Epidemiologia dei determinanti delle neoplasie emolinfopoietiche

Epidemiologia dei determinanti delle neoplasie emolinfopoieticheAdele Seniori Costantini, Lucia MiligiUO Epidemiologia ambientale-occupazionale CSPO, FirenzePaolo VineisImperial College, London/Università di TorinoWILLXXX Congresso Italiano di Epidemiologia -AIE-Palermo 4-6 ottobre 2006

• Le neoplasie emolinfopoietichecomprendono molte diverse entitàpatologiche: Linfomi Hodgkin e non-Hodgkin, Mieloma Multiplo, Leucemie.• Nell’insieme costituiscono la 5 a patologia+ frequente per uomini e donne• Le cause di queste neoplasie sono ancoralargamente sconosciute e le cause note nespiegano solo una piccola quota.

Increasing levels of NHL: USA• Consistentincrease in ratesin both sexes• Rate of increasebetween 3-4%per year from1973-1996• From 1992-2001,EAPC has notchangedsignificantly, butrates remainelevated.* nine-registry dataSources: Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program(www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database, and SEER Cancer Statistics Review, 1973-2001,National Cancer Institute. Bethesda, MD.

Incidenza e mortalità per NHL in Italia (tassi x 100.000)Fonte: AIRT, 2004(specificare da quanti registri)30,025,020,015,010,05,00,01986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997INCIDENCE MALE INCIDENCE FEMALE MORTALITY MALE MORTALITY FEMALE

Un punto critico degli studi è dato dalla complessità delleclassificazioni e dal cambiamento dei criteri classificatori inparticolare per i NHL:-morfologici (Rappaport),-morfologici e prognostici (WF),-morfologici e immunologici (Dukes Collins e Kiel).-morfologici, immunologici, genetici e clinici (Real)• Recentemente la WHO ha messo insieme tutte le emolinfopatie eha prodotto uno schema classificatorio comune (di consenso)• La ricerca epidemiologica ha indicato alcune associazioni moltospecifiche che stimolano a usare classificazioni molto analitiche;d’altra parte alcuni fattori sono risultati associati a molte neoplasieemolinfopoietiche• Recentemente nell’ambito del network internazionale InterLymphè stato proposto uno schema classificatorio che si basa sulla WHOe che prevede la possibilità di trasferire in questo schema casiclassificati con class. Precedenti la WHO

Fattori di rischio accertati sono:• Immunosoppressione congenita (Ataxia/teleangectasia) e acquisita(HIV, Transplant recipients)• EBV (Burkitt)• Altri fattori sospetti:• Soggetti affetti da malattie autoimmunitarie (Artrite reumatoide,Lupus, tiroidite Hashimoto, Sjogren ..)• Malattie infiammatorie croniche (Chron)Ipotesi:- Una sola causa delle due malattie? Virus?- Predisposizione genetica?- Immunostimolazione cronica che causa la trasformazione delleB-cell?- Terapie immunosoppressive?

Altri fattori che sono risultati associati a NHL:• Occupations: metal workers, woodworkers, textile workers, electricians,farmers, slaughterhouse, chemistry, cosmetologists, hairdressers, but alsomanagers and directive clerks• Lifestyle (Hair dyes, tabacco, alcohol)• Several chronic infections and inflammatory diseases (Hepatitis C, H. Pylori,herpes zoster, mononucleosis, malaria, tubercolosis, polyomielitis, diabete)• Familiarity (familiar inherited defect or common environemt or lifestyle?)• Pesticides: insecticides, herbicides, fungicides……• Industrial chemicals (Solvents -aromatic, chlorinated- ; PCBs; HPAs, Dioxins• Occupational exposures like solvents and pesticides may beimmunosuppressive and may lead to increased risks. Immunotoxicity ofexposures may have a role in the etiology of NHL and may help explain risingrates of the disease.

