Funzioni svolte dagli FcR

Funzioni svolte dagli FcRTrasportoFcRnpIgRFcαRAttivazione risposteimmunitarieFcγRFcεR

Trasferimento IgG da madre a fetoLE BARRIERE ATTRAVERSATE A LIVELLO DELLA PLACENTASinciziotrofoblastoStromaEndotelio deivasi fetaliFcRn(Saji et al, Reviews of reproduction, 1999)

FcRn: FcR neonatali• Identificati per la prima volta sulla superficie apicale di cellule epitelialidell’intestino in ratti appena nati in fase di allattamento; mediano funzioni diTRANSCITOSI volte a captare IgG dal latte materno• poi in placenta umana: trasferimento di IgG da madre a feto• in epatociti di rattoAltre funzioni degli FcRn nell’uomo:• Controllo del catabolismo delle IgG: le sequestra impedendo la lorodegradazione – aumento dell’emivita dell’immunoglobulina• Trasporto delle IgG attraverso le barriere cellulari: epiteli del polmone(Spiekermann et al, 2002) e in vitro attraverso monostrati di epiteliointestinale (Ramalingman et al, 2002)Caratteristica peculiare: legano IgG intorno a pH 6 – l’interazione si perdea pH neutri o basici (probabile coinvolgimento di residui di istidina)ma questo gradiente di pH non è compatibile con la situazione a livello dellaplacenta, serve un meccanismo alternativo…

Il legame tra IgG ed FcRn è intracellularea. IgG entra nella cellula perpinocitosib. In endosomi precoci a pH acidoavviene il legame tra FcRn e IgGMEMBRANAAPICALEEndosomaprecoce: pHacidoMEMBRANABASALEc. L’IgG viene rilasciata sullamembrana plasmatica basaleesposta al pH neutro del fluidointercellulared. L’IgG passa attraverso la laminabasaleNucleoSINCIZIOTROFOBLASTOLiquidointercellulare:pH 7.0= IgG materna=FcRnLa medesima molecola viene usata per più cicli di trasporto

LE BARRIERE ATTRAVERSATE A LIVELLO DELLA PLACENTASinciziotrofoblastoStromaEndotelio deivasi fetaliFcRnFibroblasti emacrofagi; questiultimi espongonoFcγR – sequestro diimmunocomplessi - leIgG monomericheraggiungono i capillaridel fetoTrasporto transcellularedelle IgG; unico recettorepresente in modoconsistente è FcγRII, masembra improbabile chesia lui a mediare iltrasporto delle IgGmonomeriche

pIgR: recettori per le Ig polimericheSi legano a Ig polimeriche provviste di catena J - IgA dimeriche- IgM pentamericheIgA - PLASMA: prodotte dal midollo osseo, mediano risposta infiammatoria- SECREZIONI: prodotto di sintesi locale in corrispondenza delle mucosepIgR: espresso sulla membrana basolaterale delle cellule epiteliali secretorie;media il processo di transcitosi delle Ig verso la membrana apicale(in senso opposto a transcitosi mediata da FcRn)Le Ig trasportate sulla superficie delle mucose costituiscono la prima barriera didifesa che l’organismo innalza contro le aggressioni dei patogeni, favorendo laloro eliminazione tramite meccanismi fisici (peristalsi e trasporto muco-ciliare)

Regolazione dell’espressione dei pIgRTNF e INF-γIL-4(Johansen et al, TRENDS inImmunology, 2004)

Transcitosi delle pIgALAMINAPROPRIAEPITELIOSECRETORIOLUMEpIgRpIgATrasporto negli endosomiSIgA(IgA+SC)(Johansen et al, TRENDS in Immunology, 2004)

Azioni svolte da SIgA ed SC(Phalipon et al, TRENDS in Immunology, 2003)

Regolazione dell’attivazionedelle cellule BRilascio di mediatoridell’infiammazioneFagocitosiRisposte mediateda FcRDegranulazionemastociti/basofili/eosinofiliADCC (NK)Endocitosi

FagocitosiFcRbatteri+Ac contro il batterioFagocitosi inefficienteFagocitosiefficienteOpsonizzazione

ADCC (citotossicità cellulare anticorpo- dipendente)• Mediata da FcγRIIIa e FcαR tramite legame con IgG1, IgG3 e IgA• Attuata da cellule NK, eosinofili, neutrofili• La saturazione degli FcR porta ad attivazione cellulare con conseguenterilascio di citochine (quali TNF e INF-γ da parte di NK) e proteine ad attivitàcitolitica (perforine, granzimi)SpecificheIgGFcRIII+LisicellulatargetCellula targetantigeneCellula targetrivestita da AbCellula effetrice

