Geraci G., Il trattamento dello Scompenso Refrattario - Anmco

Il trattamento dello scompenso cardiacoProblematiche emergentiHotel Dioscuri Bay Palace, San leone Lido - Agrigento4-5 Maggio 2007Il trattamento delloscompenso cardiacocongestizio “refrattario”Giovanna GeraciU.O. Cardiologia IAz. Osp. “V. Cervello”- Palermo

Scompenso cardiaco refrattario:Pazienti con le caratteristiche delloscompenso avanzato la cui qualità divita è resa inaccettabile dalla estremalabilità clinico-emodinamica che richiedefrequentissime ospedalizzazioni perterapia endovenosa e cure intensive etalora rende estremamente difficile ladimissione dall’ospedale.

Misure straordinarie:1. trapianto cardiaco2. inotropi cronici3. assistenza meccanicapermanente4. chirurgia o farmaci“sperimentali”

1. Trapianto cardiaco- meno del 10% dei paz.che beneficerebberodel trapianto di fattopossono accedervi

2. Inotropi* “cronici”• ↑ produzione AMP ciclico: dobutamina(catecolamine)dopamina• ↓ degradazione AMP ciclico: amrinone(inibitori fosfodiesterasi III) milrinoneenoximone• Calcio-sensibilizzatori: levosimendanpimobendan• Modulatori dei canali ionici: vesnarinone• Modulatori della rispostaalle catecolamine:ibopamina• Altri meccanismi:flosequinan*inotropi positivi non digitalici

2. Inotropi “cronici”CONSIDERAZIONI:• Tutti gli studi di mortalità condotti coninotropi per via orale hanno dato risultatinegativi (VEST-vesnarinone, PRIME IIibopamina,PROMISE-milrinone).• L’uso di inotropi endovenosi a lungo termine(sia intermittente che in infusione continua)seppure molto comune in diversi centri, nonè convalidato dalle evidenze dei trial, chemostrano un aumento della mortalità sia purecon sollievo sintomatico (DICE, FIRST–dobutamina, OPTIME-CHF –milrinone)

2. Inotropi “cronici”CONSIDERAZIONI• l’unico inotropo ev che ha dato fino ad orarisultati incoraggianti è il Levosimendan:seppure in studi di piccole dimensioni, ilfarmaco sembra essere efficace oltre chenel migliorare parametri emodinamici, anche nelridurre morbosità/mortalità a brevetermine, vs placebo e vs dobutamina.

Studio LIDO203 paz. Levo vs dobu, ev x 24 hHR 0.67, p=0.053Studio RUSSLAN504 paz. Levo vs placebo, ev x 6 hPlaceboHR 0.57, p=0.029

2. Inotropi “cronici”LINEE-GUIDAUso ev …comune in pazienti concongestione polm. o ipoperfusioneperiferica …l’effetto sulla prognosiè incerto…Classe IIB: ev continuo… possibileuso palliativoClasse III: ev intermittente diroutineMay be considered (IIB) per migliorare i sintomi o la funzione di organi ipoperfusi in paz. non responsivia diuretici o vasodilat. (evidenza C)Classe I: l’uso ev a lungo terminedovrebbe essere riservato solocome ponte al trapianto o comecura palliativa (evidenza C)

3. Assistenza meccanica permanente•TAH: total artificial heart sistemi ancora daperfezionare, gravati da severe complicanze;scarsa esperienza nel trattamento protratto• LVAS: left ventricular assist systems sistemipiù evoluti, più maneggevoli; maggioresperienza nel trattamento protratto(HeartMate, Novacor, etc...)- Cannula di afflusso (Vsn V artificiale)- Pompa (V artificiale)- Cannula di efflusso (V artificiale grande arteria)

3. Assistenza meccanica permanente

3. Assistenza meccanica permanente• LVAS:Sono indicati quando, in terapia farmacologicamassimale, è a rischio la perfusione degliorgani bersaglio, in tre situazioni-tipo:A. Insufficienza cardiaca acuta grave (shockda IMA, miocardite fulminante, postcardiotomico)B. Candidati a trapianto con grave instabilitàdel compenso (bridge –to- transplant)C. Pazienti con grave insufficienza cardiaca noncandidabili a trapianto (terapia definitiva)

3. Assistenza meccanica permanenteLVAS come terapia definitiva129 paz. non candidabili atrapiantoHeartMate vs t. medica:- sopravvivenza ad 1 a.52% vs 25%- sopravvivenza a 2 aa.23% vs 8%- Alta incidenza di infezionie problemi neurologici- Probabilità di disfunzionedel device ad 1 anno =35%Studio REMATCHIn corso: INTrEPID (non random.): NOVACOR ter. definitiva

3. Assistenza meccanica permanenteUn’ulteriore possibile applicazione futura:Bridge – to - recovery• E’ stato osservato in alcuni pazienti trattaticon assistenza meccanica prolungata, unprogressivo miglioramento della funzioneventricolare sinistra, tanto da consentire, inalcuni casi, l’espianto del device.

