Fasi dello sviluppo di un farmaco Evidence Based ... - Farmacia

Fasi dello sviluppo di unfarmacoProf. Marina ZicheSez. Farmacologia, Università degli Studi di SienaEvidence Based MedicineUn principio attivo in esame come medicamentodeve rispondere a precisi requisiti di sicurezza:quantomeno i suoi effetti avversi o tossicidevono essere definiti e resi noti prima del suoingresso in clinica.E’ intuitivo affermare che i margini di sicurezzagarantiti da un farmaco sono anche relativi alsuo ipotetico impiego, cioe’ alle sue ipotizzateindicazioni terapeutiche. I requisiti di unfarmaco da somministrare ad un soggetto pertutta la vita sono diversi da quelli di un principioattivo salvavita da impiegare i situazioni diemergenza.

Evidence Based MedicineI farmaci da utilizzare per una patologia il cuitrattamento già propone un consistente elenco dirisorse utili saranno sottoposti ad un iter piùsevero rispetto a quello di farmaci destinati aduna patologia considerata non trattabile. I tempiutilizzati per portare sul mercato i farmaciutilizzati nell'AIDS sono stati di gran lunga piùbrevi rispetto a quelli necessari per giungere allacommercializzazione di un antipertensivo o di unantidepressivo.Evidence Based Medicine• Le diverse fasi di sperimentazione preclinicae clinica presuppongono un rigoremetodologico che è garantito dal controllodiretto da parte delle agenzie regolatoriesanitarie sulle procedure utilizzate.

Evidence Based Medicine• Il principio attivo in oggetto deve rispondere aprecisi requisiti di selettività d'azione e disicurezza. Ad esempio, non è sufficiente cheuna molecola riduca in maniera riproducibile estabile le resistenze periferiche attraverso unaspecifica interazione con un recettore od unenzima. Per essere classificato comeantipertensivo non deve interferire con lafunzionalità di altri apparati; possibilmente ilsuo metabolismo e la sua eliminazione nondevono interferire con la cinetica di altrifarmaci di largo uso (o, comunque, le eventualiinterferenze devono essere accuratamenteriportate nella relazione finale).Evidence Based Medicine• Occorre sapere se induce abuso ecomportamenti di autosomministrazionenell'animale, se altera i parametri di funzionalitàepatica, se modifica la crasi ematica, se èneurotossico, se è teratogeno, se è tumorigeno,ecc.• Questo genere di assicurazioni lascia sempre uncerto margine di incertezza connesso sia allarelativa completezza delle attuali conoscenze siaalla variabilità interindividuale.

Evidence Based Medicine• Per ridurre al massimo questo margine icontrolli devono essere condotti secondoprocedure rigorose che stabiliscono inprecedenza gli standards del laboratorio diricerca, degli stabulari, i vari requisiti daaccertare per ogni principio attivo, lemetodiche validate da utilizzare, il numero diesperimenti necessari per raggiungere unsufficiente grado di sicurezza.Evidence Based Medicine• Gli standards sono stabiliti a livello internazionale dalleagenzie regolatorie sanitarie che hanno la responsabilitàdella salute pubblica e sono contenuti nelle normative diGood Laboratory Practice (GLP), che vengonoperiodicamente aggiornate in base alle nuove esperienze econoscenze.• Alcuni standards, come le norme per l'impiegosperimentale degli animali o i requisiti di sicurezza di unlaboratorio, derivano direttamente dalla ricerca di base esono comuni ad essi. Altri sono obbligatori e sotto ilcontrollo dell'autorità limitatamente alla ricercapreclinica propriamente detta che ha come finalità l'usodi un farmaco sull'uomo.

La sperimentazionePreclinicaSPERIMENTAZIONEPRECLINICADURATA MEDIA DI 2-3 ANNIConsente di isolare, dalle migliaia disostanze sottoposte al primo screening di basefarmacologico e biochimico, 20-30 composti.•Nel corso degli studi di sperimentazionepreclinica di fase I e di fase II siidentificano le strutture chimiche correlatea una certa azione farmacologica ed ilnumero di sostanze esaminate diminuisceulteriormente.

SPERIMENTAZIONEPRECLINICAFASE IFASE IISPERIMENTAZIONEPRECLINICA DI FASE ISTUDI DI TOSSICITA´ ACUTAStudi farmacologici dettagliati (principalieffetti terapeutici e collaterali)ANALISI DELLA SOSTANZA ATTIVAVALUTAZIONE DELLA STABILITA´ DELLASOSTANZA ATTIVA

SPERIMENTAZIONEPRECLINICA DI FASE II (1)•FARMACOCINETICA(assorbimento, distribuzione,metabolismo, escrezione)•TOSSICITA´ SUBACUTA E CRONICA•STUDI TOSSICOLOGICI SULLARIPRODUZIONE(fertilità, teratogenicità, tossicità peri epostnatale)SPERIMENTAZIONEPRECLINICA DI FASE II (2)•TEST DI MUTAGENESI•SINTESI DELLA SOSTANZA ATTIVASU SCALA PILOTA•SVILUPPO FINALE DELLA FORMAFARMACEUTICA•VALUTAZIONE DELLA STABILITA´DELLA FORMA FARMACEUTICAFINALE

La sperimentazioneclinicaGood Clinical PracticeLa prima parte è un glossario di terminologiatecnica e la definizione di ciascun termine, inordine alfabetico.La seconda parte enuncia i principi di GCP: glistudi clinici devono essere condotti in conformitàai principi etici che traggono le loro origine dallaDichiarazione di Helsinki, e che rispettano le GCPe le disposizioni normative applicabili

Good Clinical PracticeLa terza parte tratta di comitati etici, definiticome "Commissione di Revisione dell'Istituzione /Comitato Etico Indipendente (IRB/IEC)", il cuiruolo è stato di recente meglio specificato(Attuazione delle direttiva 2001/20/CE relativaall’applicazione della buona pratica clinicanell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dimedicinali per uso clinico, DL n. 211 del 24.06.2003,GU 9.008.2003).Good Clinical PracticeCompito principale dello IRB/IEC è latutela dei diritti, della sicurezza e delbenessere di tutti i soggetti chepartecipano allo studio, con particolareattenzione agli studi che coinvolgonosoggetti vulnerabili.

Good Clinical PracticeLa quarta parte della linea guida è dedicata allosperimentatore. Ne stabilisce le qualifiched'istruzione, formazione ed esperienzanecessarie per il conferimento dellaresponsabilità di conduzione di unasperimentazione clinica. La linea guidadefinisce inoltre il genere di risorse necessarieper la fattibilità della sperimentazione.Good Clinical PracticeLa quinta parte delle GCP tratta il ruolo dellosponsor, cui sono attribuiti compiti delicatissimiche vanno dalla scelta dellosperimentatore/istituzione alla scelta delMonitor, cioè del garante del rispetto e deidiritti dei soggetti in studio e dell'accuratezza diregistrazione dei dati. Lo sponsor custodisce leschede contenenti i dati aggiornati e devegarantire l'accesso ad essi di chi ne ha diritto, adesempio l'autorità regolatoria. Come custode deidati lo sponsor è responsabile delle segnalazionidi reazioni avverse e della continua valutazionedella sicurezza del prodotto in sperimentazione.

Good Clinical PracticeLo sponsor può prendere in considerazionel'opportunità di istituire un ComitatoIndipendente per il monitoraggio dei dati,organo particolarmente utile che agisceindipendentemente dagli sperimentatori.Good Clinical PracticeLa sesta parte regolamenta le modalità e icontenuti necessari per la compilazione di unprotocollo di sperimentazione clinica.