Leucemie• Fattori di rischio certo sono le radiazioni ionizzanti, ilbenzene, alcuni antiblastici• per alcuni sottotipi di leucemia linfatica (HTLV1)• Anche in questo caso le cause certe spiegano unapiccola parte delle leucemie che occorrono nellapopolazione• Anche in questo caso molteplici fattori sono statisuggeriti negli studi: alcune occupazioni (lavoratorisettore elettrico, saldatori, agricoltori), pesticidi e altrisolventi oltre al benzene, fumo, coloranti …

Multi-center case control study onhematolymphopoietic malignancies and exposre tosolvents and pesticides in Italy(P. Vineis principal investigator; A. Seniori Costantini co- principal investigator)• Population based case control study conducted in Italyduring the period of 1991-1993• Eleven centers were selected, including largely agriculturalareas, industrial areas, and mixed areas in northern, centraland southern regions (a population of 7 million people)• Università Torino CSPO Firenze• IST Genova ASL Novara Vercelli• INT Milano (RT) Università Verona• Istituto Regina Elena Roma IOR Forlì• Università Siena Registro Tumori Ragusa

• Cases: All newly diagnosed cases of hematolymphopoieticmalignancies in men and women aged 20-74• Controls: a rondom sample chosen from anagraphicaldatabase, matched by 5-year age group, gender, and studyregion• 89% of eligible cases (n=2737; 1664 NHL + CLL) and 81%of controls (1779) filled a questionnaire on:-education-relevant life-style factors-detailed occupational histories-hair dye use-lifelong residential history-history of previous diseases-specific medications-family medical histories

Gender and age adjusted odds ratios, and and 95% confidence intervals in parenthesesVineis et al, J Epid Comm Health, 2000Age at first occurrence of infectious diseases among population controls (n=1718) andcases affected by NHL(n=1388), according to sibship size and education (years ofschool). All infections in the five years preceding the diagnosis of lymphoma or theinterview of controls have been excluded. Age unknown at first infection excluded.Age at first infectionSibshipsiize

Age at first occurrence of bacterial diseases among population controls (n=1718) andcases affected by NHL (n=1388), according to sibship size and education (years ofschool). All infections in the five years preceding the diagnosis of lymphoma or theinterview of controls have been excluded. Age unknown at first infection excluded.Age at first infectionSibshipsiize

Occupazioni associate a rischio OR e IC 95% -UOMINI-NHL HD Leuk MMMenagers e dirigCuochi , camerieriAdd servizi puliziaBarbieri, parr.TessiliSartiMetallurgiciServizi di poliziaLavoratori elettriciSaldatori(949) (193) (383) (133)47 1.8 1.1-2.9 7 2.4 1.0-5.5 21 2.2 1.2-4.0 8 1.8 0.8-4.328 1.5 0.8-2.7 11 1.4 0.7-3.022 1.9 0.9-3.9 8 1.4 0.5-3.75 2.2 0.7-6.912 2.4 1.3-4.67 3.5 1.3-9.68 2.3 0.8-6.6 5 3.6 1.3-10.528 2.8 1.4-5.8 3 3.1 0.8-12.0 8 2.3 0.8-6.5 2 1.3 0.3-6.220 1.9 0.9-3.9 7 2.5 0.9-7.0 4 3.4 1.0-11.719 1.2 0.6-2.3 2 0.6 0.6-2.9 6 0.9 0.3-2.3 7 3.3 1.3-8.5Seniori et al, Epidemiology 2001

Occupazioni associate a rischio OR e IC 95% -DONNE-NHL HD Leuk MM(611) (165) (260) (134) .Insegnanti 38 1.7 1.0-2.7 11 1.8 0.8-3.7 16 1.5 0.8-2.7 4 0.8 0.3-2.3Professioni sanitarie181.4 0.7-2.7 - 8 1.7 0.7-4.2Cuochi , camerieri 30 1.4 0.8-2.4 6 1.8 0.9-3.7 14 1.8 0.9-3.7 3 0.5 0.2-1.8Barbieri, parr. 9 1.9 0.7-5.8 5 2.1 0.7-6.5 5 2.2 0.7-7.1 3 11.1 1.8-67.0Addette Lavanderie 10 0.7 0.3-1.5 7 3.5 1.5-8.2 5 1.1 0.4-3.2 3 1.0 0.3-3. 8Tessili83 1.1 0.8-1.5 11 1.1 0.6-2.2 14 1.2 0.6-2.3 11 1.6 0.7-3.4Addette lavor.plastica7 1.5 0.5-4.8 - - -Miligi et al, Am J Ind Med, 1999

