79° Congresso Nazionale della Società Italiana di ... - Salute per tutti

79° Congresso Nazionaledella Società Italiana di UrologiaBologna, 17-21 Giugno 2006L’appropriatezzaterapeutica dell’IPB:un nuovo traguardoStudio PRO-DE: risultati epidemiologicie diagnostico terapeuticiClaudio FerriIl ruolo della flogosi nell’IPBAldo Vittorio BonoOttimizzare il trattamento del paziente con IPBCiro Imbimbo77° Congresso Nazionale della Società Italiana di UrologiaMilano, 19-23 Giugno 2004Vol. 9, n. 4, 2006In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano

79° Congresso Nazionale della Società Italiana di UrologiaL’appropriatezza terapeutica dell’IPB:un nuovo traguardoSimposio, 20 Giugno 2006Claudio FerriDipartimento di Nefrologia ed UrologiaUnità Operativa UrologiaPoliclinico S. Orsola - Malpighi, BolognaStudio PRO-DE:risultatiepidemiologicie diagnosticoterapeuticiLo studio PRO-DE è uno studio osservazionale,multicentrico nazionale,sull’ipertrofia prostatica benigna(IPB) in pazienti afferenti adambulatori urologici.Obiettivi primari dello studio sonostati:stimare la frequenza di soggettiambulatoriali con età ≥ 45 annicon diagnosi certa di IPB, con sintomatologiamoderata o grave(IPSS ≥ 8);valutare, in una casistica italiana,l’idoneità di un nuovo questionariosui sintomi urinari e sullaqualità di vita messo a punto evalidato nei soggetti con IPB (ICSmale SF) in un setting non italiano;descrivere il punto di vista del pazientecon IPB (conoscenze, preferenzee grado di soddisfazione)sulle diverse strategie oggi disponibili.Obiettivi secondari dello studio sonostati:stimare la frequenza di disturbi ses-suali nei pazienti ambulatoriali dietà ≥ 45 anni con diagnosi certadi IPB;valutare la validità di una somministrazioneguidata (intervistafaccia a faccia) del questionariosulla disfunzione erettile (IIEF)rispetto all’auto-somministrazione(standard di riferimento), sianell’intera popolazione che in sottogruppirilevanti di pazienti;descrivere le procedure diagnostichee terapeutiche dei MediciSpecialisti in Urologia relativamenteai pazienti con IPB chegiungono alla loro osservazionein ambulatorio e valutare l’impattodelle nuove linee-guida internazionali.Bologna, 17-21 Giugno 2006Lo studio si è svolto durante sei settimaneconsecutive scelte tra il 31maggio e il 29 ottobre 2004.Nello studio sono stati inclusi tuttii soggetti di sesso maschile conetà ≥45 anni che si sono presentatialla visita ambulatoriale con unacondizione clinica sintomatica caratterizzatada sintomi del tratto urinarioinferiore (LUTS), causati daiperplasia istologica della prostatae/o da aumento di volume dellaprostata. Sono stati esclusi i soggetticon carcinoma prostatico e quelligià sottoposti ad intervento chirurgicoper IPB.Per partecipare allo studio, dovevaessere garantito un numero minimodi casi pari a 15-20. I dati da raccogliereper i pazienti con IPB riguardavanoinformazioni inerenti a:demografia;stile di vita;dati anamnestici/comorbidità dibase;diagnosi e dati funzionali;funzione sessuale,trattamenti (medici e/o chirurgici).I questionari utilizzati sono stati:IPSS e ICS male SF per i sintomiurinari/QoL;Tabella 1.Popolazione dello studio PRO-DE.N. pazienti selezionati 4709Età (anni)Media 65,7Mediana 66DS 9,81Range 45 -96Motivo della visitaBilancio di salute 541 (11,5%)LUTS 1878 (39,9%)Altro 433 (9,2%)Controllo PSA 1110 (23,6%)Follow up pat. urinarie 1383 (29,4%)Disturbi sessuali 511 (10,9%)Non registrato 112 (2,4%)PatologieIPB 2142 (45,5%)Inf. urinarie ricorrenti 362 (7,5%)Inf. urinarie acute 130 (2,8%)Prostatite 393 (8,3%)Altro 834 (17,7%)Calcolosi 338 (7,2%)Carcinoma prostata 546 (11,6%)Carcinoma vescica 301 (6,4%)Disfunzione erettile 459 (9,7%)Non registrato 139 (3,0%)Nota: un paziente poteva avere più di un motivoper la visita e/o più di una patologia.1INFORMEDvol. 9, n. 4, 2006

