Manifestazioni extraepatiche della epatite C - Recenti Progressi in ...

RassegneVol. 96, N. 7-8, Luglio-Agosto 2005Pagg. 370-381Manifestazioni extraepatiche della epatite C: le tireopatieAlessandro Antonelli 1 , Clodoveo Ferri 2 , Poupak Fallahi 1 , Silvia Martina Ferrari 1 ,Alessandra Ghinoi 2 , Maria Teresa Mascia 2 , Ele Ferrannini 1Riassunto. Numerosi studi hanno valutato la prevalenza dei disordini tiroidei nei pazienticon infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV). In generale, la disfunzionetiroidea nell’epatite cronica C può includere tutte le forme di tireopatia (ipo- ed iper-tiroidismo,tiroidite di Hashimoto ed isolati aumenti degli anticorpi antitiroide). La prevalenzadi vari disordini tiroidei e degli autoanticorpi anti-tiroidei sierici è generalmentepiù elevata nei pazienti HCV-positivi rispetto a quelli con infezione da altri virusepatitici (B o D), o rispetto ai controlli sani. Nel complesso, i risultati della maggiorparte degli studi nei pazienti HCV-positivi, soprattutto nei soggetti di sesso femminileed indipendentemente dalla terapia interferonica, confermano una maggiore prevalenzadi disordini autoimmuni tiroidei ed ipotiroidismo rispetto ai controlli. Più recentemente,alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un’associazione tra HCV e carcinomadella tiroide. Questi ultimi dati necessitano di ulteriori indagini, ma sembrano esseresufficienti per suggerire un attento monitoraggio della tiroide nel follow-up dipazienti con epatite cronica C.Parole chiave. Autoanticorpi anti-tiroide, autoimmunità tiroidea, carcinoma tiroideo,crioglobulinemia mista, epatite cronica, ipertiroidismo, ipotiroidismo, virus dell’epatite C.Summary. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus: the thyroid disorders.The prevalence of thyroid disorders has been studied in patients with chronic hepatitisC virus (HCV) infection by many studies. In general, thyroid dysfunction inchronic C hepatitis may include all forms of thyroid alterations, i.e. hypothyroidism andhyperthyroidism, Hashimoto’s disease and isolated increases in antithyroid autoantibodies.The prevalence of various thyroid disorders and serum anti-thyroid autoantibodiesis generally higher in chronic hepatitis type C than in hepatitis B or D or controlseries. The results of most studies in patients with hepatitis C confirm a higher prevalenceof autoimmune thyroid involvement and hypothyroidism than in controls. More recently,some epidemiological studies have suggested a possible association between HCVand thyroid cancer. These last data need to be confirmed by other studies, but seem tobe sufficient to suggest careful thyroid monitoring during the follow-up of patients withHCV infection.Key words. Chronic hepatitis, hepatitis C virus, hyperthyroidism, hypothyroidism,mixed cryoglobulinemia, thyroid autoimmunity, thyroid autoantibody, thyroid cancer.IntroduzioneIl virus dell’epatite C (HCV) è un virus a RNAfacente parte dei Flaviviridae, una famiglia che includevirus che sono sia epato- sia linfo-tropici, epuò essere associata a patologie infettive croniche.Il genoma di questo virus è stato individuato per laprima volta sedici anni fa, usando tecniche di reversecloning sul sangue di uno scimpanzè affettoda epatite non-A, non-B 1 . La validità di accuratitest sierologici e dosaggi per individuare direttamenteo indirettamente RNA virali nei fluidi biologiciha portato alla scomparsa di HCV dal sangueusato per le trasfusioni, prima di allora principalemodalità di trasmissione del virus, e ad unasignificativa diminuzione del numero di nuove infezioniriportato ogni anno. Ha inoltre permesso diindividuare i soggetti infetti cronicamente, moltidei quali sono in apparenza asintomatici, o affettida patologie primitivamente extraepatiche 2 .1Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa; 2 U.O. di Reumatologia, Università, Modena.Pervenuto il 15 febbraio 2005.

A. Antonelli, et al.: Manifestazioni extraepatiche della epatite C: le tireopatie 371È stato stimato che 3,9 milioni di persone negliStati Uniti sono positive agli anticorpi anti-HCV (HCVAb) (i.e. 1,8% della popolazione; 0,1-0,7% dei donatori sani di sangue), dei quali 2,7milioni risultano positivi per l’RNA virale e sonoquindi considerati cronicamente infetti 3 ; questapercentuale aumenta drammaticamentequando vengano indagate specifiche popolazionidi pazienti (emofilici, tossicodipendenti, individuiaffetti da HIV). Nella popolazione di individuiin dialisi, dal 10 al 40% è HCVAb positivo(HCV+) 4 . Sebbene l’HCV sia responsabile di circail 20% delle epatiti virali acute acquisite incomunità, il 40-50% dei pazienti non presentauna storia di infezione chiaramente documentata.Una percentuale variabile fra il 50 e l’80%degli affetti sviluppa una epatopatia cronica(contro il 2-5% di individui HBV-positivi). Circail 50% degli HCV+ mostra livelli normali o leggermentealterati di transaminasemia 2,3 . Inoltre,le alterazioni degli enzimi epatici possononon essere costanti, riflettendo le fluttuazionispontanee della viremia che nel tempo possonovariare anche nell’ordine di grandezza di circaun “log 6” del numerodi copie virali nel siero;ciò implica che l’infezioneda HCV possanon esssere diagnosticatain certe fasi dimalattia in assenza dicampionature seriali 5 .Nel 20-35% degli individuil’infezione cronicaevolve in cirrosi edun numero significativo di essi svilupperà uncarcinoma epatocellulare; di conseguenza,l’HCV è oggi la principale causa di queste duepatologie negli Stati Uniti. L’intervallo medioprima dell’instaurarsi della cirrosi è di dieci anni,quello per il carcinoma epatocellulare è di 29anni. Ogni anno, 8/10000 persone muoiono percomplicazioni di epatopatie HCV-associate ed unmigliaio va incontro a trapianto di fegato; tra gliindividui trapiantati, circa il 40% svilupperàuna ripresa dell’epatite nell’allotrapianto e moltidi essi richiederanno una terapia specifica e/oun trapianto 6 . In alcuni pazienti le manifestazioniextraepatiche possono causare lievi complicazioninel decorso dell’infezione cronica,mentre in altri possono rappresentare il disordineprevalente.HCV ed autoimmunitàLa fase acuta delle infezioni da virus epatitici puòessere associata ad un significativo aumento dei livellidi IgM, che riflette in parte risposte precoci di tali anticorpia vari antigeni virali. Nell’infezione cronica daHCV può essere notato un aumento policlonale delleIgM, che è dovuto in parte alla produzione di autoanticorpicon attività di fattore reumatoide (FR). Alcuni diquesti FR formano complessi immuni legandosi al loroantigene (i.e. IgG), potenzialmente crioprecipitabili; intal caso si parla di crioglobulinemia mista, di tipo II(IgM monoclonali) o di tipo III (IgM policlonali) 7,8 .Queste manifestazioni extraepatiche dell’infezioneda HCV includono sia disordini autoimmunisubclinici, sia manifestazioni autoimmuni e/o reumaticheclinicamente evidenti, così come linfoproliferazionebenigna delle cellule B e talvoltacomparsa di linfomi non-Hodgkin.Tabella 1. - Manifestazioni immunologiche dell’infezioneda epatite C.• Complessi immuni contenenti IgM• Attivazione del complemento “cold-dependent”• Fattore reumatoide (~70%)*• Anticorpi antitessuto (40 – 50%)• Scialoadenite linfocitaria (~50%)*• Anticorpi anticardiolipina (~20%)** Nella maggior parte dei casi in assenza di artrite reumatoideo sindrome di Sjögren clinicamente evidenti.La prevalenza della crioglobulinemia mista in corso di infezionecronica da HCV è stata stimata in un range variabiledal 13 al 54% nelle differenti casistiche 9 . La comparsa diautoanticorpi, ed in particolare di FR, può essere rilevata nelcorso di diverse viremie croniche (soprattutto Epstein-Barr)e può interferire nell’esecuzione di alcuni test ritenuti diagnosticiin corso di specifiche malattie del tessuto connettivo.In alcune casistiche, l’infezione cronica da HCV è stataassociata ad un’alta prevalenza di markers sierologici di autoimmunità,compresa lapresenza di complessi immuni(tabella 1), anche se nonnecessariamente correlatiad evidenti patologie extraepatiche10,11,12 . I meccanismiresponsabili dell’espansionepoliclonale dellecellule-B e della conseguenteproduzione di anticorpiin corso di infezione cronicada HCV restano ancora dachiarire. Le possibilità includono: (a) attenuazione dellasoppressione dominante di cellule-T sulle cellule-B producentiautoanticorpi durante l’infezione cronica, come è statosuggerito per il virus di Epstein-Barr; (b) espansionedelle cellule-B producenti autoanticorpi dovuta alla disregolazionedel network anti-idiotipo; (c) mimetismo molecolaretra antigeni virali ed antigeni self; (d) modulazionediretta delle risposte immunitarie da parte dei complessiimmuni o dei frammenti di Ig (e.g. Fc) o componenti delcomplemento che possono essere generati nel corso dell’infezione;(e) disregolazione del network delle citochineskewing cellule-T regolatorie ad un fenotipo Th2, che puòessere associato ad aumentate risposte immuni umoralied alla produzione di autoanticorpi; (f) infezione diretta dispecifici subsets di linfociti-B o -T e/o altre cellule mononucleari;(g) fattori genetici dell’ospite (e.g. HLA) che possonoinfluenzare la sua capacità nell’eliminare il virus e/osostenere risposte immunitarie umorali o cellulo-mediate.Lo spettro delle manifestazioniextraepatiche immunomediate da HCVAlcune recenti rassegne hanno trattato le manifestazioniextraepatiche dell’infezione da HCV, tra le qualimolte malattie reumatiche conosciute 13,14 . La tabella 2(a pag. seguente) riporta le principali malattie per lequali è stato ipotizzato un ruolo causale dell’HCV, classificatein base al loro grado di correlazione patogeneticacon il supposto trigger virale. Oltre alla crioglobulinemiamista (CM), altre malattie significativamente associateall’HCV sono la porfiria cutanea tarda, l’epatiteautoimmune, la glomerulonefrite, le tireopatie, il diabetemellito ed alcune forme di linfoproliferazione.