3. Assistenza meccanica permanenteBridge –to- recovery• L’ “unloading” protratto e quasi completo delventricolo sn, la normalizzazione del regimeemodinamico e la riduzione dell’ attivitàsimpatica sarebbero infatti responsabili delfenomeno di “rimodellamento inverso”.• Tuttavia il miglioramento resta stabile anchea distanza di tempo solo in un’esigua minoranzadei pazienti.

N Engl J Med November 2, 200615 paz. con grave insuff. cardiacada CMP non ischemica, non responsivaa t. medica massimale (inclusi inotropi) econ insufficienza multiorgano in atto o quasi.APPROCCIO COMBINATODEVICE + TERAPIA “ANTI-REMODELING”

N Engl J Med November 2, 2006Step 1: impianto di device HeartMateStep 2: non appena sospesi gli inotropi inizio terapia con: lisinopril 40 mgcarvedilolo 50 mg x2spironolattone 25 mg-DTD Vsn 16 (se ml/Kg/min raggiunti certi criteri*)sospeso il clenbuterolo, ripreso carvedilolo

Sopravvivenzasenza recidivadi scompenso:100% a 1 anno89% a 4 anni11 paz. espiantatifollow-up minimo dopo espianto = 4 aa

4. Chirurgia o farmaci “sperimentali”Chirurgia dello scompenso:- rivascolarizzazione miocardica:oggi cardiopatia ischemicaprima causa di scompenso- ricostruzione del ventricolo sn:presupposti fisiopatologicipromettentiin corsoSTICH trialCABG + t. med. opt.vst. med. opt.CABG + SVRvsCABG

Chirurgia dello scompenso:- chirurgia riparativa della valvola mitrale:IM severa in scompenso cardiaco =prognosi peggiore (mort. a 1 anno >30%)Solo indicatore di gravità o possibile targetterapeutico?- anuloplastica riduttiva +/-edge-to-edgeMancano studi prospettici randomizzati- ablazione chirurgica della FA:possibile beneficio almeno sintomaticoEsperienze preliminari

B. Farmaci “sperimentali” nelloscompensoI grandi risultati ottenuti nella terapiadello scompenso con l’approccio diinibizione neuroormonale (ACE-I,bBlocc, anti-aldost.) hanno spinto laricerca a continuare su quella stradaanche negli anni più recenti.Sulla base di presupposti fisiopatologiciragionevoli sono stati ideati studi clinicicon diverse altre classi di farmaci:

B. Farmaci “sperimentali” nello scompenso:• antagonisti delle endoteline: bosentan,tezosentan, enrasentan, darusentan• antagonisti del TNF-alfa: etanercept• inibitori rilascio norepinefrina: monoxidina• inibitori di sistemi vasocostrittori endogeni(ACE-NEP): omopatrilat• inibitori dei R della vasopressina: lixivaptan,tolvaptan, conivaptan• B-type natriuretic peptide: nesiritide• A-type natriuretic peptide: ularitide• modulatori del ciclo del calcio intracellulare(luso-inotropi) : istaroxime

B. Farmaci “sperimentali” nello scompenso:TRIAL FAMACO ESITOREACH I bosentan stop x toss. epaticaENABLE bosentan effetto negativoRITZ I tezosentan effetto neutroENCOR enrasentan inefficaciaHEAT I darusentan on-goingRENEWAL etanercept stop x no beneficioMOXCON monoxidina stop x ↑ mort.OVERTURE omopatrilat non superiore aenalapril

B. Farmaci “sperimentali” nello scompenso:TRIAL FARMACO ESITO• SALT-1/-2 tolvaptan (x os) efficace ↑ natriemia, tollerato• Abraham & coll. lixivaptan efficace ↑ natriemia e diuresiEVEREST tolvaptan vs placebo2 “clinical status trials” 2000 + 2000 paz. modestobeneficio sui sintomi a breve termine (7 gg)1 “Outcome trial” 4000 paz. non riduzione rischio dimorte/ospedalizz. x HF a lungo termine (follow-upmedio 9.9 mesi). Correzione iponatriemia se presente.Non peggioramento funzione renale.• PRECEDENT nesiritide vs dobu, ↓ re-osp.• VMAC nesiritide benefici emodinamici• FUSION I nesiritide pilota, possibili benefici, toll.• FUSION II nesiritide on-going• SIRIUS I/II ularatide fase II• URGENT ularatide da iniziare (>3000 paz.)• HORIZON-HF istaroxime fase II, vs placebo

B. Farmaci “sperimentali” nello scompenso: