L'Ecoendoscopia nel paziente oncologico: presente e futuro - Sied

L’Ecoendoscopianel paziente oncologico:presente e futuroL’Ecoendoscopia (EUS) rappresentaattualmente una metodica essenzialeper la diagnosi e la stadiazione delleneoplasie del tratto gastro-intestinale.Recentemente, l’introduzione dellaecoendoscopia transbronchiale (EBUS)ha allargato il raggio d’azione di talemetodica aumentando le capacitàdiagnostiche nella valutazione dellapatologia mediastinica, con particolareriferimento alla stadiazione del tumore delpolmone non a piccole cellule. Inoltrenegli ultimi anni, accanto alla capacitàdi eseguire agoaspirati, si è assistito adun’evoluzione della metodica in sensointerventistico. Accanto ad applicazioniinterventistiche ormai entrate nellapratica clinica come la neurolisi del plessoceliaco, sono in corso di valutazionela possibilità di iniettare direttamentesostanze anti-tumorali o radiosensibilizzanti nelle lesioni neoplastiche,la terapia fotodinamica e genetica e laradiofrequenza EUS-guidate.Endoscopic ultrasound (EUS)is a useful imaging modality forthe diagnosis and staging of patients withcertain gastrointestinal malignancies as wellas patients with non small cell lung cancer(NSCLC). In many cases, EUS has beenshown to have superior staging accuracycompared with other imaging techniquessuch as computed tomography, magneticresonance imaging and positron emissiontomography. This article will reviewthe role of EUS in diagnosing and staging GItumor as well as NSCLC.Parole chiave: endosonografia, tumori GI,stadiazione, EUS operativaKey words: endoscopic ultrasound, GI tumor,staging, Interventional EUSAntonella CarnuccioDomenico GalassoAlberto LarghiUnità di EndoscopiaDigestiva ChirurgicaPoliclinico Universitario "A. Gemelli"Università Cattolicadel Sacro Cuore di RomaIntroduzioneL’ecoendoscopia (EUS) grazie alla possibilità di ottenereimmagini ad alta risoluzione degli strati dellaparete gastrointestinale e di eseguire prelievi citologicie/o istologici mirati delle strutture adiacenti quali il pancreas,i linfonodi, le ghiandole surrenali, e il lobo epaticosinistro è diventata una metodica essenziale perla diagnosi preoperatoria, la stadiazione e la scelta delmiglior trattamento possibile per svariate neoplasie deltratto digestivo. L’EUS è, inoltre, utilizzata sempre piùfrequentemente per la stadiazione dei tumori polmonarinon a piccole cellule, in quanto capace di campionarei linfonodi del mediastino posteriore e, attraversol’ecoendoscopia transbronchiale (EBUS) anche delmediastino anteriore. Recentemente inoltre, la precisionecon cui l’ago da biopsia può essere guidatonella lesione bersaglio, ha spinto numerosi ricercatoria valutare la possibilità di iniettare sotto guida EUS sostanzeanti-tumorali o radio sensibilizzanti direttamentenelle lesioni neoplastiche, e di eseguire terapie quali laterapia fotodinamica, genetica e la radiofrequenzaEUS-guidate. In questa rassegna verrà presentato ilcrescente ruolo diagnostico e terapeutico dell’EUS nellagestione dei pazienti oncologici.SGiorn Ital End Dig 2010;33:257-261Comunicazione Scientifica257

SComunicazione ScientificaTumore dell’esofagofig. 1: agoaspirato di linfonodi a livellodella finestra aorto-polmonare in pazientecon neoplasia dell’esofagoAntonella Carnuccio et al > Applicazione dell’EUS in oncologiaUna volta esclusa la presenza di metastasi a distanza, iltrattamento delle neoplasie esofagee è fortemente condizionatodal grado d’invasione della parete esofagea(stadiazione T) e dalla presenza o meno di disseminazionelinfonodale (stadiazione N) (tabella 1). Attualmente,l’EUS rappresenta l’esame più accurato (più della TC edella PET) per la stadiazione locoregionale delle neoplasiedell’esofago. L’accuratezza globale nella stadiazioneT è di circa l’85%, con risultati più soddisfacentiper gli stadi più avanzati (T3 e T4) che per gli stadi menoavanzati (T1 e T2) (1). L’accuratezza dell’EUS per lastadiazione N, se ci si avvale dei soli criteri ecografici, ènotevolmente inferiore e pari a circa il 70% (1). Tale accuratezza,tuttavia, viene aumentata in modo significativodall’esecuzione di un agoaspirato, sotto guida ecoendoscopica(EUS-FNA) in tempo reale, come dimostrato daun importante studio eseguito alla Mayo Clinic (2) (figura1). In tale studio condotto su 125 pazienti con tumoreesofageo, l’esecuzione dell’EUS-FNA aumentava l’accuratezzaper lo stadio N dal 74% all’87%, rispetto allasola EUS, permettendo quindi di cambiare la decisioneterapeutica in una proporzione significativa di pazienti (2).È importante campionare i linfonodi partendo, quandopresenti, dai linfonodi del plesso celiaco in quanto consideratimetastasi a distanza (M1a), seguiti dai linfonodinon peritumorali perigastrici e da quelli non peritumoraliperiesofagei. Inoltre l’utilizzo di più criteri ecografici (7 versusi 4 standard) permette di aumentare l’accuratezza eteoricamente, di non eseguire un FNA in pazienti conalmeno 6 criteri positivi (3). Di grande interesse l’utilizzodell’elastografia che aiutando a selezionare i linfonodi piùsospetti potrebbe ulteriormente aumentare l’accuratezzadiagnostica dell’EUS-FNA. L’affidabilità dell’EUS nellaristadiazione dopo terapia neoadiuvante è notevolmentecompromessa con una riduzione significativa dell’accuratezzadiagnostica sia per il T, che per l’N.tab. 1: approccio terapeutico alle neoplasie esofagee e rettali sulla base della stadiazione locoregionaleNeoplasie esofageeNeoplasie rettaliStadio (TNM)T1b-T2, N0T3 o N1 indipendentemente dal TT4 o M1a/bT1-T2, N0T3-T4 o N1-3 indipendentemente dal TTumori gastriciL’accuratezza dell’EUS nella stadiazione dei carcinomigastrici varia negli studi pubblicati dal 57% al 92% per ilT e dal 50% al 90% per l’N (4). Tale accuratezza pur nonessendo brillante è comparabile se non superiore a quelladella TC e della RMN. Per questo motivo l’EUS vieneconsigliato come strumento di imaging di prima sceltaper il carcinoma gastrico (4). La peggiore performancenello stadiazione T rispetto ai tumori esofagei è dovutaalla difficoltà di distinguere l’infiltrazione della sottosierosa(T2) da quella della sierosa (T3). Nella stadiazione N, larecente introduzione di distinte categorie N (N0, N1, N2,N3) sulla base del numero di linfonodi metastatici ha portato,tuttavia, ad una riduzione significativa dell’accuratezzadiagnostica dell’EUS che può risultare anche inferioreal 30% (5). Nessuno studio ha valutato sistematicamenteil ruolo dell’EUS-FNA nella stadiazione del carcinoma gastrico.Tuttavia, il ricorso sempre più frequente alla terapianeoadiuvante prima della resezione chirurgica in caso ditumori T3 e soprattutto in caso di linfonodi metastatici,suggerisce che la dimostrazione citologica della presenzadi metastasi linfonodali potrebbe avere un impatto clinicoApproccio terapeuticoIntervento chirurgicoTerapia neoadiuvanteseguita da intervento chirurgicoTerapia palliativaResezione localeTerapia neoadiuvante258M1a/b: positività per linfonodi considerati metastasi a distanza(M1a: linfonodi celiaci; M1b: linfonodi cervicali nell’adenocarcinoma esofageo)

tab. 2: caratteristiche ecoendoscopiche delle più frequenti lesioni sottoepiteliali del tratto gastroentericoLesioni Caratteristiche EUS Strato di origineLesioni benigneLeiomioma ipoecogeno, a margini ben definiti muscolare propria, muscolare mucosaLipoma iperecogeno, a margini ben definiti sottomucosaPancreas ectopicoipoecogeno, o a ecogenicità mista,a margini ben definitimuscolare mucosa, sottomucosa,muscolare propriaCisti da duplicazione anecogeno a margini ben definiti frequentemente sottomucosaVarici anecogeno a margini ben definiti muscolare mucosa, sottomucosaTumore a cellule granulari ipoecogeno a