Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική - ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις

ISSN 1105-7688Περίοδος Β΄ • Τόμος 1 • Τεύχος 3 • ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ-ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2008ΕλληνικήΑλλεργιολογία &Κλινική ΑνοσολογίαΕπίσημο Όργανο Ελληνικής Εταιρείας Αλλεργιολογίας & Κλινικής Ανοσολογίας• Διασταυρούμενη τροφική αλλεργία και η κλινική σημασία της.Μέρος ΙΙ: Τα αμιγώς τροφικά αλλεργιογόνα, η διαγνωστική προσέγγιση,η πρόληψη και η θεραπεία• H μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στον εκπνεόμενο αέρα:Πόσο χρήσιμη μέθοδος είναι στην καθημερινή κλινική πράξη σε ασθενείς με άσθμα και άλλανοσήματα του αναπνευστικού συστήματος. Μέρος Ι• Υποαλλεργικά γάλατα. Πότε και πώς;• Η αλλεργική ρινίτιδα και η επίδρασή της στο άσθμα (ARIA 2008). H ελληνική προοπτική• Διάχυτη δερματική μαστοκυττάρωση με επαναλαμβανόμενα αναφυλακτικά επεισόδια.Περιγραφή σπάνιας περίπτωσης σε παιδιάHellenic Allergology & Clinical ImmunologyOfficial Publication of the Hellenic Society of Allergology & Clinical Immunology

Ελληνική Αλλεργιολογία& Κλινική ΑνοσολογίαΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ (EEAKA)Hellenic Allergology& Clinical ImmunologyPUBLISHED EVERY FOUR MONTHS BY THE HELLENIC SOCIETYOF ALLERGOLOGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY (HSACI)ΙδιοκτήτηςΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΕκδότηςΧρήστος ΓρηγορέαςΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΠρόεδροςΚαλλιόπη Κόντου-ΦίληΑντιπρόεδροςΙωάννης ΣιδηρόπουλοςΓραμματέαςΖωή ΔεμέστιχαΕιδικός ΓραμματέαςΔιονύσιος ΓιαννακόπουλοςΤαμίαςΔημήτριος ΒούρδαςΜέληΧριστίνα-Τατιάνα ΚοίλιαΕμμανουήλ ΜανουσάκηςΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗΔιευθυντής ΣύνταξηςΧρήστος ΓρηγορέαςΜέληΔημήτριος ΒούρδαςΜιχαήλ ΜακρήςΝίκος ΠαπαδόπουλοςΔημήτριος ΠαπαϊωάννουΙωάννης ΠαρασκευόπουλοςΚωνσταντίνος ΠίτσιοςΙωάννης ΣιδηρόπουλοςOwnerHellenic Allergology & Clinical ImmunologyPublisherChristos GrigoreasEXECUTIVE COMMITTEEPresidentKalliopi Kontou-FiliVice PresidentIoannis SidiropoulosSecretaryZoi DemestichaSpecial SecretaryD. GiannakopoulosTreasurerDimitrios VourdasMembersH. KiliaE. ManoussakisEDITORIAL BOARDEditorChristos GrigoreasMembersDimitrios VourdasMichail MakrisNikos PapadopoulosDimitrios PapaioannouIoannis ParaskevopoulosConstantinos PitsiosIoannis SidiropoulosΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΕΚΔΟΣΗΣ-ΔΙΑΦΗΜΙΣΕΙΣEDITING-ADVERTISINGΑδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.grEN ISO 9001:2000Υπεύθυνος τυπογραφείουΑ. ΒασιλάκουΑδριανείου 3 – 115 25 ΑθήναΤηλ. 210-67 14 340ΔΙΑΝΕΜΕΤΑΙ ΔΩΡΕΑΝ ΓΙΑ ΤΟ ΤΡΕΧΟΝ ΕΤΟΣ3 Adrianiou street, GR-115 25 Αthens, GreeceΤel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop:www.betamedarts.grEN ISO 9001:2000Printing supervisionA. Vassilakou3 Adrianiou street–GR-115 25 AthensTel. (+30)210-67 14 340FREE DISTRIBUTION DURING THE CURRENT YEARΛεωφ. Κηφισίας 39, 115 23 Αθήνα,Τηλ. & Fax: 210-69 11 682E-mail: pitsios@yahoo.com, www.allergy.org.gr39 Kifissias Ave., GR-115 23 Athens, GreeceΤel. & Fax: (+30)210-69 11 682E-mail: pitsios@yahoo.com, www.allergy.org.gr

Ελληνική Αλλεργιολογία& Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • Τόμος 1 • Τεύχος 3Σεπτέμβριος – Δεκέμβριος 2008Hellenic Allergology& Clinical ImmunologySeries Β΄ • Volume 1 • No 3September – December 2008ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑANAΣΚΟΠΗΣEIΣΔιασταυρούμενη τροφική αλλεργία και η κλινική σημασία της.Μέρος II: Τα αμιγώς τροφικά αλλεργιογόνα, η διαγνωστικήπροσέγγιση, η πρόληψη και η θεραπεία.Κ. Πίτσιος ............................................................................. 131H μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) στον εκπνεόμενοαέρα: Πόσο χρήσιμη μέθοδος είναι στην καθημερινήκλινική πράξη σε ασθενείς με άσθμα και άλλα νοσήματατου αναπνευστικού συστήματος. Μέρος IΧ. Γρηγορέας, Δ. Βούρδας ................................................. 141ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣΥποαλλεργικά γάλατα. Πότε και πώς;Α. Καλομπάτσου ................................................................. 156ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΗ αλλεργική ρινίτιδα και η επίδρασή της στο άσθμα(ARIA 2008). H ελληνική προοπτική.Ν.Γ. Παπαδόπουλος, Ν. Δουλαδίρης, Χρ. Γρηγορέας,Δ. Βούρδας, N. Khaltaev, J. Bousquet .............................. 163ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣΔιάχυτη δερματική μαστοκυττάρωση με επαναλαμβανόμενααναφυλακτικά επεισόδια. Περιγραφή σπάνιας περίπτωσηςσε παιδιά. Μ. Κουτλή, Β. Αγγελάκου, Γ. Κωνσταντίνου,Αλ. Καλομπάτσου, Π. Ξεπαπαδάκη, Ν. Παπαδόπουλος,Ε. Μανουσάκης, Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου ................... 170ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΩΝ ΑΡΘΡΩΝΑΠΟ ΤΗ ΔΙΕΘΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ...................... 175ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ......................... 177CONTENTSREVIEWSClinical importance of allergic cross-reactivity in foods.Part ΙI: Cross-reactive allergens that sensitize throughtoral exposure. Diagnosis, prevention and therapy.C. Pitsios ............................................................................... 131Measurement of exhaled nitric oxide:How useful test is in everyday clinical practice in patientswith asthma and other respiratory diseases? Part ICh. Grigoreas, D. Vourdas .................................................. 141SPECIFIC REVIEWHypoallergenic formulas. When and how?A. Kalompatsou ................................................................... 156CONTINUED MEDICAL EDUCATIONAllergic rhinitis and its impact on asthma update(ARIA 2008). The Greek perspective.N.G. Papadopoulos, N. Douladiris Chr. Grigoreas,D. Vourdas, N. Khaltaev, J. Bousquet .............................. 163CASE REPORT REVIEWOF THE LITERATUREDiffuse cutaneous mastocytosis presented with reccurrentanafylaxis episodes. A rare case presentation in children.M. Koutli, V. Aggelakou, G. Konstantinou, Al. Kalompatsou,P. Xepapadaki, N. Papadopoulos, E. Manoussakis, F. Saxoni-Papageorgiou ..................................................................... 170COMMENTS ON ARTICLES OF THEINTERNATIONAL BIBLIOGRAFY .......................... 175INSTRUCTIONS TO AUTHORS ............................... 177

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ ΗΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • 1(3):131–140R E V I E WHellenic Allergology & Clinical ImmunologySeries Β΄ • 1(3):131–140Διασταυρούμενη τροφικήαλλεργία και η κλινικήσημασία τηςΜέρος II: Τα αμιγώς τροφικάαλλεργιογόνα, η διαγνωστικήπροσέγγιση, η πρόληψηκαι η θεραπείαΚ. ΠίτσιοςΕιδικός Αλλεργιολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών,ΑθήναClinical importanceof allergic cross-reactivityin foodsPart ΙI: Cross-reactive allergensthat sensitize throughtoral exposure. Diagnosis,prevention and therapyC. PitsiosAllergist, MD, PhD in Medicine, Athens, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ Στους ασθενείς με τροφική αλλεργία είναισύνηθες το φαινόμενο εκδήλωσης διασταυρούμενηςαντίδρασης σε πολλαπλά τρόφιμα, που περιέχουν ομόλογεςπρωτεΐνες. Το πρώτο μέρος του άρθρου επικεντρώθηκεστα αλλεργιογόνα που προκαλούν διασταυρούμενηαλλεργία τόσο ως εισπνεόμενα όσο και ωςτροφικά. Στο δεύτερο μέρος του άρθρου αναφέρονταικαταρχάς τα αλλεργιογόνα φυτικής προέλευσης πουευαισθητοποιούν μέσω του πεπτικού, προκαλώνταςτροφική αλλεργία με συχνά βαριά κλινική εκδήλωση.Τέτοια αλλεργιογόνα είναι οι πρωτεΐνες εναποθήκευσης,οι ολεοσίνες και κάποιες πρωτεΐνες των δημητριακών.Όσον αφορά τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης,στο άρθρο περιγράφονται οι διασταυρούμενες αλλεργίεςστο γάλα, στο αυγό, στο ψάρι και τα θαλασσινά.Ο αλλεργιολόγος αφού διαγνώσει τροφική αλλεργίασε κάποιο τρόφιμο καλείται να εκτιμήσει αν ο ασθενήςδιατρέχει κίνδυνο μελλοντικής αντίδρασης σε άλλα,σχετιζόμενα με το ενοχοποιούμενο, τρόφιμα. Για τηABSTRACT Food allergic patients may often presentcross-reactions to various foods containinghomologous proteins. Plant foods as legumes, treenuts and cereals, but also milk, eggs and seafoodare often responsible for cross-reactions. In the secondpart of this article plant food allergens, such asseed storage proteins, oleocins and cereal proteins,which sensitize through oral exposure and elicittype I allergic reactions are described. As far as animalproteins are concerned cross-reactions due tomilk, egg, fish and seafood are described. The allergist,after identifying the responsible food allergen,is called to estimate the risk of a future episode to a“similar” food. In vitro and in vivo testing is oftenproved to be more confusing than helpful. The onlyaccurate diagnostic tool to identify cross-reactivityis an oral food challenge. Using bioinformatics, theallergenicity of a new genetically modified, food,may be estimated before entering the food market.Κ. ΠίτσιοςΥψηλάντου 32, 115 21 ΑθήναC. Pitsios32 Ypsilantou street, GR-115 21, Athens, Greece

132 Κ. Πίτσιοςδιάγνωση δεν επαρκεί πάντα ο in vitro και ο in vivoκλινικοεργαστηριακός έλεγχος. Η δοκιμασία τροφικήςπρόκλησης είναι η μόνη σίγουρη μέθοδος διάγνωσηςτης διασταυρούμενης αντίδρασης για τρόφιμα όπως ταδημητριακά ή τα ψάρια. Με την πρόοδο της βιοπληροφορικήςμπορεί πλέον να προβλεφθεί η αλλεργιογόνοςδράση νέων γενετικά τροποποιημένων τροφίμων, πρινεισαχθούν στην αγορά. Όσον αφορά την αντιμετώπισητης διασταυρούμενης αλλεργίας έχει μελετηθεί ηχρήση ανοσοθεραπείας στη θεραπεία του συνδρόμουστοματοφάρυγγα, ενώ μελετάται και στο γάλα, ενώτέλος η επεξεργασία σε υψηλές θερμοκρασίες μπορείνα αποτελέσει τη λύση αρκετών ασθενών με αλλεργίαστο γάλα, το αυγό και τα παράγωγά τους.As far as treatment is concerned, so far immunotherapyis under consideration for the allergens thatcause oral allergy syndrome and for milk, while extensiveheating of foods may be the solution in severalcases.ΕισαγωγήΗ διασταυρούμενη αλλεργία σε δύο ή περισσότερεςτροφές εκδηλώνεται όταν αυτές έχουν παρόμοιους(ομόλογους), γραμμικούς ή διαμορφωτικούς, επίτοπους.Δύο διαφορετικές ουσίες (γύρη και τρόφιμο, ήδύο διαφορετικά τρόφιμα) μπορούν να περιέχουν περισσότερεςαπό μια ομόλογες πρωτεΐνες, οπότε η διασταυρούμενητροφική αλλεργία μπορεί, στον κάθεασθενή, να είναι αποτέλεσμα διαφορετικής πρωτεΐνης.Στο πρώτο μέρος του άρθρου αναφέρθηκαν τα είδητων αντιγόνων που μπορούν να ευαισθητοποιήσουντόσο ως εισπνεόμενα όσο και ως τροφικά αλλεργιογόνα.Όταν η ευαισθητοποίηση σε ένα αλλεργιογόνο γίνεταιμέσω της εισπνοής, η διασταυρούμενη τροφικήαλλεργία είναι συνήθως ήπιας κλινικής εικόνας (τύπου2), ενώ αντίθετα η διασταυρούμενη τροφική αλλεργίαπου οφείλεται σε ευαισθητοποίηση μέσω του πεπτικού(τύπου 1) εκδηλώνεται με βαρύτερη κλινική εικόνα.Στο δεύτερο μέρος αυτού του άρθρου αναφέρονταιτα αμιγώς τροφικά αλλεργιογόνα που προκαλούνδιασταυρούμενες τροφικές αλλεργίες. Μολονότι ο χαρακτηρισμόςενός αλλεργιογόνου ως τροφικό ή ωςεισπνεόμενο δεν είναι πάντα σαφής, αφού για παράδειγμαένας ασθενής με αλλεργία στο γάλα ή στα θαλασσινάμπορεί να εκδηλώσει άσθμα εισπνέοντας σωματίδιατων τροφίμων κατά την επεξεργασία τους, τααλλεργιογόνα που αναφέρονται πιο κάτω έχουν κοινήοδό ευαισθητοποίησης, που είναι το πεπτικό σύστημα.Αλλεργιογόνα φυτικής προέλευσηςΦυτικές αλβουμίνες και σφαιρίνες:Πρωτεΐνες εναποθήκευσης (seed storage proteins)Οι πρωτεΐνες εναποθήκευσης αποτελούνται από τιςαλβουμίνες 2S, τις σφαιρίνες 7S και τις σφαιρίνες 11Sκαι πρόκειται για αλλεργιογόνα που βρίσκονται στουςσπόρους δικοτυλήδονων φυτών. Οι πρωτεΐνες εναποθήκευσηςβρίσκονται στις παρακάτω κατηγορίες τροφών:α. Των όσπριων όπως το αράπικο φιστίκι (οι αλβουμίνες2S: Ara h 2, Ara h 6 και Ara h 7, η σφαιρίνη 7S: Ara h 1και οι σφαιρίνες 11S: Ara h 3 και Ara h 4), τη σόγια (7S:Gly m Bd28k, 11S: γλυκινίνη) και τις φακές (7S: Len c 1),β. Των ξηρών καρπών, όπως το βραζιλιάνικο φιστίκι (η2S: Ber e 1 και η 11S: Ber e 2), το καρύδι (2S: Jug r 1, 7S:Jug r 2) και το φουντούκι (7S: Cor a 11, 11S:Cor a 9)γ. Σπόρων όπως το σουσάμι (2S: Ses i 1, Ses i 2 και 7S: Sesi 3) και το σινάπι (2S: Sin a 1).Όπως φαίνεται πιο πάνω τα αναφερθέντα τρόφιμαπεριέχουν περισσότερες από μια πρωτεΐνες εναποθήκευσης:για παράδειγμα στο αράπικο φιστίκι περιέρχονταιτρία διαφορετικά μόρια αλβουμίνης 2S, ένα μόριοσφαιρίνης 7S και δύο διαφορετικά μόρια σφαιρίνης 11S.Εντούτοις οι τρεις κατηγορίες πρωτεϊνών εναποθήκευσηςέχουν διαφορετική δομή και μορφή και γι’ αυτό δενσυναντάται διασταυρούμενη ευαισθητοποίηση μεταξύτους.Οι αλβουμίνες 2S είναι ετεροδιμερείς πρωτεΐνες μεπιο γνωστό μέλος το Jug r 1. Προς το παρόν έχει «χαρ-

ΔΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΤΡΟΦΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΑ ΚΑΙ Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ 133τογραφηθεί» μόνο ένας γραμμικός επίτοπος του μορίουτου, ενώ υπό μελέτη βρίσκονται και διαμορφωτικοί 2S. 1Οι σφαιρίνες 7S ή βικιλίνες είναι τριμερείς πρωτεΐνες, μεαντιπροσωπευτικό μέλος το μείζον αλλεργιογόνο τουφιστικιού Ara h 1, με τουλάχιστον 23 γραμμικούς επίτοπουςκατά μήκος του μορίου του. 2 Τέλος οι σφαιρίνες11S ή λεγκουμίνες (από τη λέξη legumes που σημαίνειόσπρια) είναι εξαμερείς πρωτεΐνες με κάθε υπομονάδανα αποτελείται από μια όξινη και μια βασική άλυσο,συνδεδεμένες με δισουλφιδικό δεσμό. Παράδειγμαλεγκουμινών αποτελούν οι επίτοποι της σόγιας (όξινηάλυσος της γλυκινίνης G1) και του φιστικιού (Ara h 3),μεταξύ των οποίων έχει καταδειχθεί ομοιότητα. 3Σύμφωνα με τα παραπάνω η διασταυρούμενη αλλεργίασε ξηρούς καρπούς καθώς και η διασταυρούμενηαλλεργία τους με το αράπικο φιστίκι (που ανήκει σταόσπρια) θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα της ύπαρξηςομόλογων πρωτεϊνών εναποθήκευσης. Εντούτοιςυπάρχουν αμφιβολίες αν πρόκειται για διασταυρούμενηαλλεργία ή για ανεξάρτητη ευαισθητοποίηση σεπολλούς ξηρούς καρπούς. 4 Οι de Leon et al, με τη μέθοδοτης IgE-αναστολής απέδειξαν τη διασταυρούμενηαλλεργία του αράπικου φιστικιού με το αμύγδαλο, τοφουντούκι και το βραζιλιάνικο φιστίκι, ενώ δεν τεκμηριώθηκεγια το κάσιους. 5Ακόμη όσον αφορά στα αράπικα φιστίκια η διασταυρούμενηαλλεργία με τους ξηρούς καρπούς υπολογίζεταιπως εκδηλώνεται στο 30–60% των περιπτώσεωνκαι πολύ σπανιότερα (5%) με τα υπόλοιπα όσπρια, ενώδεν υπάρχουν στοιχεία για διασταυρούμενη αλλεργίαμε σπόρους. 6 Οι πρωτεΐνες εναποθήκευσης δεν είναι οιμόνες που ευθύνονται για τη διασταυρούμενη αλλεργίαπου παρατηρείται μεταξύ των όσπριων και δεν αποτελούνόλες μείζονα αλλεργιογόνα τους. 7ΟλεοσίνεςΟι ολεοσίνες είναι λιπόφιλες αλκαλικές πρωτεΐνες,16–23 kD, που συμβάλλουν στη δημιουργία και στηδομική σταθερότητα των ελαιωδών σωματίων (ολεοσωμάτων)που βρίσκονται στους σπόρους των φυτών. 8Τα ελαιώδη σωμάτια περιέχουν τριγλυκερίδια (TAG), μεμια φωσφολιπιδική μονοστιβάδα να τα περιβάλει καιαποτελούν την πρωταρχική πηγή ενέργειας κατά τη γονιμοποίησηκαι ανάπτυξη του φυτού (σχήμα 1).Ολεοσίνες έχουν βρεθεί και χαρακτηριστεί ως αλλεργιογόνατου φιστικιού (Ara h oleosin), 9 του φουντουκιού(Cor a oleosin) 10 και του σουσαμιού (Ses i 5), 11 ενώυπάρχουν και στους σπόρους της σόγιας, του ηλιόσπορουκαι του κάρδαμου. Η ευαισθητοποίηση γίνεταιΣχήμα 1. Ένα μόριο ολεοσίνης εισέρχεται σε ελαιώδες σωμάτιοπου περιέχει τριακύλ-γλυκερίδια και περιβάλλεται απόστρώμα φωσφολιπιδίων. Τα υδρόφιλα άκρα της πρωτεϊνηςβρίσκονται εκτός του σωμάτιου συνδεδεμένα με τα φωσφολιπίδια.Η παρουσία της ολεοσίνης περιορίζει την πίεση πουασκεί στα ελαιώδη σωμάτια το κυτταρόπλασμα κατά την αποξήρανσητων καρπών και διατηρεί τη μορφή τους.αποκλειστικά μέσω του πεπτικού. Σε μελέτη ατόμων μεαλλεργία στο σουσάμι και θετική δοκιμασία τροφικήςπρόκλησης, βρέθηκε πως το υπεύθυνο αλλεργιογόνοήταν οι ολεοσίνες. 11 Να σημειωθεί πως οι δερματικέςδοκιμασίες που είχαν προηγηθεί ήταν αρνητικές διότιαπλά το εμπορικό εκχύλισμα που χρησιμοποιήθηκε δεντις εμπεριείχε.Η ενοχοποίησή τους όσον αφορά στη διασταυρούμενηαλλεργία μεταξύ φιστικιού και σόγιας θεωρείται πολύπιθανή 9 και η συνύπαρξή τους μαζί με τις πρωτεΐνεςεναποθήκευσης μπορεί να ερμηνεύσει τη διασταυρούμενηαλλεργία φιστικιού-ξηρών καρπών.Πρωτεΐνες των δημητριακώνΗ διασταυρούμενη τροφική αλλεργία μεταξύτων καρπών δημητριακών οφείλεται στο ότι περιέχουνμεγάλη ποικιλία ομόλογων πρωτεϊνών, όπωςτους αναστολείς της α-αμυλάσης και της θρυψίνης. 12Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι από τα 40 διαφορετικάαντιγόνα που περιέχονται στο σιτάρι, τα μισά υπάρχουνκαι στη σίκαλη. 13 Η διασταυρούμενη ευαισθητοποίησημεταξύ σίτου, κριθαριού και σίκαλης έχει καταδειχθεί invitro με τη χρήση ειδικής IgE και η διασταυρούμενη αλλεργίαέχει καταδειχθεί με δοκιμασίες πρόκλησης. 13Οι καρποί των δημητριακών έχουν ομόλογες πρωτεΐνεςμε τη γύρη των δημητριακών και των Αγρωστιδώνγενικότερα. 13,14 Η τροφική αλλεργία σε δημητριακά δενσυνδέεται πάντα με ευαισθητοποίηση στη γύρη τους, 15ενώ η ταυτόχρονη εμφάνιση αναπνευστικής και τροφικήςαλλεργίας σε δημητριακά ερμηνεύεται ως πιθανόαποτέλεσμα ανεξάρτητης ευαισθητοποίησης, αφού αν

134 Κ. Πίτσιοςη ευαισθητοποίηση στη γύρη Αγρωστιδών προκαλούσετροφική αλλεργία τότε ο επιπολασμός της τροφικήςαλλεργίας σε δημητριακά θα ήταν πολύ υψηλότερος.Άλλωστε ούτε το άσθμα των αρτοποιών που οφείλεταισε IgE ευαισθητοποίηση μέσω της εισπνοής δημητριακών(κυρίως του σιταριού) δεν συνοδεύεται από τροφικήαλλεργία στο αλεύρι τους. 14Η διασταυρούμενη αλλεργία μεταξύ δημητριακών,παρά την ύπαρξη των ομόλογων πρωτεϊνών, είναι σχετικάσπάνια και υπολογίζεται στο 20% των ασθενών μεαλλεργία σε κάποιο από αυτά. 14 Παραταύτα σε ασθενείςμε αλλεργία σε δημητριακά συχνά παρατηρείται τοφαινόμενο των ψευδώς θετικών δερματικών δοκιμασιώνδιά νυγμού (SPT), που οφείλεται βέβαια στην ομολογίατων πρωτεϊνών τους. Έτσι το 75% των ασθενών μεευαισθητοποίηση σε δημητριακά εμφανίζουν ψευδώςθετικά SPT στο ρύζι, το 72% στη βρώμη και το 69% στοσιτάρι. 14Σε μελέτη ασθενών με αλλεργία σε δημητριακά ο invitro έλεγχος, με immunoblot ανάλυση και με ειδική IgE,κατέδειξε κοινούς αντιγονικούς επίτοπους μεταξύ τωνκαρπών αλλά και της γύρης δημητριακών. 14 Παρομοίωςτα SPT ήταν θετικά στα περισσότερα εκχυλίσματα αλλεργιογόνων.Τα αποτελέσματα αυτά όμως δεν συμβάδιζανκλινικά με την τροφική αλλεργία των ασθενών,όπως τεκμηριώθηκε μετά από δοκιμασίες πρόκλησης.Γι’ αυτό οι μελετητές κατέληξαν στο συμπέρασμα πωςη προγνωστική αξία για διασταυρούμενη τροφική αλλεργία,τόσο του in vivo (SPT) όσο του in vitro κλινικοεργαστηριακούελέγχου, είναι πολύ μικρή. 14Επίσης οι ασθενείς με αλλεργία στο σιτάρι μπορούννα καταναλώσουν ως τροφή το ρύζι και το καλαμπόκιμε ασφάλεια, ακόμη και αν οι αντιδράσεις των SPT είναιθετικές. 16 Το 55,5% των ασθενών με αλλεργία στο σιτάριέχει διασταυρούμενη αλλεργία στο κριθάρι. 16 Παράτην ύπαρξη στη βρώμη και στη σίκαλη κοινών αλλεργιογόνωνμε το σιτάρι είναι πιο πιθανό οι αλλεργικοί στοσιτάρι να καταναλώνουν αυτά τα δύο δημητριακά χωρίςπρόβλημα. 16 Πάντως ο μόνος ασφαλής τρόπος γιανα απενοχοποιηθεί η κατανάλωση ενός τροφίμου είναικατόπιν της διπλής τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικόφάρμακο, δοκιμασίας τροφικής πρόκλησης (DBPCFC).Τέλος σχετικά με τη διασταυρούμενη τροφική αλλεργίαστο αλεύρι από διαφορετικούς τύπους δημητριακώνισχύουν τα προαναφερθέντα, καθώς επίσης και τογεγονός ότι θα πρέπει να αποκλειστεί η ύπαρξη αλλεργίαςσε ακάρεα που συχνά περιέχονται στο αλεύρι. 17Αλλεργιογόνα ζωικής προέλευσηςΓάλαΗ αλλεργία στο γάλα αγελάδας είναι από τις πιοσυχνές τροφικές αλλεργίες, ιδιαίτερα στα βρέφη.Δυστυχώς η αντικατάστασή του με γάλα άλλων οικόσιτωνθηλαστικών όπως του πρόβατου, της αίγας ήακόμη του βουβαλιού αντενδείκνυται, λόγω της διασταυρούμενηςαλλεργίας. 18,19 Το γάλα της αίγας και τηςαγελάδος εμφανίζει κατά 87% ομολογία στις αλληλουχίεςαμινοξέων της αS1-καζεΐνης, 20 ενώ παρόμοια είναιη ομολογία μεταξύ των πρωτεϊνών γάλακτος αγελάδος,του πρόβατου, και του βουβαλιού.Αντίθετα πιο ασθενής παρουσιάζεται η ικανότητασύνδεσης των ειδικών έναντι του γάλακτος αγελάδαςανοσοσφαιρινών με την πρωτεΐνη του γάλακτος τωνθηλυκών ίππων και όνων. 18 Άλλωστε σε in vivo μελέτηη πόση γάλακτος ίππου προκάλεσε διασταυρούμενηαλλεργία μόνο στο 4% των ασθενών με αλλεργία στοαγελαδινό. 21 Σε in vitro έρευνα δεν βρέθηκε διασταυρούμενηευαισθητοποίηση των προαναφερθέντωνγαλάτων με το γάλα της καμήλου. 22 Η έλλειψη διασταυρούμενηςαλλεργίας του γάλακτος καμήλου με τα υπόλοιπαγάλατα οφείλεται στις φυλογενετικές διαφορέςμεταξύ των ζώων.Το γάλα σόγιας είχε παλαιότερα προταθεί ως υποκατάστατογια παιδιά με αλλεργία στο γάλα αγελάδος,αλλά στη συνέχεια άρχισαν να παρατηρούνται συχνέςαλλεργικές αντιδράσεις. Αργότερα διαπιστώθηκε πωςυπάρχει διασταυρούμενη αλλεργία μεταξύ τους. Αυτήοφείλεται στην ύπαρξη ενός συμπλέγματος δύο πολυπεπτιδίωνΑ5 και Β3 που συνδέονται με δισουλφιδικόδεσμό. 23 Το μόριο αυτό έχει την ικανότητα πρόσδεσηςμε τα ειδικά έναντι της καζεΐνης αντισώματα.Τέλος η ύπαρξη ομόλογων πρωτεϊνών ανάμεσα στογάλα και στο κρέας του ζώου μπορεί να προκαλέσει καιτη διασταυρούμενη αλλεργία από τη βρώση τους. Έτσισε μελέτη τροφικών προκλήσεων βρέθηκε πως το 9,7%των παιδιών με αλλεργία στο γάλα αντιδρούσαν μετάαπό βρώση μόσχου. 24Φαίνεται πάντως πως το μαγείρεμα σε υψηλή θερμοκρασίαδιασπά αρκετές πρωτεΐνες και το κρέας χάνειτην αλλεργιογόνο δράση του οπότε, χωρίς αυτό ναείναι απόλυτα ερευνητικά ελεγμένο, είναι ασφαλές γιατα παιδιά με αλλεργία στο γάλα. Όσον αφορά στο γάλαη υψηλή θερμοκρασία διασπά τους διαμορφωτικούςεπίτοπους, κάνοντας το γάλα ασφαλές για αρκετά αλλεργικάπαιδιά, όπως θα αναφερθεί στη σχετική με τηθεραπεία παράγραφο. 52

ΔΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΤΡΟΦΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΑ ΚΑΙ Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ 135Αυγό και κρέας πτηνώνΤο αυγό περιέχει αλλεργιογόνες πρωτεΐνες στολεύκωμα [ωοβλεννοειδές/ovomucoid (Gal d 1), ωολευκωματίνη/ovalbumin(Gal d 2), ωοτρανσφερίνη/conalbumin ή ovotransferrin (Gal d 3) και λυσοζύμη(Gal d 4)], αλλά και στον κρόκο [α-λιβετίνη (Gal d 5)]. Οιπρωτεΐνες του αυγού της κότας εμφανίζουν ομολογίαμε αυτές των άλλων πτηνών και για το λόγο αυτό παρατηρείταιδιασταυρούμενη αλλεργία μεταξύ των αυγώντης κότας και των αυγών της χήνας, της πάπιας, της γαλοπούλαςκαι του γλάρου. 25 Έχει παρατηρηθεί όμως καιεπιλεκτική αλλεργία μόνο σε δυο είδη αυγών, όπως γιαπαράδειγμα στα αυγά της πάπιας και της χήνας, χωρίςαλλεργία στο αυγό της κότας. 26Όπως είχε επισημανθεί στο πρώτο μέρος του άρθρου,έχουν περιγραφεί τα σύνδρομα «πτηνού-αυγού», όπουη ευαισθητοποίηση στην α-λιβετίνη μέσω εισπνοήςτων φτερών ενός πουλιού μπορεί να προκαλέσει τροφικήαλλεργία στο αυγό του, αλλά και «αυγού-πτηνού»με αρχικά τροφική αλλεργία στο αυγό και ακολούθωςαλλεργία στα πούπουλα. 27Παρά την ύπαρξη της α-λιβετίνης στο κρέας των πτηνών,η διασταυρούμενη αλλεργία αυγού και κρέατοςείναι σπανιότατη. Η αλλεργία στο κρέας πτηνών είναισπάνια, αλλά όταν εκδηλώνεται αφορά πολλά είδη ταυτόχρονα.28 Έχει αναφερθεί περιστατικό με ασθενή πουεκδήλωσε επεισόδια άσθματος και αλλεργικού συνδρόμουστοματοφάρυγγα μετά από βρώση κοτόπουλου,πάπιας, χήνας, γαλοπούλας, ορτυκιού, φραγκόκοταςκαι κουκουβάγιας, χωρίς να έχει αλλεργία στο αυγό. 29ΨάριαΤο εκχύλισμα ψαριού που χρησιμοποιείται για τιςδερματικές δοκιμασίες διά νυγμού προέρχεται κυρίωςαπό βακαλάο. Οι περισσότεροι ασθενείς με αλλεργίαστο ψάρι εκδηλώνουν αλλεργία στον βακαλάο (Gaduscallarius) του οποίου μείζον αλλεργιογόνο είναι η πρωτεΐνηGal c 1 (ή αντιγόνο Μ). Πρόκειται για μια παρβαλβουμίνη12 kDa που βρίσκεται στο μυϊκό σύστημα τωνψαριών και των σπονδυλωτών ζώων, η οποία είναι ιδιαίτεραανθεκτική στη θερμότητα, στη χημική διάσπασηκαι στη δράση πρωτεολυτικών ενζύμων. 30Σε κλινικοεργαστηριακή μελέτη ασθενών με αλλεργίαστο ψάρι επιβεβαιώθηκε διασταυρούμενη ευαισθητοποίησηκαι παρόμοια ομολογία αμινοξέων μεταξύ τωναλλεργιογόνων του σολομού (Sal s 1), του μέρλαγγου(The c 1) και του μπακαλιάρου (Gal c 1). 31 Διαπιστώθηκεότι ψάρια όπως ο βακαλάος, ο σολομός, ο μέρλαγγος (ήνταούκι), το λυκόψαρο και η ρέγγα έχουν παρόμοιο μόριοπαρβαλβουμίνης, με ισχυρή αλλεργιογόνο δράση.Η ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών στα είδη αυτά κατέδειξεμια ταινία (band) στα 12 kDa (14 kDa στη ρέγγα) πουαντιστοιχεί στο αντιγόνο Μ της παρβαλβουμίνης. 31Σε άλλη μελέτη βρέθηκε πως το 50% των ασθενών μεαλλεργία στο βακαλάο μπορούσαν να καταναλώσουνσολομό χωρίς κανένα κλινικό πρόβλημα. 32 Τα ψάρια ιππόγλωσος,πλευρονήκτης (ή πησσί, ή πλατέσσα), τόνοςκαι σκουμπρί θεωρούνται λιγότερο αλλεργιογόνα. Στηνηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών του τόνου δεν εμφανίζεταιη ταινία που αντιστοιχεί στην παρβαλβουμίνη, ενώ στοσκουμπρί και στον ιππόγλωσο εκφράζεται ασθενώς. 31Υπάρχει βέβαια και η περίπτωση κάποιος να είναι αλλεργικόςσε ένα μόνο είδος ψαριού, όπως στον ξιφία. 33Πάντως έχει διαπιστωθεί ότι όποιος έχει αλλεργία σεένα ψάρι εκδηλώνει διασταυρούμενη αλλεργία και σταυπόλοιπα ψάρια της ίδιας κατηγορίας όπως συμβαίνειγια παράδειγμα, στην Τάξη των Clupeiformes: η ρέγγαμε τη σαρδέλα και την αντσούγια. 34 Η αλλεργική αντίδρασημπορεί συχνά να οφείλεται στο αυγοτάραχοπου περιέχει ένα ψάρι, 35 ενώ δεν αποκλείεται ακόμηη (ψευδώς διασταυρούμενη) σχετιζόμενη με τα ψάριααλλεργία στο παράσιτο Anisakis simplex, τουλάχιστονγια χώρες με διαφορετικές διατροφικές συνήθειες απότη δική μας. 36Σε πρόσφατη μελέτη ασθενών από τη Σιγκαπούρη μεαλλεργία σε τροπικά ψάρια βρέθηκε πως το μείζον αλλεργιογόνοήταν και πάλι η παρβαλβουμίνη (12 kDa). 37Όλοι οι ασθενείς είχαν θετική sIgE στον βακαλάο. Νασημειωθεί πως ένας ασθενής ανεχόταν τα υπόλοιπα 3είδη ψαριών που μελετήθηκαν. Η παρβαλβουμίνη είναιτο κύριο αλλεργιογόνο και στο βάτραχο. Ο ορός ασθενώνμε αλλεργία στο ψάρι παρουσιάζει διασταυρούμενηαντίδραση με την παρβαλβουμίνη του βάτραχου. 38Η συνήθης οδηγία που δίνεται στους ασθενείς μεαλλεργία στο ψάρι είναι να αποφεύγουν όλα τα είδηψαριού. Ασφαλώς με τη γενική αποφυγή τους οι ασθενείςαυτοί δεν θα εκδηλώσουν νέο επεισόδιο τροφικήςαλλεργίας, αλλά θα στερηθούν ένα ιδιαίτερα ωφέλιμοκομμάτι της διατροφής τους. Ο αλλεργιολόγος μπορείνα δώσει λύση προτείνοντας συγκεκριμένα είδη ψαριώνπου δεν εμφανίζουν πάντα διασταυρούμενη αλλεργίαμε τα υπόλοιπα.Όταν οι δερματικές δοκιμασίες και η ειδική ανοσοσφαιρίνηείναι θετικά στο βακαλάο θα πρέπει να απαγορεύεταιη βρώση ρέγγας, αντσούγιας, χελιού, γλώσσας,μουρούνας, λυκόψαρου και μέρλαγγου. 31,39 Ο τόνος, τοσκουμπρί, ο ιππόγλωσσος και ο πλευροκτήτης θεωρούνταισχετικά ασφαλή, ενώ κάποιοι αλλεργικοί ασθενείςμπορούν με ασφάλεια να καταναλώσουν σαρδέλα και

136 Κ. Πίτσιοςσολομό. 39 Ουσιαστικά όμως θα πρέπει να γίνουν δερματικέςδοκιμασίες και DBPCFC πριν από την εισαγωγήτους στη διατροφή ενός ασθενούς.Θαλασσινά: καρκινοειδή και μαλάκιαΤο παναλλεργιογόνο τροπομυοσίνη είναι η πρωτεΐνηπου προκαλεί διασταυρούμενη αλλεργία μεταξύτων καρκινοειδών (κάβουρας, αστακός, γαρίδες), τωνμαλάκιων (καλαμάρι, όστρακα, μύδια, σαλιγκάρι) αλλάκαι των εντόμων (ακάρεα, σκνίπα, κατσαρίδα), ενώ συναντιέταικαι στο παράσιτο Αnisakis. Η τροπομυοσίνηδεν είναι όμως το μόνο αλλεργιογόνο των θαλασσινών.Η ευαισθητοποίηση μέσω του πεπτικού μπορεί να γίνεικαι σε διαφορετικά αλλεργιογόνα των θαλασσινών.Το άτομο που είναι αλλεργικό σε ένα καρκινοειδές έχει50–100% πιθανότητα να εκδηλώσει διασταυρούμενηαλλεργία και στα υπόλοιπα είδη καρκινοειδών, με βαριάκλινική εικόνα. 40,41 Υπάρχει βέβαια η περίπτωση κάποιοςνα εκδηλώσει αλλεργία αποκλειστικά σε ένα καρκινοειδές,όπως στη γαρίδα, έχοντας ευαισθητοποιηθείαπό ένα αντιγόνο που διαθέτει μόνο αυτό το είδος. 42Η αλλεργία σε ένα μαλάκιο μπορεί να προκαλέσει διασταυρούμενηαλλεργία και στα υπόλοιπα μαλάκια, χωρίςόμως αυτό να αποτελεί τον κανόνα. 41Η διασταυρούμενη αλλεργία μεταξύ μαλάκιων καικαρκινοειδών είναι σπάνια, 43 ενώ ακόμη σπανιότερηείναι η συνύπαρξη αλλεργίας σε ψάρια και θαλασσινά.44 Τα ψάρια δεν φαίνεται να έχουν κοινούς αλλεργιογόνουςεπίτοπους με τα καρκινοειδή ή με τα μαλάκιακαι η συνύπαρξη των αλλεργιών οφείλεται σε ανεξάρτητηευαισθητοποίηση και όχι σε διασταυρούμενηαλλεργία.Μελέτες πρόληψηςτης διασταυρούμενης αλλεργίαςΗ παραγωγή γενετικά τροποποιημένων τροφών έδωσεώθηση στη μελέτη της αλλεργιογόνου ικανότηταςενός νέου τροφίμου, αφού γίνεται προσπάθεια πριν κάποιοτρόφιμο εισέλθει στην αγορά προς κατανάλωσηνα έχει απαντηθεί το ερώτημα αν μπορεί να δημιουργήσειαλλεργία.Τα προγράμματα βιοπληροφορικής προσπαθούν,χρησιμοποιώντας ως εκκίνηση μια βάση δεδομένωνμε τις ήδη γνωστές ακολουθίες αλλεργιογόνων, να συγκρίνουντην ακολουθία αμινοξέων της υπό εξέτασηπρωτεΐνης και να βρουν πιθανές ομολογίες με άλλες. Ταπρογράμματα αυτά μπορούν να εξετάσουν το βαθμόταύτισης, ομολογίας ή ομοιότητας μιας πρωτεΐνης μεγνωστά αλλεργιογόνα. 45Γνωστά προγράμματα βιοπληροφορικής είναι ταFasta & Blast αλλά και τα πιο πολύπλοκα Clustal W &PIMA, με δυνατότητα αναζήτησης συγκεκριμένωνεπίτοπων. 46 Οι υπολογιστές κυρίως συγκρίνουν γραμμικούςεπίτοπους. Ακόμα, με τη χρήση πολύπλοκωναλγόριθμων που υπολογίζουν τις χημικές αλληλεπιδράσειςμεταξύ των αμινοξέων, μπορούν να υπολογίσουντη δευτεροταγή μορφή ενός μορίου, με σχηματισμούςόπως οι α-έλικες, οι σπείρες Ρ-loops, αλλά επίσης καιτην τρισδιάστατη μορφή της πρωτεΐνης (www.expasy.ch).Όταν ανευρίσκεται υψηλό ποσοστό ομολογίας μεταξύπρωτεϊνών, όπως για παράδειγμα μεταξύ των LTP,τότε εκδηλώνεται η διασταυρούμενη «παναλλεργιογόνος»δράση τους. Υπάρχουν όμως και περιπτώσειςόπως οι κυκλοφιλίνες της σημύδας και του καρότου,που ενώ μεταξύ των δύο πρωτεϊνών υπάρχει σημαντικήομολογία αυτή δεν συνάδει με διασταυρούμενηαλλεργία. 47 Κάτι τέτοιο είναι δύσκολο να το προβλέψουντα υπάρχοντα προγράμματα βιοπληροφορικής.Ακόμη υπάρχουν «μοναδικά» αλλεργιογόνα, που δενμπορούν να προβλεφθούν χρησιμοποιώντας μια βάσηδεδομένων.Έτσι αν και έχουν γίνει σημαντικά βήματα στη βιοπληροφορική,προς το παρόν υπάρχουν ανυπέρβλητα γιατων προγραμματισμό των υπολογιστών προβλήματα.Θα πρέπει ακόμη να τονιστεί πως ακόμη κι αν βρεθούνδιαμορφωτικές και λειτουργικές (π.χ. ενζυμική δράση)ομοιότητες μεταξύ δύο μορίων, αυτό δεν σημαίνει συσχέτισηαλλεργιογόνου δράσης, όπως για παράδειγμαστους επίτοπους Ole e 1 & Phl p 11.Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) με οδηγίατου χαρακτηρίζει μια πρωτεΐνη «ύποπτη» για διασταυρούμενηαλλεργία, όταν σε μια σειρά 80 αμινοξέωνεμφανίσει ομολογία υψηλότερη από 35%, ή ταυτόσημηακολουθία 6 ή περισσοτέρων αμινοξέων, με κάποιογνωστό αλλεργιογονικό επίτοπο. 48 Πάντως όταν παρατηρηθούνπαρόμοιες ακολουθίες σε μικρά τμήματα πεπτιδίωνδεν ερμηνεύονται σε διασταυρούμενη δράσημεταξύ δύο πρωτεϊνών, εκτός κι αν η ομοιότητα τουςσυνοδεύεται από παρόμοιες τρισδιάστατες δομές.Όπως διαφαίνεται από τα πιο πάνω ο αριθμός των αλλεργιογόνωνπου αναγνωρίζονται με τη βοήθεια της βιοτεχνολογίαςαυξάνεται διαρκώς (σχήμα 2). Υπάρχουνήδη αρχεία δεδομένων για τα αλλεργιογόνα με δωρεάνπρόσβαση, όπως τα WHO/IUIS (www.allergen.org) τουΠΟΥ, η βάση δεδομένων Allergome (www.allergome.

ΔΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΤΡΟΦΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΑ ΚΑΙ Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ 137Αντιμετώπισηκαι προοπτικές θεραπείαςΣχήμα 2. Ο αριθμός των αλλεργιογόνων που αναγνωρίζεταιαυξάνεται συνεχώς. Στη γραφική διακρίνεται με γραμμή τοσύνολο των αναγνωρισμένων αλλεργιογόνων και με σκιάο αριθμός των αλλεργιογόνων που αναγνωρίζονται ανάέτος. 58org) και το πρόγραμμα FΑARP του Πανεπιστημίου τηςΝεμπράσκα (www.allergenonline.com).Το θέμα όμως που γεννάται είναι αν όλα τα μόρια πουαναφέρονται στις βάσεις δεδομένων είναι πράγματι αλλεργιογόνα.Δεν πρόκειται για αιρετικό ερώτημα αλλάγια την αμφισβήτηση που θέτουν οι Lucas & Atkinsonχρησιμοποιώντας το παράδειγμα του ακτινίδιου. 49Έχουν ανακοινωθεί οκτώ αλλεργιογόνα του ακτινίδιουπου περιέχονται στον κατάλογο WHO/IUIS. Οι συγγραφείςαναφέρονται στο κάθε μόριο ξεχωριστά αμφισβητώνταςτο κατά πόσο έχει αποδειχθεί η αλλεργιογόνοςδράση τους, ακόμη και για τα μείζονα αλλεργιογόναακτινιδίνη (Act d 1) και την PR-5 πρωτεΐνη τους Act d 2,που είχαν χαρακτηριστεί παλαιότερα μετά από ανοσολογικόin vitro έλεγχο από τις ομάδες των Pastorello καιGavrovic-Jankovic αντίστοιχα. 50,51 Θεωρείται απαραίτητονα προηγείται τεκμηριωμένος έλεγχος προκειμένουνα χαρακτηρίζεται ένα μόριο ως αλλεργιογόνο και νατου δίδεται κωδικός Act d 1, Act d 2 κ.λπ.Συμπερασματικά ενώ πολλά βήματα έχουν γίνει στηδιάγνωση και την πρόληψη των αλλεργιογόνων καικατ’ επέκταση στη διασταυρούμενη αλλεργία, δενείναι απόλυτα σίγουρο πως ένα μόριο είναι αλλεργιογόνοεπειδή έχει παρόμοια δομή ή και λειτουργία μεένα γνωστό αλλεργιογόνο, ακόμη κι αν έχει ικανότηταπρόσδεσης της IgE. Πάντως η γνώση που προσφέρειη βιοτεχνολογία και η ανάπτυξη μεθόδων όπως ταmicroarrays θα ανατρέψει σύντομα τόσο τον τρόπο μετον οποίο γίνεται η διάγνωση (SPT και RAST) όσο και τηθεραπεία.Δεν είναι απόλυτα σαφές το αν και πότε κάποιοςασθενής με τροφική αλλεργία σε ένα τρόφιμο θα εκδηλώσειαντίδραση σε κάποιο διαφορετικό, που περιέχειομόλογες πρωτεΐνες. Η διάγνωση της αλλεργίαςαπό μια «ύποπτη» τροφή ασθενών με ιστορικό τροφικήςαλλεργίας μπορεί να γίνει μόνο με δοκιμασία πρόκλησηςDBPCFC. Κι αυτό διότι ούτε ο in vivo έλεγχος μεδερματικές δοκιμασίες αλλά ούτε και ο in vitro έλεγχοςμπορούν να δώσουν ασφαλείς πληροφορίες. Μόνοόταν η δοκιμασία έχει αρνητικό αποτέλεσμα μπορούμενα δώσουμε στον ασθενή μια ασφαλή απάντησηαπελευθέρωσης του συγκεκριμένου τροφίμου, χωρίςόμως να μπορεί να αποκλεισθεί μελλοντική αλλεργίασε αυτό.Μια διαφορετική προοπτική που αφορά προς το παρόνμόνο τα τρόφιμα που προκαλούν αλλεργικό σύνδρομοστοματοφάρυγγα είναι η ειδική ανοσοθεραπεία.Η απευαισθητοποίηση σε γύρεις που περιέχουν ομόλογεςπρωτεΐνες με αυτές συγκεκριμένων φρούτων ή λαχανικών,έχει ευεργετικά αποτελέσματα στη θεραπείααπό το σύνδρομο. Έχει δημοσιευτεί από τον Asero ηθεραπεία της αλλεργίας σε μάραθο, αγγούρι και πεπόνιμετά από ανοσοθεραπεία σε Αρτεμισία και Αμβροσία, 52όπως και της αλλεργίας στο μήλο μετά από ανοσοθεραπείαστη γύρη σημύδας. 53Αφού το γάλα και το αβγό είναι τρόφιμα που ενέχονταιστη διασταυρούμενη τροφική αλλεργία θα αναφερθούμεστην πρόοδο που έχει γίνει σχετικά με τηνανοχή τους. Μεγάλη προσπάθεια γίνεται αυτό το διάστημα,από την ομάδα του H. Sampson, για απευαισθητοποίησηασθενών με αλλεργία στο γάλα αγελάδος.Ακολουθείται ένα πρωτόκολλο διπλής-τυφλής ανοσοθεραπείας,ελεγχόμενη με placebo, με ανά δύο εβδομάδεςχορήγηση γάλακτος αγελάδος, που ξεκινά ωςυπογλώσσια. Η προσπάθεια απευαισθητοποίησης συνεχίστηκεσε ασθενή ακόμη και μετά από αντίδραση,με αποτέλεσμα στη συνέχεια να ανεχθεί μεγαλύτερεςποσότητες και να πίνει πλέον γάλα χωρίς πρόβλημα. Ημελέτη δεν έχει ολοκληρωθεί, οπότε ακόμη κι αυτό τοπεριστατικό δεν γνωρίζουν αν ήταν αποτέλεσμα πόσηςγάλακτος αγελάδος ή placebo (από προσωπική επικοινωνία).Πάντως τα αποτελέσματα θεωρούνται ενθαρρυντικά.Η ίδια ομάδα έχει καταδείξει πως το 77% των ασθενώνμε πρόσφατο (

138 Κ. Πίτσιοςγάλα σε προκλήσεις που έγιναν στη συνέχεια. Οι υπόλοιποιασθενείς (23%) που αντέδρασαν στο ψημένο γάλαείχαν μεγάλη διάμετρο πομφού στα SPT και υψηλέςτιμές ειδικής IgE έναντι του γάλακτος και της καζεϊνης(f2, f78). 54 Η επεξήγηση βρίσκεται στο ότι όταν ο υπεύθυνοςγια την αλλεργία είναι ένας γραμμικός επίτοποςπου δεν διασπάται από τη θερμότητα ο ασθενής θααντιδράσει στη βρώση του, ενώ ο αλλεργικός έναντιενός διαμορφωτικού επίτοπου που χάνει την αλλεργιογονικότητάτου μετά την επεξεργασία θα το καταναλώσειχωρίς πρόβλημα.Παρόμοια εργασία έχει γίνει και για το αβγό. 55 Σεομάδα ασθενών με αποδεδειγμένη IgE-ευαισθητοποίησηστο αβγό έγινε αρχικά τροφική πρόκληση μεγλυκίσματα που είχαν ψηθεί σε υψηλές θερμοκρασίες(μάφινς και βάφλες). Στους ασθενείς που οι προκλήσειςήταν αρνητικές στη συνέχεια έγιναν τροφικές προκλήσειςστο αβγό, που χορηγήθηκε ως ομελέτα ή ωςfrench toast (φρυγανιά βουτηγμένη σε γάλα που κατόπιντηγανίζεται). Τα 87 από τα 117 παιδιά της μελέτηςανέχθηκαν το αβγό, που προστέθηκε κανονικά στηδιατροφή τους και κατά τη διάρκεια ενός έτους παρακολούθησηςπαρατηρήθηκε σταδιακή μείωση των SPTκαι της ειδικής IgE έναντι του ωοβλεννοειδούς (f233).