Abitudine al fumo e rischio di NHLcontrols small cell OR follicular OR diffuse ORNever smokers 811 190 1.0 58 1.0 272 1.0Ever smokers 954 255 1.0 101 1.8 345 1.1– Former 431 129 1.1 38 1.6 167 1.1– Current 523 126 1.1 63 2.0* 178 1.1Duration (years)1-20 334 48 1.0 29 1.6 84 1.021-36 300 71 1.0 35 1.6 130 1.3>36 320 136 1.0 37 2.3* 131 1.0Test linear trrendp

Uso di alcol e rischio di NHLMorton et al ,Lancet Oncology, 2005

Rischio di contrarre NHL in relazione all’esposizione a solventiaromatici e clorurati: OR e IC 95% per durata di esposizione1418 casi e 1530 controlli (con livello di esposizione medio-alta)INDIVIDUAL Duration No. of No. of OR 95% CICHEMICALScases controlsBenzene Unexposed 820 925 1.015 years 14 4 2.9 0.9-9.0Linear 1.4 0.9-2.1trendXylene Unexposed 820 925 1.015 years 17 8 2.1 0.9-5.0Linear 1.4 1.0-2.0trendToluene Unexposed 820 925 1.015 years 19 8 2.3 1.0-5.6Linear 1.5 1.0-2.1trendDichloromethane Unexposed 820 925 1.015 years 4 2 _Linear_trendTetrachloroethylene Unexposed 820 925 1.015 years 3 5 _Lineartrend _Miligi et al, Epidemiology, 2006

Rischio per specifici tipi di NHL per esposizione a:benzene (I riga), xylene (II riga) e toluene (III riga)(1418 casi e 1530 controlli)SLL/CLL FollicularExposed OR 95% CI Exposed OR 95% CIcasescases20 1.8 1.0-3.3 215 1.9 1.0-3.8 5 2.0 0.7-5.517 2.1 1.1-4.0 5 2.0 0.7-5.4DLBCL OtherExposed OR 95% CI Exposed OR 95% CIcasescases21 2.0 1.1-3.5 15 1.3 0.7-2.418 1.9 1.1-3.6 11 1.1 0.5-2.219 2.0 1.1-3.6 13 1.3 0.6-2.5Miligi et al, Epidemiology, 2006

Studi molecolari• Alterazioni nella concentrazione di diverse citochineche regolano lo sviluppo e la differenziazione dei tessutilinfoidi (IL1, IL2, IL6, IL10, TNF, etc) sono stateindividuate nei pazienti di NHL e sono state associate auna prognosi sfavorevole• Un aumentato rischio di NHL è stato evidenziato inpazienti con familiarità per neoplasie emolinfopoietiche• Studi su gemelli hanno evidenziato che la produzione diTNF e IL10 ha una forte base immunitaria

Recentemente uno studio che ha esaminato 12polimorfismi in 9 geni, e ha incluso 3586 NHL e 4018controlli (nell’ambito dl consorzio InterLymph)è stato evidenziato un rischio aumentato di NHL,in particolare per il tipo DLBC ma non per il tipo follicolare• TNF -308G -> A OR= 1.19 (95% CI: 1.05-1.33)• IL10 -3575 -> A OR=1.11 (95% CI:1.01-1.23)TNF e IL10 sono geni che codificano per citochine che regolano imeccansimi di infiammazione, apoptosi e equilibrio Th1/Th2Rothman N et al. Genetic variation in TNF and IL10 and risk of non-Hodgkin lymphoma:a report from the InterLymph Consortium. The Lancet, Jan 2006

Rischio di contrarre NHL e leucemia in relazione alla familiarità pertumori emolinfopoieticiOR e IC 95% 1664 casi e 1779 controlliOdds ratios and 95% confidence intervals for HLPM family history (1° degree relatives)Family history NHL LeukemiasExp cases Contr esp OR IC 95% ExpcasesContr esp OR IC 95%HLPM 85 49 1.9 1.3-2.7 23 35 1.5 0.8-2.6Othercancers597 970 1.1 0.9-1.2 191 393 0.9 0.7-1.1NHL 20 13 1.5 0.7-3.1 2 9 0.3 0-1.7Leuk 57 33 1.8 1.2-2.9 19 23 1.9 1.0-3.6MM 5 1 5.1 0.6-45.7 1 1 2.3 0.1-36.3HD 6 3 2.5 0.6-10.2 2 3 1.9 0.3-11.9*adjusted for age, gender, area, education, type of interview (case /substitute) and family size