372 Recenti Progressi in Medicina, 96, 7-8, 2005Il possibile ruolo patogenetico dell’HCV in queste differenticondizioni morbose è spesso avvalorato, oltre cheda dati clinico-epidemiologici, da studi di laboratorio edistopatologici. È possibile affermare che per una datamalattia, almeno in particolari sottogruppi di pazientied in particolari aree geografiche, l’HCV possa costituireun importante trigger patogenetico. Per altre manifestazionicliniche, come poliartrite cronica, sindromesicca, polimiosite, fibrosi polmonare, ecc. (tabella 2), èstata riportata un’aumentata prevalenza di positivitàper l’infezione da HCV molto spesso riferita a casistichenumericamente limitate o aneddotiche.Tabella 2. - Manifestazioni extraepatiche da HCV.• Crioglobulinemia mista• Porfiria cutanea tarda• Glomerulonefrite membranoproliferativa• Linfoproliferazione• Diabete mellito tipo 2 (*)• Epatite autoimmune (*)• Poliartrite cronica (*)• Sindrome di Sjögren (*)• Fibrosi polmonare (**)• Disfunzione gonadica (**)• Malattia di Behçet (**)• Polimiosite (**)• Vasculiti non crioglobulinemiche (**)(*) dati epidemiologici non uniformi(**) case reports o segnalazioni inizialiPORFIRIA CUTANEA TARDAUn’associazione statisticamente significativa traporfira cutanea tarda e infezione da HCV è stata dimostratada vari studi clinico-epidemiologici 23-25 . In assenzadi porfiria cutanea tarda clinicamente manifesta, neisoggetti HCV-positivi non è dimostrabile alcuna alterazionedel metabolismo porfirinico; questo dato suggerisceche il virus agisca come fattore scatenante solo insoggetti geneticamente predisposti ed in presenza di altricofattori patogenetici.DIABETE MELLITORimane ancora molto discussa la possibile associazionetra diabete mellito di tipo 1 e 2 e infezione da HCV.Il diabete tipo 1 ha notoriamente una patogenesi autoimmunecon coinvolgimento di anticorpi anti celluleinsulari, mentre il diabete tipo 2 ha una patogenesi prevalentementelegata a una condizione di insulino resistenza,ma che in una certa percentuale è legata anchealla presenza di anticorpi che alterano la secrezione insulare(anti-GAD, anti-IA2, anti-CD38, etc) 26,27 . Mentrel’associazione tra diabete tipo 1 ed epatite C rimaneaneddotica, recenti studi epidemiologici indicano che ilrischio di sviluppare un diabete mellito tipo 2 in soggettiHCV-positivi è significativamente più elevato rispettoalla popolazione di controllo 28,29 , anche in assenza di altrifattori di rischio quali obesità, grave epatopatia, abusodi alcool o droghe, stato di povertà 28 . Sembra interessantedal punto di vista patogenetico l’osservazione chei pazienti con crioglobulinemia mista HCV+ che sviluppanoun diabete mellito presentano un fenotipo clinicodel tutto peculiare: il peso corporeo, i valori di colesterolemiae di pressione arteriosa sono significativamenteinferiori rispetto ai soggetti diabetici HCV-negativi 29 .Inoltre, in questi ultimi pazienti si osserva una significativaassociazione tra presenza di diabete e presenza diautoanticorpi circolanti che suggerisce un coinvolgimentoautoimmune nella patogenesi della malattia 29 .HCV NELLA CRIOGLOBULINEMIA MISTAL’associazione più significativa è quella con la sindromedella crioglobulinemia mista (CM). Nel 1990, subito dopola scoperta dell’HCV, il riscontro di anticorpi anti-HCVin una percentuale significativa di pazienti suggeriva unruolo patogenetico di questo virus nella CM 15 . Questa ipotesiè stata ulteriormente avvalorata da studi virologiciche documentavano la presenza di viremia nella maggiorparte dei pazienti con CM (HCV RNA nell’86% dei casi). Ilruolo patogenetico dell’HCV è stato in seguito definitivamentestabilito attraverso studi epidemiologici, istopatologicie laboratoristici 16 . Mediante indagini di biologia molecolaree di immunoistochimica, tra cui il riscontro dell’HCV-RNAe/o antigeni virali a livello tessutale, è statopossibile dimostrare il coinvolgimento più o meno direttodell’HCV nella patogenesi delle lesioni vasculitiche, cosìcome del disordine linfoproliferativo sottostante 16-19 . Lapresenza di crioglobuline miste in quantità estremamentevariabile, più spesso in tracce, è riscontrabile in oltre il50% dei pazienti HCV+, ma solo in una minoranza di casi,intorno al 5%, si