• Il Giudizio di Notorietà (GdN) o delibazione èun atto tecnico-amministrativo con cui vengonoriconosciuti i requisiti di qualità e sicurezza delmedicinale oggetto delle sperimentazioni diFase I, II, III, bioequivalenza/biodisponibilitàed è propedeutico alla valutazione delprotocollo clinico. Questo atto non vienerichiesto per gli studi di Fase IV o postmarketing.• La procedura deve essere completata perrichieste pervenute entro il 31.12.2003• Abrogato con il DL 211/2003Sperimentazione di un farmaco• La sperimentazione di fase 1 è indirizzata avalutare la sicurezza del farmaco più che la suaefficacia. La ricerca può essere attuata suvolontari sani per ottenere informazioni sullabiodisponibilità del farmaco in funzione dellediverse vie di somministrazione previste. Sulpaziente volontario viene studiata labiodisponibilità di particolari principi attivi (adesempio gli antiblastici) e come viene modificata labiodisponibilità nell'insufficienza renale odepatica. Sempre sul paziente volontario si valuta ildosaggio ottimale del farmaco somministrandodosi crescenti, utilizzando come criterio divalutazione la comparsa di effetti collaterali.

Sperimentazione di un farmaco:(Nota del Ministero della Salute del 23.02.2004)• Per le seguenti tipologie di farmaci– Farmaci per la terapia cellulare somatica– Farmaci per la terapia genica– Farmaci contenenti OGML’autorita’ competente per le sperimentazionidi fase 1 e’ la Commissione operante pressol’ISS.Per gli studi successivi alla fase 1 il Ministerodella Salute e’ la struttura competente per ilrilascio dell’autorizzazione.Sperimentazione di un farmaco• La sperimentazione di fase 2 si attua su piccolicampioni di pazienti utilizzando dosaggi difarmaco prestabiliti (nella fase 1) perverificare con controlli scrupolosi il possibilespettro di effetti farmacologici ed utilizzandocome criterio di valutazione un'eventualerisposta terapeutica.• Si può considerare di fase 2 anche uno studiodi bioequivalenza su volontari sani. In questocaso vanno seguite le normative cheregolamentano l'impiego del volontario sano.

Sperimentazione di un farmaco• La sperimentazione di fase 3 costituisce ilfulcro della ricerca clinica dove l'efficacia delnuovo trattamento viene messa a confrontorispetto al placebo o alla terapia standard.• In questa fase sono utilizzatipreferenzialmente protocolli di ricerca clinicacontrollati e randomizzati.• Questo significa che esistono sperimentazionicliniche non controllate.Sperimentazione di un farmaco• La sperimentazione di fase 4(farmacovigilanza): ricerca su un farmaco giàin commercio per studiare l'impatto della suaefficacia o di effetti dannosi in un usualecontesto di prescrizione. Non deve essereconfusa con lo studio su un possibile effetto inprecedenza non evidenziato di un farmaco giàcommercializzato.

Sperimentazione di un farmaco• Nelle sperimentazioni non controllate il nuovo trattamentoviene prescritto a tutti i pazienti che giungono all'attenzionedel medico sperimentatore in base ad alcuni criteripredefiniti come la diagnosi e la necessità di un trattamento.• I pazienti reclutati con questa modalità sono seguiti neltempo e i risultati della terapia in studio sono valutati inbase al confronto col decorso della malattia che si ritieneben noto.• Per essere valido, tale confronto presupporrebbe che ildecorso delle malattie sia non soltanto noto, ma omogeneoall'interno della diagnosi e prevedibile nella generalità deicasi. Questo è vero solo per poche malattie ad esitoinesorabilmente fatale in breve tempo, e anche in queste conun certo limite di variabilità.Sperimentazione di un farmacoLe sperimentazioni non controllate possono avere un ruolonella ricerca di trattamenti per malattie così rare da nonconsentire un trial controllato e randomizzato, neppuremulticentrico; oppure se sussistono tutte le seguenticondizioni:1) malattia a decorso prevedibile ed esito invariabilmentefatale;2) efficacia terapeutica del nuovo trattamentodrammaticamente evidente;3) effetti sfavorevoli accettabili se commisurati albeneficio terapeutico;4) assenza di trattamenti alternativi impiegabili perconfronto in una sperimentazione controllata;5) presupposti fisiopatologici e farmacologicisufficientemente forti, tali da rendere credibili i risultatifavorevoli della sperimentazione.