margini ben definiti muscolare mucosa, sottomucosaSchwannomaipoecogeno a margini ben definitiLesioni maligne o con potenziale di malignitàCarcinoide ipoecogeno muscolare mucosa, sottomucosaGIST ipoecogeno, a margini ben definiti muscolare mucosa, muscolare propriaLeiomiosarcoma ipoecogeno, a margini irregolari muscolare propriaLinfomaipoecogenomuscolare mucosa, sottomucosamuscolare propriasulle decisioni terapeutiche in questi pazienti. Inoltre è importanteevidenziare la capacità dell’EUS di riconoscere ecampionare piccole falde di versamento ascitico che rappresentanoil fattore predittivo più importante della presenzadi carcinosi peritoneale, aiutando anche la selezione deipazienti da sottoporre a stadiazione laparoscopica (6).L’EUS, inoltre, è considerato il metodo più accurato per lastadiazione locoregionale dei linfomi gastrici di tipo MALTche si sviluppano come conseguenza di un’infezione cronicada Helicobacter pylori. Specialmente nei MALT dibasso grado, la scelta del trattamento dipende in modosignificativo dal risultato ottenuto all’EUS.Tumori del rettoCome per le neoplasie dell’esofago, una corretta stadiazionedelle neoplasie rettali è importante per determinarela scelta terapeutica più appropriata (tabella 1). L’accuratezzadell’EUS nella stadiazione dei tumori del retto varianegli studi pubblicati dal 75% al 92% per il T e dal 61%al 82% per l’N, ed appare sostanzialmente comparabilea quella della RMN, ma superiore a quella della TC. Leinformazioni ottenute con l’EUS in pazienti con tumoredel retto si sono dimostrate utili nel cambiare l’iter terapeutico,suggerendo la necessità di un trattamento neoadiuvanterispetto all’esame TC sia per il riscontro di unostadio T più avanzato, sia per la dimostrazione tramineFNA della presenza di un interessamento linfonodale inun secondo studio (7). L’impatto dell’EUS-FNA in questipazienti non è stato tuttavia studiato in modo sistematico.Non appare invece significativo il ruolo dell’EUS perla ristadiazione dopo terapia neoadiuvante.Lesioni sottoepitelialiL’EUS ha un ruolo cruciale nella caratterizzazione e diagnosidelle lesioni sottoepiteliali del tratto gastroentericopermettendo di determinare lo strato di origine, l’ecogenicitàe le caratteristiche dei margini della lesione che possonoaiutare ad orientare nella diagnosi differenziale e nellostabilire il potenziale maligno (tabella 2) (8). Nella praticaclinica la sede più frequente di riscontro di tali lesioni è lostomaco, dove nell’80% dei casi si tratta di tumori stromaligastrointestinali (GIST). Dimensioni superiori ai 3-4 cm, ilriscontro di margini irregolari, e di foci iperecogeni e spazicistici, sono caratteri ecoendoscopici altamente indicatividi malignità ed il paziente dovrebbe essere inviato all’interventochirurgico. Nei casi in cui, invece, vengono riscontratecaratteristiche di benignità è importante eseguire unago biopsia con l’intento di prelevare un campione perl’esame istologico, che oltre a permettere l’analisi immunoistochimicaper la valutazione del CD117 e del CD34,può fornire una valutazione dell’indice di attività mitotica edella proliferazione cellulare, importanti indici prognosticiper la scelta terapeutica adeguata. Tale campionamentopuò essere eseguito con l’ago trucut recentemente sviluppatoo con aghi da 19 gauge standard (8).Tumore del pancreasIl ruolo dell’EUS nei tumori pancreatici è quello di identificarela lesione, determinarne il potenziale maligno ela resecabilità chirurgica (figura 2). Ad oggi, la controversiasulla superiorità o meno dell’EUS rispetto alla TCGiorn Ital End Dig 2010;33:257-261259