sviluppa la tipica sindrome clinica 16,20-22 .Vi è inoltre un’estrema eterogeneità geografica nella prevalenzadella CM HCV-correlata, con un evidente gradientenord-sud Europa. La malattia è infatti più frequentenei paesi del bacino del Mediterraneo e alquanto raranei paesi del nord Europa 16 . Questa osservazione suggerisceil ruolo decisivo di altri cofattori, ambientali e/o genetici,nel determinismo della sindrome crioglobulinemica.GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVAL’associazione tra infezione cronica da HCV e glomerulonefrite(GN), con o senza sindrome crioglobulinemica,è stata riportata da vari Autori 30 . Le glomerulonefritiHCV-correlate possono manifestarsi tanto nel rene nativoquanto nel rene trapiantato 31 . La patogenesi da immunocomplessidella glomerulonefrite crioglobulinemica è suffragatadalla presenza di depositi all’interno dei glomerulie nello spazio subendoteliale dei capillari, costituiti dacomplessi IgG-IgM, particelle virali, IgG anti-HCV, fattorereumatoide e complemento 32 . È possibile anche che l’infezioneda HCV possa causare un quadro di glomerulonefritemembrano proliferativa attraverso l’induzione di autoanticorpidiretti contro gli antigeni glomerulari 33 .EPATITE AUTOIMMUNEQuesta particolare epatopatia cronica, precedentementeera denominata epatite ‘lupoide’, in quanto caratterizzatadalla presenza di uno o più autoanticorpi circolanti,di una o più manifestazioni extra-epatiche immuno-mediate,dalla frequente risposta terapeutica allaterapia corticosteroidea e dall’assenza di agenti eziologicinoti di tipo infettivo. Tuttavia, studi clinico-epidemiologici,condotti per lo più su casistiche italiane, hanno dimostratoche una percentuale di pazienti con epatite autoimmunepuò riconoscere l’HCV come agente causale 34 .

A. Antonelli, et al.: Manifestazioni extraepatiche della epatite C: le tireopatie 373POLIARTRITE CRONICAÈ di frequente il riscontro in soggetti HCV+ di un impegnoflogistico articolare, generalmente oligodistrettuale,non erosivo e intermittente, che può risponderebene a terapia con idrossi-clorochina 35 .SINDROME DI SJÖGRENStudi epidemiologici documentano una correlazionetra la sindrome di Sjögren (SS) e l’infezione da HCV 36 . Ilriscontro di una sindrome sicca in pazienti HCV+, con osenza CM, è relativamente frequente; essa è spesso caratterizzatadall’assenza del tipico quadro istologico acarico delle ghiandole salivari ed autoanticorpale (anti-SSA/SSB), necessari per la diagnosi di SS definita.L’HCV sembra quindi più frequentemente responsabiledi manifestazioni cliniche Sjögren-like, in genere unalieve sindrome sicca, nell’ambito di un disordine autoimmuno-linfoproliferativopiù ampio 16 .sulla base di quest’ultimi dati, sembra probabile che lalinfoproliferazione sia più spesso oligloclonale 40,4 , nonostantela presenza di un pattern monotipico all’immunoistochimica.È stato pertanto ipotizzato che la linfoproliferazioneHCV-correlata in corso di CM non sia daconsiderare di per sé linfomatosa, sia perché oligoclonale,sia perché il franco linfoma che talvolta compare inquesti soggetti sembra originare da un clone B diversoda quelli che costituivano il disordine tipo MLDUS sottostante.A partire dalla prima osservazione del 1994 9 , ungran numero di studi clinico-epidemiologici e di laboratoriohanno dimostrato in modo definitivo che l’HCV puòessere considerato come agente eziologico in una significativapercentuale (20-30%) di NHL-B ‘idiopatici’ convario grado di malignità 16,20 . Come per l’associazioneHCV/CM, anche la prevalenza di HCV/NHL-B presentaun’eterogenea distribuizione geografica, essendo statisticamentesignificativa nei paesi del sud Europa, inIsraele, Giappone e popolazioni USA di origine ispanica16,20,42 , ma rara nei paesi del nord Europa 43 .FIBROSI POLMONAREL’esistenza di un legame patogenetico fra HCV e fibrosipolmonare è stata suggerita sulla base di pochistudi, spesso non controllati. Di grande interesse è il riscontrodi un’alveolite mista (linfociti e neutrofili) inpazienti con infezione cronica da HCV spesso asintomaticidal punto di vista respiratorio. Raramente, inpazienti HCV+, con/senza sindrome crioglobulinemica,si assiste alla comparsa di fibrosi polmonare clinicamentegrave 37,38 .DISFUNZIONE GONADICAAltra possibile associazione riportata recentemente èquella fra HCV ed alterazioni gonadiche; in particolare,è possibile osservare una disfunzione erettile in una significativapercentuale di pazienti HCV+ di sesso maschile,con o senza sindrome crioglobulinemica 39 . La patogenesidel deficit erettivo è probabilmente multifattoriale,ma presumibilmente indipendente dalla presenzadi altre comorbilità, quale l’epatopatia grave 39 .HCV e linfoproliferazioneL’espansione dei linfociti B in circolo e a livello degliinfiltrati linfoidi, osservabili nel tessuto epatico e nelmidollo osseo, rappresenta un’alterazione tipica dellaCM HCV-correlata, particolarmente evidente nella CMtipo II 16,20,40 . Si tratta generalmente di un disordine linfoproliferativoquasi sempre asintomatico e scarsamenteevolutivo verso un franco linfoma non-Hodgkin (NHL-B). Queste alterazioni clinicamente ‘indolenti’ sono oggiclassificate come ‘disordini linfoproliferativi monotipicidi incerto significato (MLDUS)’, differenti dal punto divista clinico-prognostico dai NHL-B a basso grado 16,20 .Nella maggior parte dei pazienti il quadro istologicoMLDUS è molto simile a quello osservato in corso di leucemialinfatica cronica a cellule B (B-CLL) o immunocitoma.Il fenotipo B-CLL è caratterizzato da un insiemedi piccoli linfociti, prolinfociti e paraimmunoblasti; l’infiltratoB linfocitario monoclonale tipo B-CLL generalmentenon presenta una tendenza espansiva nel midolloosseo, ed a livello epatico può persino regredire in casodi evoluzione cirrotica 16,20 . Gli studi di biologiamolecolare suggeriscono che ogni aggregato nodularederiva dalla proliferazione di pochi, distinti linfociti B;Patogenesi delle malattie HCV-correlateOltre al ben noto epatotropismo, l’HCV presenta ancheun chiaro linfotropismo; questa importante peculiaritàbiologica è stata inizialmente suggerita dal riscontrodi una replicazione virale (in atto o latente) nei linfocitiperiferici di pazienti con epatite C o vasculitecrioglobulinemica HCV-correlata 44,45 . L’infezione del tessutolinfoide rappresenta un reservoir del virus che puòcontribuire in modo determinante alla sua persistenzanell’organismo 20,45 . L’infezione cronica da HCV, attraversouno o più meccanismi, fra cui il coinvolgimento diantigeni virali, l’induzione di autoantigeni e/o meccanismidi mimetismo molecolare, costituisce uno stimolocronico per il sistema immune dell’ospite. Una possibileconseguenza è la proliferazione cronica, inizialmente policlonale,dei linfociti B, a sua volta responsabile dellaproduzione di fattore reumatoide, immunocomplessi,crioglobuline e vari autoanticorpi. A questo riguardosembra di grande importanza patogenetica la possibilitàd’interazione fra la proteina E2 dell’envelop virale edil recettore CD81 presente sulle cellule dell’ospite, soprattuttolinfociti 46 ; questa interazione può incrementarela frequenza di riarrangiamenti genici nei linfociti Bantigene-reattivi. Tale ipotesi potrebbe essere indirettamenteavvalorata dalla presenza nei linfociti della traslocazioneT(14; 18) 47 , dimostrata in un’elevata percentualedi soggetti HCV+ ed in particolare nella CM tipoII . La traslocazione T(14; 18) 47 e l’attivazione del protoncogeneBcl2, caratterizzato da attività anti-apoptosica,sono responsabili di una prolungata sopravvivenzadelle cellule B. La successiva comparsa di altre aberrazionigenetiche, quale ad esempio l’attivazione dell’oncogenec-myc 48 , può facilitare lo sviluppo e la selezionedi cloni neoplastici. La suddetta ipotesi patogeneticaspiega come l’HCV, virus a RNA incapace d’integrarsinel genoma dell’ospite, possa essere responsabile soloattraverso meccanismi indiretti, quale la stimolazionecronica del sistema immunitario, dell’esordio di una costellazionedi disordini autoimmuni e linfoproliferativi,in pazienti geneticamente predisposti e con il probabilecontributo di fattori esogeni tuttora in gran parte ignoti16,20,22,48 . Considerata la diffusione mondiale pressocchéomogenea del virus, soltanto ipotizzando un processoeziopatogenetico multifattoriale e multistep è possibilecomprendere la comparsa di disordini autoimmunie neoplastici HCV-correlati, così come la loro eterogeneadistribuzione geografica 16 .