Rischio di contrarre NHL associato a familiarità ed esposizione a solventi(1418 casi e 1530 controlli)(OR aggiustato per età, sesso, area, stato socio-economicoSOLVENTSFamily historyNo 284 284 1.1 0.9-1.4Family historyYes 18 9 1.4 0.3-5.2BENZENEFamily historyNo 85 86 1.0 0.7-1.4Family historyYes 10 3 4.2 0.6-31.8(a)XYLENEFamily historyNo 94 102 1.0 0.7-1.4Family historyYes 6 5 2.1 0.3-16.2TOLUENEFamily historyNo 100 105 1.1 0.8-1.5Family historyYes 7 5 2.5 0.3-19.0BTXFamily historyNo 61 61 1.0 0.7-1.5Family historyYes 5 3 2.4 0.3-22.7Exposure level >2Family historyYes 9 1 29.8 1.4-650.2

Rischio di contrarre NHL associato a precedenti malattie autoimmuni edesposizione a solventi (esposizione con intensità e probabilità > 1)OR aggiustati per età, genere, area e stato socio-economico(1418 casi e 1530 controlli)ExposedcasesExposedcontrols OR* 95% CISOLVENTSAI yes 10 5 3.0 0.7-13.1AI no 268 254 1.1 0.9-1.4AROMATICAI yes 5 3 1.7 0.2-13.5AI no 164 154 1.1 0.8-1.4BENZENEAI yes 4 1 16.3 0.8-321.6AI no 78 74 1.0 0.7-1.4

Alcune considerazioni sullo studio• Lo studio italiano aggiunge evidenza ad alcuneassociazioni già suggerite come fumo e alcolQuesto risultato è confermato da un’analisi pooledcondotta da InterLymph alla quale lo studio italiano hacontribuito)• E’ confermata l’associazione tra NHL e alcunemalattie autoimmuni ed emergono associazioni con lemalattie infettive, con l’età alla prima malattiainfettiva, con la dimensione della famiglia• Evidenzia un rischio aumentato per coloro che hannoun familiare già affetto da una neoplasiaemolinfopoietica. Anche questo risultato trovaconferma in un’analisi pooled condotta da InterLymph

Cont.• Lo studio italiano fornisce un importante contributo allo studio deirischi legati a esposizioni occupazionali. Si evidenzia in particolareun’associazione con l’esposizione a solventi aromatici• La popolazione esposta a solventi varia, ma nell’insieme si aggira(sulla base dello studio) intorno al 21%, a solventi aromatici 13%,clorurati 10%• Se confermate in altri studi, tali associazioni potrebbero spiegareuna quota non piccola della patologia• Alcuni hanno supposto che il modificarsi negli ultimi 10 anni dellecondizioni di esposizione della popolazione ad alcuni inquinanti(solventi, pesticidi) sia alla base della recente tendenza allariduzione dei tassi di NHL

Cont.• Si evidenzia un’interazione tra una storia patologica positiva permalattie autoimmuni e l’esposizione ad alcuni solventi, inparticolare benzene; ciò suggerisce che un preesistente dannoimmunologico aumenta il rischio di NHL particolarmente insoggetti esposti a agenti chimici (solventi)• Appare un’interazione tra familiarità per neoplasieemolinfopietiche ed esposizione a solventi. La familiarità potrebbeessere un proxy di caratteristiche genetiche associate al rischio diNHL (geni del riparo, geni metabolici e in particolare geni cheregolano i processi infiammatori)• Entrambe queste indicazioni indirettamente suggeriscono l’ipotesiche i solventi potrebbero indurre linfomi mediante un meccanismoimmunologico

Conclusioni• Multicausalità. Fondamentale sarà il contributo di studi diepidemiologia molecolare.• Lo studio italiano è nato in periodo pre-molecolare. Ha comunquepermesso di individuare un’interazione tra esposizioni lavorative asolventi e familiarità e precedenti malattie autoimmuni• La qualità dei dati (buona definizione diagnostica dei casi e buonadefinizione dell’esposizione) ha permesso di discernere trasottotipi di linfoma e di fare stime semiquantitative per livello diesposizione). Ciò è requisito fondamentale negli studi eziologici.anche per poter analizzare congiuntamente studi che nascono pergli stessi obiettivi e che si basano su metodologie e dati raccolti conmetodi comparabili