Sperimentazione di un farmaco• Le sperimentazioni cliniche controllate sono caratterizzatedal confronto fra il gruppo di pazienti cui è applicato iltrattamento sperimentale e un gruppo di pazienti che, inparallelo, riceve un'altra terapia (di solito la terapiastandard) o il placebo (sperimentazioni controllate, nonrandomizzate, con controlli paralleli).• I procedimenti di assegnazione possono essere diversi: ipazienti sono assegnati al trattamento sperimentale o aquello di controllo alternativamente, o in base al giorno pario dispari di ricovero.• Il gruppo di confronto rispetto a quello che riceve iltrattamento sperimentale può anche essere costituto dacontrolli storici, oppure da controlli ottenuti da banche daticomputerizzate.Sperimentazione di un farmaco• Le sperimentazioni cliniche di fase 3raggiungono la massima affidabilità di risultatise controllate e randomizzate.• Con poche eccezioni, le terapie innovative dicorrente applicazione nelle patologie maggiorisono passate al vaglio di uno o più RCTs(randomized controlled trials) e -in questosecondo caso- anche di una o più meta-analisi.

Sperimentazione di un farmacoEsempi dimostrativi sono:1) la trombolisi nell'infarto miocardico, iltrattamento con statine nella cardiopatiaischemica,2) il trattamento con eparine a basso pesomolecolare nella trombosi venosa profonda,3) il trattamento antisecretivo-antibioticonell'ulcera duodenale.Sperimentazione di un farmaco• Esistono diversi tipi di trials randomizzati tra iquali è di gran lunga più usato quello checonfronta due o più trattamenti in gruppiparalleli, cioè in gruppi di pazienti osservati nellostesso arco di tempo.• L'assegnazione dei pazienti consecutivamenteosservati - e che soddisfano i criteri predefinitidi inclusione e di esclusione - ad uno dei braccisperimentali previsti, avviene mediante una formapiù o meno sofisticata di sorteggio dettarandomizzazione.

Sperimentazione di un farmaco• La randomizzazione garantisce che ogni pazienteammesso al trial abbia eguali probabilità di essereassegnato al trattamento sperimentale o a quellodi controllo e che l'equa distribuzione dellecaratteristiche prognostiche note e ignote deipazienti renda i gruppi sperimentali del tuttocomparabili.• A questo modo, la sola variabile che puòinfluenzare un differente risultato clinico fra igruppi a confronto rimane l'eventuale differenteefficacia fra il trattamento sperimentale e quellodi controllo.Sperimentazione di un farmaco• Sottraendo al medico la decisione terapeutica,la randomizzazione consente inoltre il disegnoin doppio cieco (sia i pazienti che i mediciignorano il trattamento assegnato).• Il disegno in doppio cieco è necessario quandogli obiettivi del trattamento utilizzanostrumenti o criteri di valutazione soggettivi(per esempio, l'intensità del dolore el'impotenza funzionale nell'artrite reumatoide;i sintomi della dispepsia; il tono dell'umore di unpaziente depresso).

Sperimentazione di un farmaco• Il presupposto eticamente obbligatorio dellarandomizzazione è l'ipotesi che i duetrattamenti a confronto abbiano probabilitàapprossimativamente equivalenti di riuscireefficaci in quella categoria di pazienti a cui sirivolge la sperimentazione ["equipoise","uncertainty principle"].• Questo presupposto è egualmente valido per chiha in mente di progettare e condurre un trial eper chi ha in mente di parteciparvi.Sperimentazione di un farmaco• "A clinician who knows, or has good reason tobelieve that one arm of the trial is superior (tothe other) cannot ethically participate" (HillA.B. Medical ethics and controlled trials. BMJ1963; 1: 1043-1049).• La premessa etica ad un trial (randomizzato) èdunque l'onesto riconoscimento di non saperequale - fra due possibili trattamenti - è quellopreferibile per i pazienti con una data malattia.