279° Congresso Nazionale della Società Italiana di UrologiaBologna, 17-21 Giugno 2006INFORMEDvol. 9, n. 4, 2006valore percepito dal paziente suitrattamenti disponibili (opinioni/conoscenze/preferenze/soddisfazione);questionario IIEF (InternationalIndex Erectile Function) per i disturbisessuali.La popolazione osservata è stata di4.709 soggetti (Tabella 1) e i pazientiarruolati nello studio PRO-DE sono stati 1.473, un campioneadeguato per fornire stime con precisioneelevata di prevalenza di pazienticon IPB moderata/grave.I pazienti con IPB sono stati 2.142e la loro distribuzione per età è mostratanella Figura 1.I pazienti con deficit erettile (DE)sono stati 459 (9,7%) e non hannoevidenziato significative differenzedi distribuzione tra Nord, Centro eSud Italia.Per quanto riguarda le patologie concomitantinon urologiche, il 75,2%dei pazienti ha riferito almeno unapatologia, con netta prevalenza dell’ipertensionearteriosa (45%).Dei 1.473 pazienti arruolati e valutabili,485 (32,9%) avevano anchealmeno un disturbo urologico diversodall’IPB: infezioni vie urinarie(32%) e prostatite (28%) sono statele condizioni più frequenti.La sintomatologia urinaria da IPBè risultata moderata/grave nel66,8% dei casi, con una qualità divita giudicata disturbata nel 36%dei pazienti.Nella Figura 2 sono indicati gli esamiclinici richiesti/effettuati: la quasitotalità dei pazienti è stata sottopostaall’esplorazione rettale (DRE)e il dosaggio del PSA è stato richiestoin più dell’80% dei casi.La valutazione del volume dellaprostata ha fornito un valore mediodi 45,7 cc, con un range compresotra 10 e 200 cc.Pazienti (%)Pazienti (%)70605040302010029,3Figura 1.Studio PRO-DE: distribuzione per età dei pazienti con IPB.Creatinina siericaEndoscopia del trattourinario inferioreBiopsiaTRUSUltrasonografiatransaddominaleEsame urodinamico completoUrografiaT48,453,139,145-54 55-64 65-74 ≥ 75Età (anni)Figura 2.Studio PRO-DE: esami clinici richiesti/effettuati nei pazienti con IPB.6050403020100UroflussimetriaEsame colturale urineAnalisi urinePSADRE0 20 40 60 80 100< 25 cc 25-30 cc 30-40 cc ≥ 40 ccVolume della prostataFigura 3.Studio PRO-DE: correlazione tra PSA e volume della prostata.< 1,5 ng/mL1,5-4 ng/mL≥ 4 ng/mL

79° Congresso Nazionale della Società Italiana di UrologiaBologna, 17-21 Giugno 20065CMIMacrofagoPGE2MMP’sCOX-2NOS2IL-8TGF-βMIFFigura 8.Nell’infiammazione cronica associata ad IPB le numerose citochineprodotte dai macrofagi agiscono sui vari componenti della prostatafavorendo la crescita della ghiandola.CSF1, ecc.NO/RNSVEGFTNF-αROSCrescitadel volume prostaticoCellula epitelialeCOX-2PGE2NF KBattivazioneIGF EGFguastial DNAInattivazionedegli enzimiriparatorip53apoptosiRimodellamentodello stroma Angiogenesi Mutagenesizione flogistica stromale non sononoti, ma è certo che tale infiammazioneè indipendente dalla presenzadi batteri.Nello stroma prostatico in corso diIPB sono presenti infiltrati costituitida linfociti B e T e da macrofagi:tali elementi cellulari si accumulanointorno alla componente ghiandolareprovocandone la scompaginazione,l’atrofia e la proliferazione(atrofia infiammatoria proliferativa)(Figura 7).Diversi Autori hanno rivolto la loroattenzione alle citochine prodotteda tali cellule infiammatorie con l’obiettivodi comprendere come questepossano alterare il network deifattori di crescita prostatici.A questo proposito è stato dimostratoche nell’IPB è presente un’aumentataespressione di alcune interleuchine,con particolare riguardo a IL-6, IL-8, IL-15 e IL-17 (Tabella 2).Il ruolo dell’IL-17, una citochinacon un’importante azione proflogogena,è stato indagato da Stainer,et al. (2003): essa viene secreta dailinfociti CD4 + attivati ed è in gradodi stimolare le cellule epiteliali, endotelialee i fibroblasti a produrremolecole proinfiammatorie comeIL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α e COX-2.