Endocitosi via FcγRAssociazionerecettore – IgG monomerica(FcγRI)Cross – linking dei recettoriin seguitoad interazione con IgGInternalizzazioneRiciclaggiodel complesso sulla superficiecellulareComplessi ritenuti nel compartointracellulare edegradati – increasing presentazioneAg in MHC classe II

Degranulazione mastociti/basofili/eosinofiliLegame IgE monomerica:• segnale del tipo “non fare qualcosa”- nonrimuovere il recettore occupato dalla superficiecellulare (controllo sul numero di FcεR inmembrana)• Segnali di sopravvivenza e induzione del rilasciodi citochineLegame allergene a bassa affinità: ridottaaggregazione FcεR - risposta limitataLegame allergene ad alta affinità:risposta immunitaria massiccia -degranulazione(Blank et al, TRENDS in Immunology, 2004)

Elminti o allergeniEsocitosi mediatori preformaticontenuti nei granuli (istamina,proteina basica naggiore)Produzione e secrezionedi citochineSintesi e rilascio di mediatori diderivazione lipidica(Blank et al, TRENDS in Immunology, 2004)

FcR nei patogeni• Un FcR per le IgG umane è espresso sull’envelope dell’Herpes simplex virusdi tipo 1 (HSV-1) e sulla superficie delle cellule da esso infettate• E’ costituito dall’associazione delle glicoproteine virali gE e gI• Tuttora sussistono solo ipotesi sui meccanismi di evasione della rispostaimmunitaria da esso mediati:4. Il legame di IgG o Fc purificate protegge i virioni dalla loro neutralizzazionemediata da Ac specifici5. L’aggregazione di IgG sull’HSV-1 FcR presente sulle cellule infettate leprotegge dalla lisi mediata dal complemento e dai linfocoti T citotossici6. L’FcR virale può inoltre interagire con le IgG legate ad antigeni specificiriconosciuti sulla superficie della cellula da esso infettata (protezione da ADCC)

Proteine batteriche di superficie che legano Fc di IgA:• Arp4 e Sir22 di Streptococcus pyogenes (Streptococchi del gruppo A)• β-protein (Streptococchi del gruppo B)Sono in grado di legare l’Fc delleIgA sfruttando lo stesso sito diinterazione di FcαRFcαR viene escluso dal legameLe proteine batteriche A e G (in grado di legare IgG) svolgono lamedesima funzione?(Woof, Biochemical Society Transactions, 2002)

I polimorfismi a carico dei geni degli FcγRmodulano l’entità della risposta immunitaria• FcγRIIIb: varianti allotipiche NA1 ed NA2 differenti per grado di glicosilazione;fagocitosi più efficiente da parte dei neutrofili degli individui NA1• FcγRIIa: istidina (H) invece di arginina (R) in posizione131; l’allotipo FcγRIIa H131 ècaratterizzato da una maggiore efficienza di legame per IgG2 (soprattutto) e IgG3• FcγRIIIa: valina (V) invece di fenilalanina (F) in posizione 158; incremento dell’attivitàdelle cellule NK in allotipo FcγRIIIa V/V 158 dovuto ad una maggiore affinità per IgG1,IgG3 e IgG4

Coinvolgimento polimorfismi FcγR nell’insorgere di malattie autoimmuniL’efficienza dell’interzione IgG – FcγR modula la risposta immunitaria:• Interazione poco efficiente: clearence inadeguata degli immunocomplessi (IC),che si depositano nei tessuti periferici, provocando infiammazioneLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (SLE): la riduzione delle funzioni degli FcγRsui fagociti determina un’inappropriata clearance degli IC – malattia caratterizzatadalla presenza di IC circolanti e complicazioni a carico di vari organi• Interazione molto efficiente – incremento di funzioneARTITE REUMATOIDE (RA): autoanticorpi (ad es. diretti contro la cheratina)reagiscono saldamente con FcγR dei neutrofili provocando patogenesi –infiammazione cronica delle articolazioni che induce distruzione di ossa ecartilagine – identificata una maggiore suscettibilità alla RA negli individui FcγRIIIa158 V/FGli FcγR rivestono un ruolo fondamentale nell’insorgere e progredire della malattia

Bibliografia (continua)• Woof JM, The human IgA-Fcα receptor interaction and its blockade by streptococcalIgA-binding proteins, Biochemical Society Transactions, 30(4):491-494, 2002• Armour KL et al, The contrasting IgG-binding interaction of human and herpes simplexvirus Fc receptors, Biochemical Society Transactions, 30(4):495-500, 2002• Fossati G et al, Fcγ receptors in autoimmune diseases, European Journal of ClinicalInvestigation, 31:821-831, 2001