Sperimentazione di un farmaco• L'uso del placebo è eticamente giustificato senon è disponibile per il gruppo di controlloalcuna terapia di efficacia consolidata.• L'uso del placebo è tuttavia non eccezionaleanche in trials per i quali sarebbe disponibile untrattamento comparativo per i controlli.Sperimentazione di un farmacoE' compito e responsabilità dei comitati eticiesaminare caso per caso i protocollisperimentali proposti e decidere in base aun'attenta valutazione:1) dei rischi cui si sottopone il paziente2) dei benefici che potrebbero derivare dallasperimentazione non solo ai pazientidirettamente coinvolti ma anche a quelli chepotranno in futuro usufruire dei risultatiottenibili.

Sperimentazione di un farmacoAi comitati etici spetta anche il compito direndere per quanto possibile perfetto lostrumento del consenso informato chedovrebbe garantire al paziente un'informazioneobbiettiva per una scelta veramente libera.Sperimentazione di un farmacoA questo scopo andrebbe sempre identificato unoperatore qualificato professionalmente e indipendentedall’ente organizzatore e dallo sponsor e non coinvoltonella sperimentazione, che deve valutare se il soggetto:♦è in grado di capire la differenza fra trattamentoe ricerca♦è in grado di capire la natura della ricerca inoggetto♦è in grado di apprezzarne il rapporto rischiobeneficio♦conosce le eventuali alternative disponibili♦è cosciente del fatto che sta prendendo unadecisione e che♦questa decisione può essere in futuro da luimodificata senza conseguenze.

Sperimentazione di un farmacoI criteri di valutazione (end-points) più solidi(hard) sono riferiti a parametri di efficaciaclinica quali:♦il prolungamento della vita dei pazientitrattati,♦il rallentamento dell'evoluzione di unprocesso degenerativo,♦la riduzione della comparsa di complicanzed'organo,♦la ridotta necessità di interventi invasiviquali la dialisi, l'applicazione di uno stentcoronarico, ecc.Sperimentazione di un farmacoAgli end-points di tipo hard si aggiungono quellibasati su presupposti fisiopatologici, definitisurrogati, quali:♦la riduzione dei valori di pressione arteriosa♦la riduzione dei livelli plasmatici di colesteroloLDL♦il miglioramento dei valori di densitometriaossea, ecc.

Sperimentazione di un farmacoGli end-points possono essere combinati nella fasedi valutazione.Ad esempio, si possono valutare assieme:♦i casi di morte e il numero di reinfartinello studio con una statina su pazientiinfartuati♦i casi di morte e il numero di pazienti chevanno in dialisi nello studio con un ACEinibitore su pazienti con insufficienzarenale.Sperimentazione di un farmacoNON POSSONO ESSERE COMBINATIEND-POINTS DI TIPO HARD CONEND-POINTS SURROGATI.

Criteri d'inclusioneSono i requisiti per cui un certo paziente puòessere arruolato in una ricerca. Rappresentanole condizioni necessarie affinché un pazientesia preso in considerazione per un protocollo diricerca.Criteri d'inclusioneVariano in base a diverse variabili fra cui:1 le caratteristiche del soggetto2 il farmaco da sperimentare3 la patologia su cui si sperimenta il farmaco4 la fase di malattia5 la concomitanza di altre patologie6 la concomitanza di altri trattamenti7 la durata del trattamento.

Criteri di esclusioneRequisiti per cui un certo paziente non può esserearruolato in una ricerca.Vengono codificati:• per proteggere alcuni pazienti dapotenziali rischi del trattamento• per non includere pazienti che non dannogaranzie di portare a termine la ricerca.Alternative all’EVIDENCE BASED MEDICINE:1.Eminence based medicine2.Vehemence based medicine3. Eloquence based medicine4. Providence based medicine5. Diffidence based medicine6. Nervousness based medicine7. Confidence based medicine

Riferimenti nel WEBSIF (Società Italiana di Farmacologia)http://www.sifweb.org/index.phpFarmacovigilanza http://www.farmacovigilanza.orgAIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)http://www.agenziafarmaco.it/itSperimentazione clinica (normativa etc..)http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/