374 Recenti Progressi in Medicina, 96, 7-8, 2005HCV e tireopatie autoimmuniNel 1992, Pateron et al. 49 per primi riportaronoun’alta prevalenza di autoanticorpi anti-tiroidei(14%) nei pazienti con infezione da HCV. Successivamentemolti lavori (circa 215), la maggior partenon controllati, hanno studiato la prevalenza dimanifestazioni autoimmuni tiroidee nei pazienticon infezione da HCV.Mentre la maggior parte degli studi sono concordinell’osservare una alta prevalenza di disfunzionitiroidee nei soggetti HCV+ trattati con interferone50 , esiste tutt’oggi una notevole discordanzacirca la prevalenza delle tireopatie nei soggetti coninfezione da HCV prima di qualsiasi trattamento.Dalla revisione della letteratura, abbiamo trovato18 studi con un controllo interno, tra i quali 12riportano un’associazione positiva tra l’infezione daHCV e l’autoimmunità e/o disfunzione tiroidea,mentre 6 risultavano negativi. Riportiamo i risultatidegli studi positivi (tabelle 3 e 4) e successivamentequelli dei negativi.STUDI CHE RIPORTANO UN’ASSOCIAZIONE POSITIVATRA INFEZIONE DA HCV, AUTOIMMUNITÀ TIROIDEAE DISFUNZIONE TIROIDEATran et al. 51 studiarono 72 pazienti con epatitecronica C (43 uomini e 29 donne; età media = 51 aa)contro 60 pazienti HBsAg-positivi (34 uomini e 26donne; età media = 50 aa). 9 donne HCV+ su 29(31%) mostravano autoanticorpi contro antigeni tiroidei[anticorpi antitireoglobulina (AbTg), anticorpiantitireoperossidasi (AbTPO)]. Essi stimarono che 4pazienti su 29 avessero la tiroidite di Hashimoto(13,8%) sulla base dei loro alti titoli di autoanticorpitiroidei e della presenza di ipotiroidismo.Nel gruppo di controllo, soltanto un uomo mostravaautoanticorpi antimicrosomali tiroidei, adun titolo molto basso e non si riscontrava alcun casodi ipotiroidismo. Nel lavoro di Preziati et al. 52 86pazienti con epatite C sono stati confrontati con 51affetti da epatite B (HBV+). Il 9,3% dei pazientiHCV+ ed il 3,9% degli HBV+ mostravano segni clinicie/o biochimici della disfunzione tiroidea; autoanticorpianti-tiroide furono riscontrati in 33/78(42,3%) pazienti HCV+ ed in 5/49 (10,2%) pazientiHBV+. Matsuda et al. 53 dimostrarono che i livellidi anticorpi AbTg e AbTPO nei pazienti HCV+ eranostatisticamente più elevati di quelli nei pazientisani. Deutsch et al. 54 riscontrarono che titolielevati di AbTPO (≥ 18 IU/mL) erano significativamentepiù frequenti tra donne con epatite cronicaC (11,2% vs 3,6%; p = 0,036). Prima di ogni trattamento,il 3,7% dei pazienti mostrava una disfunzionetiroidea, soprattutto ipotiroidismo (3,5%); taleprevalenza aumentava all’11,3% tra i pazientiHCV+ con elevati livelli di AbTPO. Custro et al. 55dimostrarono che su 104 pazienti HCV+ (30 donnee 74 uomini; età media= 53 anni), 8 (7,7%) risultavanosieropositivi per gli autoanticorpi tiroidei,mentre la sieropositività nei controlli sani era 1/98(1,3%). Il rischio relativo di sviluppare autoimmunitàtiroidea associata a HCV era il 760% (95% CI,220-1300%). Fernandez-Soto et al. 56 esaminarono134 pazienti HCV+ e 41 pazienti con HBV+. Livellipositivi di AbTPO e AbTg furono riscontrati nel20% e 11% dei pazienti HCV+ rispetto al 5% e 3%dei pazienti HBV+, rispettivamente (p

A. Antonelli, et al.: Manifestazioni extraepatiche della epatite C: le tireopatie 375La prevalenza di anticorpi antimicrosomi di tiroidenelle donne HCV+ era significativamente piùelevata di quella dei controlli HBV+ (22,1 vs 1,6%;p < 0,001), e maggiore ma non significativa rispettoai controlli normali (13,5%). Lo studio di Ganne-Carrie et al. 58 considerava 97 pazienti non trattaticon epatite cronica da HCV e 97 controlli. In ognicaso furono effettuati un esame ecografico della tiroideed un dosaggio dell’ormone tireo-stimolantesierico (TSH), degli ormoni tiroidei e degli anticorpianti-tiroidei. La prevalenza totale delle anormalitàtiroidee era più elevata nei pazienti rispetto aicontrolli (17 vs 4%, p