È da ricordare che in condizioni fisiologicheil tessuto prostatico nonesprime IL-17, mentre in corso diIPB essa è evidente nelle cellule muscolarilisce e nella parte apicale dellecellule epiteliali dei dotti.Le citochine proinfiammatorie cosìprodotte inducono l’espressionedi COX-2, l’enzima responsabiledella sintesi delle prostaglandinedall’acido arachidonico.Wang, et al. (2004) hanno osservatoche questo enzima è presentenelle cellule epiteliali che tappezzanoi dotti adiacenti alle zone prostatichesede di infiltrato infiammatoriocronico e che queste cellule,oltre a possedere un elevatoindice proliferativo, iperesprimonoBcl-2, un inibitore della morte cellulareprogrammata.In sintesi queste osservazioni indicanoche l’infiammazione cronicache si associa all’IPB comporta l’esistenzanella prostata di un complessonetwork di citochine i cuieffetti possono alterare i fini meccanismidi controllo della crescitacellulare e le cui conseguenze a lungotermine devono essere ancoraattentamente valutate (Figura 8).Oggi, tuttavia, alcuni aspetti dell’impattodell’infiammazione sull’IPBsono già noti e provengono daanalisi condotte da Roherborn, et al.(2005) sui dati dello studio MedicalTherapy of Prostatic Symptoms(MTOPS): i pazienti, in cui in condizionibasali la biopsia prostaticaevidenzia la presenza di un processoinfiammatorio, hanno volumighiandolari maggiori, livelli siericidi PSA più elevati, sono più predispostialla progressione clinicasintomatologica e alla terapia invasiva,e hanno un maggior rischio diritenzione urinaria acuta.INFORMEDvol. 9, n. 4, 2006

79° Congresso Nazionale della Società Italiana di UrologiaBologna, 17-21 Giugno 20067te, et al. (2005) ha evidenziato chel’attuale prevalente impiego degliα-bloccanti (favorito dal loro buoncontrollo sui sintomi), non ostacolandoil progressivo aumento delvolume prostatico, determina a lungotermine la necessità di una chirurgiapiù aggressiva.I 5ARI agiscono bloccando gli enzimiche trasformano il testosteronein diidrotestosterone (DHT), laforma attiva dell’ormone che è responsabiledella crescita prostatica.Come è noto, la 5α-reduttasi possiededue isoforme denominate tipo1 e tipo 2: la 5α-reduttasi tipo2 è l’isoenzima predominante neltessuto prostatico normale e nell’IPB,mentre la 5α-reduttasi tipo1è presente nell’IPB in quantità minore,ma prevale in linee cellularidi neoplasia prostatica e sembra essereiperespressa in alcune formedi carcinoma della prostata.Dutasteride è il primo duplice inibitoredi entrambi gli isoenzimi della5α-reduttasi.Rispetto a finasteride, che inibiscesolo l’isoenzima di tipo 2, dutasteridedetermina una maggiore riduzionedel DHT sierico (Figura 10)e questo effetto è osservabile anchein pazienti precedentemente trattaticon finasteride (Figura 11).Con dutasteride la riduzione delDHT sierico supera il 90% del valoreiniziale e ciò è stato recentementeevidenziato anche a livellodel tessuto prostatico.Clinicamente ciò si traduce, dopotre mesi di terapia, in una riduzionedei sintomi da IPB in una significativamentemaggiore percentualedi pazienti rispetto a finasteride(Figura 12).I risultati degli studi a lungo terminedi fase III di dutasteride neltrattamento dell’IPB, sono stati confrontaticon quelli dello studioPLESS in cui finasteride è stata spe-pg/mLProporzione dei pazienti (%)Figura 11.Dopo un precedente trattamento con finasteride,dutasteride riduce ulteriormente il diidrotestosterone (DHT) sierico.Figura 12.Dopo tre mesi di terapia dutasteride ha ridotto i sintomi in una percentuale dipazienti significativamente maggiore rispetto a finasteride.Riduzione del VP a 4 anni (%)504030201003002502001501005000–5–10–15–20–25–30Randomizzazionep = 0,001623,343,3OgnimiglioramentoFinasteride–18–18,7%–62,5%–42,1%–62,5%Dutasteride–27,3–42,1%–69,2%Basale 2 settimane 6 settimane Finale18,330,0FinasterideDutasterideMod. da: Botto H, et al. Prog Urol 2005; 15:1090-5Finasteride (n = 120)Dutasteride (n = 120)–1 punto –2 punti –3 puntiVariazione nel punteggio AUA-SIFigura 13.Negli studi a lungo termine (4 anni) dutasteride ha maggiormente ridottoil volume prostatico rispetto a finasteride.4,211,71,70,8Mod. da: Hagerty, et al. J Am Osteopath Assoc. Submitted.Mod. da: Debruyne, et al. Eur Urol 2004; 48:488-95.McConnell, et al. N Engl J Med 1998; 338:557-63.INFORMEDvol. 9, n. 4, 2006

879° Congresso Nazionale della Società Italiana di UrologiaBologna, 17-21 Giugno 2006INFORMEDvol. 9, n. 4, 2006rimentata in analoghe condizionicliniche.Da questa comparazione è emersoche dutasteride rispetto a finasteride:riduce maggiormente i livelli siericidi DHT (-95% vs -70%) ;determina una più spiccata diminuzionedel volume prostatico(-27,3% vs -18%) (Figura 13);aumenta più marcatamente il Qmax(+2,7 vs +1,9 mL/sec);agisce più efficacemente sui sintomi(-6,5 vs -3,3 AUA-SI score);diminuisce maggiormente l’incidenzadi ritenzione urinaria acuta(1,8% vs 2,8%) e di interventochirurgico (2,2% vs 4,8%)Dutasteride è un farmaco ben tollerato:la maggior parte degli effetticollaterali registrati sono stati lievi-moderatie si sono ridotti neltempo: i più comuni sono risultatiessere legati alla sfera sessuale. Laloro incidenza è stata solo leggermentesuperiore a quella riscontrataper il placebo (Tabella 4).Lo studio Symptom Management AfterReducing Therapy (SMART-1) èun’indagine prospettica su 327 pazienticon IPB che sono stati randomizzatial trattamento con unacombinazione di dutasteride 0,5 mge tamsulosina 0,4 mg per 36 settimane(DT36) oppure dutasteride0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg per24 settimane, seguite da dutasteridee placebo per le restanti 12 settimane(DT24 + D12).I risultati indicano che il 77% deipazienti nel gruppo DT24 + D12 siè sentito meglio, o non peggio, alla30 a settimana rispetto alla 24 a .Degna di nota è l’osservazione chenell’84% dei pazienti con punteggioIPSS < 20 il passaggio alla 24 asettimana alla monoterapia con dutasteridenon ha causato un peggioramentodei sintomi, mentre ciòsi è verificato nel 42% dei pazientiEventi avversi Placebo(n = 2.158)Dutasteride(n = 2.167)n (%) n (%)Tutti gli eventi correlati 303 (14) 412 (19)Disfunzione erettile 86 (4) 158 (7)Libido alterata (diminuita) 46 (2) 91 (4)Disordini dell’eiaculazione 17 (< 1) 48 (2)Ginecomastia 16 (< 1) 50 (2)Disagio e fatica 33 (2) 13 (< 1)Tabella 4.Effetti collaterali (>1%) correlati all’impiego di dutasteride e del placebo.Pazienti (%)100806040200Figura 14.Risultati dello Studio SMART-1(pazienti con IPB sintomatica, IPSS ≥ 12, PV ≥ 30 cc).Dutasteride 0,5 mg/die(4 anni)Moderata(baseline IPPS ≤ 20)93847Dutasteride+tamsulosinaper 30 settimane(n = 111)16Dutasteride+tamsulosinaper 24 settimaneDutasteride+placeboper 12 settimane(n = 100)Gruppi trattatiUomini (50-70 anni) con:– Una biopsia prostatica negativa durante 6 mesi dello studio;– PSA ≥ 2,5 e ≤ 10 ng/mL– IPSS < 25 e Qmax ≥ 5 mL/sec– Volume prostatico ≤ 80 mL1 mese run-in con placeboRandomizzazionen = 8.000Dutasteride+tamsulosinaper 30 settimane(n = 42)Biopsie a 2 e a 4 anni e biopsie se clinicamente indicateMod. da: Roehrborn, et al. 2002.Severa(baseline IPPS ≥ 20)Pazienti che si sentonomeglio o stazionariPazienti che si sentono peggioDutasteride+tamsulosinaper 24 settimaneDutasteride+placeboper 12 settimane(n = 100)Placebo(4 anni)Figura 15.Disegno dello studio REDUCE (REduction by DUtasteride of prostate Cancer Events).861457,542,5Mod. da: Barkin, et al. Eur Urol 2003; 44:461-66.