260Antonella Carnuccio et al > Applicazione dell’EUS in oncologiaSComunicazione Scientificanello stabilire la resecabilità delle neoplasie pancreatichenon è risolta, anche se da una revisione sistematica dellaletteratura risulta che le due metodiche devono essereconsiderate complementari (9). La recente disponibilitàdella TC multidettettore (o multistrato) che permettericostruzioni multiplanari, probabilmente limiterà l’usodell’EUS ai casi in cui l’infiltrazione delle strutture vascolarisia dubbia fermo restando la prerogativa dell’EUS dipoter evidenziare e bioptizzare i linfonodi a distanza (mediastinicie celiaci) caratterizzanti lo stadio metastatico.Un vantaggio dell’EUS è quello di permettere l’esecuzionedell’agoaspirato pancreatico durante la stessa procedura,con una bassissima percentuale di complicanzemaggiori (1%), con risultati più soddisfacenti e con unminor rischio di disseminazione di cellule neoplastiche rispettoall’approccio per via percutanea (10). La distinzionetra una massa neoplastica e una pancreatite cronicafocale rimane un problema aperto e di difficile soluzione.Recentemente è stato valutato se tale differenziazionepuò essere favorita dell’utilizzo dei mezzi di contrasto edell’elastografia capace di distinguere i tessuti sulla basedella loro consistenza. Uno studio recentissimo cheha utilizzato in 86 pazienti con lesioni pancreatiche solidel’elastografia di seconda generazione in grado di dareuna stima quantitativa della consistenza del tessuto inesame ha riportato risultati molto promettenti con unasensibilità e specificità del 100% e del 93% (11).L’EUS rappresenta anche la metodica più accurata per ladiagnosi e la valutazione dei tumori neuroendocrini funzionantie per la diagnosi dei tumori non funzionanti chesempre più frequentemente vengono scoperti di piccoledimensioni incidentalmente durante una TC o RM.Parallelamente all’accresciuta importanza e diffusionedell’EUS±FNA nella diagnosi dei tumori pancreatici,numerosi sforzi sono stati compiuti per sviluppare unruolo terapeutico dell’EUS nell’ambito di questa neoplasiaad alta mortalità. Accanto alla neurolisi del plessoNelle neoplasie polmonari non a piccole cellule(NSCLC) una volta esclusa la presenza di metastasi adistanza, la corretta determinazione del coinvolgimentoneoplastico dei linfonodi mediastinici diventa di primariaimportanza per la scelta dell’approccio terapeutico più appropriato(N0-linfonodi ilari omolaterali N1, intervento chirurgicodiretto; linfonodi mediastinici non-ilari omolateraliN2, terapia neoadiuvante seguita da intervento; linfonodimediastinici controlaterali N3, trattamento palliativo). Secondole linee guida dell’American College of Chest Physician,nei pazienti con linfonodi aumentati di volume allaTC o captanti alla PET tale scelta deve basarsi sulla diagnosidefinitiva ottenuta tramite il campionamento direttodei linfonodi interessati eseguito fino a poco tempo fà conla mediastinoscopia/toracoscopia chirurgica, metodica invasiva,gravata di morbilità e mortalità e con un accessolimitato ai linfonodi del mediastino inferiore, posteriore e aquelli della finestra aorto-polmonare (18). Tale approcciorecentemente è stato rivoluzionato dall’utilizzo combinatodell’EUS-FNA per via transesofagea e dell’EBUS-FNA pervia transbronchiale che rappresenta un’alternativa menoinvasiva e con meno complicanze rispetto a quella chifig.2: massa della testa pancreatica (HOP),con infiltrazione della vena porta (PV)e dilatazione del coledoco (CBD)celiaco per la terapia del dolore che una recente metaanalisiha riportato essere efficace nell’80% dei pazienti,l’interesse dei ricercatori si è rivolto alla valutazione dellapossibilità di iniettare direttamente in situ sostanze a scopoterapeutico (EUS FNI), e di “guidare” altre metodicheterapeutiche come la terapia fotodinamica, la brachiterapiae la radiofrequenza (12). Recentemente sono statipubblicati i risultati preliminari a lungo termine di un trialmulticentrico americano che ha valutato in 50 pazienticon adenocarcinoma pancreatico non resecabile l’efficaciadell’iniezione EUS e TC-guidata del TNFerade, unvettore virale contenente il gene per il TNFα, citochinacon effetto anti-tumorale. In quattro su cinque pazientisottoposti a chirurgia dopo somministrazione della dosemassima di TNFerade, il tessuto resecato ha mostratomargini liberi da malattia e in tre è stata raggiunta una sopravvivenzamaggiore di due anni (13). Due recenti indaginipilota (14,15) hanno valutato la fattibilità della brachiterapiaEUS-guidata. In entrambi gli studi il trattamentoè risultato efficace nel ridurre il dolore in circa il 30% deipazienti, senza beneficio sulla sopravvivenza. Infine, studisul modello animale hanno dimostrato la fattibilità e l’efficaciadella terapia fotodinamica e della radiofrequenzaEUS-guidata (16,17). Un’ulteriore applicazione dell’EUSnella terapia dei tumori pancreatici è rappresentata dalposizionamento EUS-guidato dei marker fiduciali, perpermettere l’esecuzione della radioterapia guidata daimmagini (IGRT).Tumore del polmone

fig. 3: agoaspirato per via trans bronchialedi linfonodo paratrachealeBibliografiaSComunicazione Scientificarurgica. L’EUS-FNA è in grado di campionare i linfonodidel mediastino posteriore (stazioni 8 e 9 paraesofagee;stazione 7 sottocarenale, stazione 5 finestra aorto-polmonare,e stazione 4L in prossimità dell’atrio sinistro) epermette, inoltre, il campionamento di organi localizzati inregione sottodiaframmatica, che possono essere sede dimetastasi a distanza quali surrene sinistro, fegato, e linfonodiaddominali. L’EBUS-FNA, invece, può accedere almediastino anteriore ed in particolare ai linfonodi paratracheali(stazioni 2 e 4 di destra e sinistra) (figura 3), sottocarenali(stazione 7) ed ai linfonodi ilari ed intrapolmonari(stazioni 10 e 11 di destra e sinistra). Vilmann et al (19)hanno dimostrato che queste due modalità diagnostichesono complementari, avendo un’accuratezza diagnosticadel 100% in 31 pazienti. Recentemente, Wallace et al (20)hanno riportato che il valore predittivo negativo dell’usocombinato di EBUS ed EUS nella valutazione dei linfonodimediastinici è pari al 97%, approcciando quindi i valoridella toracotomia con dissezione linfonodale. Inoltre, se lamediastinoscopia fosse stata limitata soltanto ai pazienticon EUS-FNA e EBUS-FNA negativi la procedura sarebbestata risparmiata nel 28% dei pazienti. Infine, nei pazienticon TC e PET negativi la combinazione EUS-FNA +EBUS-FNA presentava elevate sensibilità e valore predittivonegativo. Attualmente è in fase di completamento unostudio multicentrico di confronto tra la stadiazione ecoendoscopicae quella chirurgica (ASTER study) i cui risultatipotranno definire in modo più definitivo se la combinazioneEUS-FNA + EBUS-FNA potrà sostituirsi alla mediastinoscopiachirurgica e diventare lo standard of care.CorrispondenzaAlberto LarghiU.O. di Endoscopia Digestiva ChirurgicaPoliclinico Universitario "A. Gemelli"Università Cattolica del Sacro CuoreLargo A. Gemelli, 8 - 00168 RomaTel. + 39 06 30156580Fax + 39 06 30156581e-mail: albertolarghi@yahoo.it1. Puli SR, Reddy JBK, Bechtold ML et al. Staging accuracy ofesophageal cancer by endoscopic ultrasound: A metaanalysis andsystematic review. World J Gastroenterol 2008;14(10):1479-90.2. Vazquez-Sequeiros E, Wiersema MJ, Clain JE et al. Impactof lymph node staging on therapy of esophageal carcinoma.Gastroenterology 2003;125:1626-35.3. Vazquez-Sequeiros E, Levy MJ, Clain JE et al. Routine vs. selectiveEUS-guided FNA approach for preoperative nodal staging ofesophageal carcinoma. Gastrointest Endosc 2006 Feb;63:204-11.4. Kwee RM, Kwee TC. Imaging in local staging of gastric cancer: asystematic review. J Clin Oncol 2007;25:2107-16.5. Polkowski M. Endosonographic staging of upper intestinalmalignancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009;23:649-61.6. Lee YT, Ng EK, Hung LC et al. 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