376 Recenti Progressi in Medicina, 96, 7-8, 2005Tabella 4. - Principali studi controllati che dimostrano una maggiore prevalenza di disfunzione tiroidea (TD) inpazienti HCV+ rispetto a pazienti HBV+ o controlli sani. [F = donne; CM = crioglobulinemia mista; ipo = ipotiroidismo]N° TD N° TD N° TD pHCV+ HCV+ HBV+ HBV+ controlli controlliTran et al. (1993) 51 72 17% 60 0 0,02Preziati et al. (1995) 52 86 9,3% 51 3,9 % 0,01Deutsch et al. (1997) 54 211 F=11,2% 176 F=3,6% 0,03AbTPO+AbTPO+Fernandez-Soto et al. (1998) 56 134 4% 41 0%Antonelli et al. (2004) 61 630 13% 86 4% 389 5% 0,002ipo ipo ipoAntonelli et al. (2004) 62 93 10,8% 93 2,2%

A. Antonelli, et al.: Manifestazioni extraepatiche della epatite C: le tireopatie 377È stato dimostrato sperimentalmente che l’aumentodell’espressione dell’interferon gamma alivello intratiroideo è associato alla comparsa diipotiroidismo 87 . Inoltre l’interferon gamma inducela secrezione di CXCL10 in tireociti in coltura88 , iniziando un processo che può portare all’innescodi una reazione autoimmune 89 .Recentemente abbiamo dimostrato che alti livellidi CXCL10 circolanti sono presenti nei pazienticon tiroidite cronica di prima diagnosi 89 ,soprattutto in presenza di ipotiroidismo, indicandoun coinvolgimento dell’immunità di tipo Th1nella induzione e mantenimento delle tiroiditicroniche 90 . Dati preliminari indicano un coinvolgimentodella chemochina alfa CXCL10 e dell’interferongamma anche in pazienti con epatite C ocrioglobulinemia mista HCV correlata, in presenzadi tiroidite cronica ed ipotiroidismo. È perciòinteressante speculare che in pazienti con infezionecronica da HCV il coinvolgimento dell’interferongamma e delle chemochine interferongamma inducibili, possano portare in soggetti geneticamentepredisposti o con presenza di disfunzioniautoimmuni subliminali, alla comparsadi manifestazioni autoimmuni tiroidee.È inoltre interessante notare che è stata dimostratala presenza di HCV nella tiroide di soggettiinfettati 91 . Quali conseguenze questo possa averesulla funzione, la vitalità e la induzione di disfunzioniimmunitarie nella tiroide umana deve essereancora stabilito.HCV e carcinoma tiroideoNoi per primi osservammo un’alta prevalenza(2,2%) di carcinoma papillare tiroideo in 139 pazientiHCV+, mentre nessun caso fu riscontratoin un gruppo di 839 soggetti controllo 92 . È da notareche nella nostra casistica la prevalenza deinoduli tiroidei era elevata sia nei pazienti HCV+sia, soprattutto, nei controlli, probabilmente comerisultato del fatto che questi soggetti erano dalungo tempo residenti in un’area di carenza iodica.In ragione dell’alta prevalenza di noduli tiroideinei soggetti di controllo, la prevalenza di carcinomatiroideo nei pazienti HCV+ risultava particolarmentesignificativa. Successivamente, inuno studio caso-controllo condotto nel Sud Italia93 , Montella e collaboratori hanno osservatoche, nei pazienti operati per carcinoma papillaredella tiroide, la prevalenza dell’infezione da HCVera significativamente più alta rispetto a quellaosservata nei soggetti sottoposti ad interventochirurgico per disordini di tipo benigno, soprattuttonelle donne. Più recentemente, Montella etal. 94 hanno ricercato la presenza di infezione daHCV in 495 pazienti con diversi tipi di carcinoma,ed hanno riscontrato che tale infezione era associataad un alto rischio di carcinoma epatico, mielomamultiplo, linfoma non-Hodgkin a cellule-B,e carcinoma tiroideo. Questi risultati sono statisuccessivamente riconfermati in un più recentelavoro 95 .Il nostro gruppo di lavoro ha studiato la prevalenzadel carcinoma tiroideo anche in soggetti(n=94) con crioglobulinemia mista HCV+ 62,96 , rispettoa un gruppo di controllo di soggetti (n=470)con età maggiore di 50 anni ottenuti dalla popolazionegenerale (5 soggetti di controllo per ogniHCV+) di simile età e distribuzione dei sessi. Laprevalenza dei noduli tiroidei era più alta, sebbenenon significativamente, nei soggetti di controllo(65,3 vs. 54,8%) che nei soggetti con crioglobulinemia.Tuttavia il 2,1% dei pazienti con crioglobulinemiapresentava un carcinoma papillare dellatiroide, mentre nessun caso veniva riscontrato frai controlli (p = 0,001).Fujino et al. 97 hanno esaminata l’associazionetra una anamnesi positiva per trasfusione ed ilcarcinoma tiroideo. Dal 1988 al 1990 fu condottouno studio, che coinvolse 110.792 partecipanti da45 aree di tutto il Giappone. I dati furono raccoltida un totale di 37.983 donne senza alcuna storiaprecedente di carcinoma (337.906 persone-anno);furono identificati 79 casi di carcinoma tiroideo.Una anamnesi positiva per trasfusioni di sangueaumentava marginalmente il rischio di carcinomatiroideo [risk ratio (RR)=1,77, 95% intervallo diconfidenza (CI)=0,95-3,30]; mentre una storia ditrasfusioni e/o di una patologia epatica aumentavasignificativamente tale rischio (RR=1,84, 95%CI=1.07-3,16). Questi risultati rafforzano indirettamentel’idea di un’associazione tra l’HCV ed ilcarcinoma tiroideo.Degno di particolare interesse è il fatto che l’autoimmunitàtiroidea e la tiroidite autoimmune sonostate considerate condizioni preneoplastiche.Okayasu et al. 98 studiarono la prevalenza e la severitàdella tiroidite associata a gozzo nodulare,all’adenoma follicolare, o al carcinoma papillaredall’esame di materiale ottenuto chirurgicamente.La prevalenza di infiltrati linfocitari, indicatividella tiroidite autoimmune, risultò significativamentepiù elevata nei pazienti con carcinoma papillarerispetto ai pazienti con gozzo nodulare oadenoma follicolare. Nella nostra casistica di pazienticon crioglobulinemia mista 62,96 , entrambi ipazienti con carcinoma papillare della tiroide mostravanoinfiltrazione linfocitaria della tiroide. Caratteristichedi autoimmunità tiroidea sono stateosservate più frequentemente nei pazienti HCV+rispetto ai controlli, suggerendo che l’autoimmunitàtiroidea può essere una condizione predisponenteal successivo sviluppo del carcinoma papillaretiroideo 96 .Un ruolo oncogenetico dell’HCV è stato dimostratonel caso del carcinoma epatocellularequando sia presente una pregressa infezione cronicada HCV, con o senza cirrosi come fase intermedia1,2 . Dal momento che l’HCV è un virus aRNA il cui genoma non può essere integrato nell’ospite,il suo potenziale oncogeno deve essereesercitato attraverso meccanismi indiretti. Esattamentequali meccanismi transducano il poten-

378 Recenti Progressi in Medicina, 96, 7-8, 2005ziale oncogeno dell’HCV nei pazienti con carcinomatiroideo non è attualmente noto. Clinicamente,le osservazioni attuali sembrano essere sufficientiper suggerire un attento monitoraggio dellatiroide nel follow-up di pazienti con epatitecronica HCV+, soprattutto in presenza di segni diautoimmunità tiroidea.BibliografiaConclusioniI risultati di precedenti studi indicano che l’infezioneda HCV è frequentemente associata allacomparsa di disordini autoimmuni tiroidei edisfunzioni tiroidee (soprattutto ipotiroidismo):è perciò consigliabile un attento monitoraggiodel TSH (per esempio ogni 6-12 mesi), soprattuttoin soggetti di sesso femminile ed in presenzadi elevati livelli di AbTPO circolanti inquesti pazienti.Alla comparsa di un ipotiroidismo, la terapia conL-tiroxina dovrebbe essere intrapresa prontamente.I risultati degli studi epidemiologici finora effettuatirelativi ad una associazione fra infezioneda HCV e carcinoma tiroideo sono sufficienti persuggerire un attento monitoraggio ecograficodella tiroide nel follow-up di pazienti con epatitecronica HCV+, soprattutto in presenza di segnidi autoimmunità tiroidea.1. 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