79° Congresso Nazionale della Società Italiana di UrologiaBologna, 17-21 Giugno 20069con punteggio IPSS > 20 (Figura14). Dallo studio SMART-1 si evinceche la terapia di combinazionecon dutasteride e tamsulosina per24 settimane fornisce un beneficiosintomatologico in pazienti a rischiodi progressione della IPB e che questoeffetto perdura nella maggiorparte dei pazienti anche dopo la sospensionedi tamsulosina dalla terapiadi combinazione.È ampiamente noto che gli androgeniinfluenzano lo sviluppo delcarcinoma della prostata e il ProstateCancer Prevention Trial (PCPT)ha evidenziato che la diminuzionedel DHT con un 5ARI tipo 2-selettivo(finasteride) è in grado di ridurresignificativamente il rischiodi tale neoplasia.Recenti osservazioni suggerisconotuttavia che anche la 5α-reduttasitipo 1 possa svolgere un ruolo importantenella genesi e nella progressionedel carcinoma prostaticoe ciò induce a ritenere che l’inibizionedi entrambi gli isoenzimi della5α-reduttasi, esercitata da dutasteride,possa essere più efficacenella riduzione del rischio di carcinomaprostatico.Per verificare questa ipotesi è statoquindi progettato, ed ora è in corso,lo studio clinico REDUCE (REductionby DUtasteride of prostateCancer Events), un’indagine internazionale,multicentrica, randomizzatae controllata, che ha comeobiettivo primario quello di verificare,rispetto al placebo, l’effetto didutasteride 0,5 mg/die sulla prevenzionedel carcinoma prostaticoin un campione di 8.000 uomini(Figura 15).ConclusioniL’inibizione di entrambi gli isoenzimidella 5α-reduttasi esercitatada dutasteride consente unarapida e più potente riduzionedel DHT.Nei pazienti con IPB dutasteride èefficace nel ridurre il volume prostatico,nel migliorare i sintomi,nell’aumentare il flusso urinario.L’effetto di dutasteride si protraenel tempo (studi fino a 4 anni).La combinazione a breve e a lungotermine con un α-bloccantepuò essere utile nei pazienti cherichiedono un controllo dei sintomipiù gravi.La possibile riduzione del rischiodi carcinoma prostatico da partedi dutasteride verrà valutata dallostudio REDUCE (ora in corso).INFORMEDvol. 9, n. 4, 2006INFORMEDDirettore ResponsabilePietro CazzolaMarketing & PubblicitàArmando MazzùSviluppo e Nuove TecnologieAntonio Di MaioConsulenza GraficaPiero MerliniRedazione & AmministrazioneEdizioni Scripta Manent s.n.c.Via Bassini, 41 - 20133 MilanoTel. 0270608060/0270608091 - Fax 0270606917E-mail: scriman@tin.itStampaArti Grafiche Bazzi, MilanoRegistrazione Tribunale di Milano n. 378 del 28.05.98È vietata la riproduzione totale o parziale di articoli, illustrazionie fotografie, pubblicati su INFORMED, con qualsiasi mezzo,senza espressa autorizzazione dell’Editore.L’Editore non risponde dell’opinione espressa dagli Autori degliarticoli.Diffusione gratuita.Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all’invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, 41 - 20133 Milano

Controllo DELLA PROGRESSIONEdell’Ipertrofia Prostatica Benigna (IPB)Depositato presso il Ministero della Salute in data 11/03/2004Cod. 39891839 Depositato presso l’AIFA in data 21.11.2006