzaestrogenica, nella sintomatologia climaterica conseguente a menopausa fisiologica ochirurgica)Noretisterone + estradiolo (Kliogest cpr) nella sindrome da carenza estrogenicaProgesterone + estradiolo (Menovis fiale) nell’amenorrea, nelle turbe mestruali dasquilibrio endocrino.