Τα παιδιά που αντέδρασαν στο θερμο-επεξεργασμένοαβγό είχαν, σε σχέση με τα υπόλοιπα, μεγαλύτερουςπομφούς στα SPT, καθώς και υψηλότερες τιμές sIgEστο λεύκωμα, στην ωολευκωματίνη και στο ωοβλεννοειδές(f1, f232, f233).Η θερμική επεξεργασία μπορεί να μειώσει την αλλεργιογόνοδράση και φυτικών τροφικών πρωτεϊνών. Έτσιείναι γνωστό πως οι PR-10 πρωτεΐνες του μήλου (Mal d1) και του καρότου (Dau c), που είναι διασταυρούμενεςμε τον επίτοπο Bet v 1 της συμήδας, μετά από ψήσιμοδεν προκαλούν πλέον συμπτώματα αλλεργικού συνδρόμουστοματοφάρυγγα. Παραδόξως η αντίστοιχηPR-10 της σόγιας (Gly m 4) δεν επηρεάζεται από τη θερμικήεπεξεργασία, κάτι που μας οδηγεί στο συμπέρασμαπως οι επίτοποι αντιδρούν διαφορετικά ακόμη κιαν ανήκουν στην ίδια οικογένεια. 56Τέλος η μονοκλωνική αντί-IgΕ ανοσοσφαιρίνη πουέχει δοκιμαστεί στην αντιμετώπιση της αναφυλαξίαςαπό φιστίκι 57 ίσως να αποτελεί λύση για περιπτώσεις διασταυρούμενηςαλλεργίας, ενώ βρίσκονται υπό μελέτηθεραπευτικές προσεγγίσεις όπως η ανοσοθεραπεία μεπαναλλεργιογόνα, με πεπτίδια, με μηχανικά τροποποιημένεςπρωτεΐνες και με DNA-πλασμίδια. 29Βιβλιογραφία1. Robotham JM, Teuber SS, Sathe SK, Roux KH. Linear IgE epitopemapping of the English walnut (Juglans regia) major foodallergen, Jug r 1. J Allergy Clin Immunol 2002, 109:143–1492. Burks AW, Shin D, Cockrell G, Stanley JS, Helm RM, BannonGA. Mapping and mutational analysis of the IgE-binding epitopeson Ara h1, a legume vivilin protein and a major allergenin peanut hypersensitivity. Eur J Biochem 1997, 245:334–3393. Beardslee TA, Zeece MG, Sarath G, Markweel JP. Soybean glycininG1 acidic chain shares IgE epitopes with peanut allergenAra h 3. Int Arch Allergy Immunol 2000, 123:299–3074. Roux KH, Teuber S, Sathe SK. Tree nut allergens. Int ArchAllergy Immunol 2003, 131:234–2445. deLeon MP, Glaspole IN, Drew AC, Rolland JM, O’Hehir RE,Suphioglu C. Immunological analysis of allergenic cross-reactivitybetween peanut and tree nuts. Clin Exp Allergy 2003,33:1273–12806. Sicherer SH. The complete peanut allergy handbook. New York:Berkley Βooks, 20057. Lin J, Shewry PR, Archer DB, Beyer K, Niggermann B, Haas Het al. The potential allergenicity of two 2S albumins from soybean(Glycine max): A protein microattay approach. Int ArchAllergy Immunol 2006, 141:91–1028. Breiteneder H, Radauer C. A classification of plant food allergens.J Allergy Clin Immunol 2004, 113:821–8309. Pons L, Chery C, Romano A, Namour F, Artesani NC, GueantJL. The 18 kDa peanut oleosin is a candidate allergen for IgEmediatedreactions to peanuts. Allergy 2002, 57, (Suppl 72):88–9310. Akkerdaas JH, Schocker F, Vieths S, Versteeg S, Zuidmeer L,Hefle SL et al. Cloning of oleosin, a putative new hazelnut allegen,using a hazelnut cDNA library. Mol Nutr Food Res 2006,50:18–2311. Leduc V, Moneret-Vautrin DA, Tzen JT, Morisset M, GuerinL, Kanny G. Identification of oleosins as major allergens insesame seed allergic patients. Allergy 2006, 61:349–35612. Breiteneder H, Mills C. Molecular properties of food allergens.J Allergy Clin Immunol 2005, 115:14–2313. Donovan GR, Baldo BA. Cross reactivity of IgE antibodiesfrom sera of subjects allergic to both ryegrass pollen and wheatendosperm proteins: evidence for common allergenic determinants.Clin Exp Allergy 1990, 20:501–50914. Jones SM, Magnolfi CF, Cooke SK, Sampson HA. Immunologiccross-reactivity among cereal grains and grasses in childrenwith food hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1995,96:341–35115. Scibilia J, Pastorello EA, Zisa G, Ottolenghi A, Bindslev-JensenC, Pravettoni V et al. Wheat allergy: A double-blind, placebo-controlledstudy in adults. J Allergy Clin Immunol 2006,117:433–43916. Pourpak Z, Meddaghi M, Mansouri M, Kazemnejad A, ToosiSB, Farhoudi A. Which cereal is substitute for wheat in childrenwith wheat allergy? Pediatr Allergy Immunol 2005,16:262–26617. Sicherer S. Hidden and cross-reacting food allergens. In:Metcalfe D, Sampson HA, Simon R (eds) Food allergy: Adverse

ΔΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΤΡΟΦΙΚΗ ΑΛΛΕΡΓΙΑ ΚΑΙ Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ 139reactions to foods and food additives. 3rd ed. Blackwell publishing,2003:461–47418. Restani P, Beretta B, Fiocchi A, Ballabio C, Galli CL. Crossreactivitybetween mammalian proteins. Ann Allergy AsthmaImmunol 2002, 89:11–1519. Pessler F, Nejat M. Anaphylactic reaction to goat’s milk in acow’s milk-allergic infant. Pediatr Allergy Immunol 2004,15:183–18520. Spuergin P, Walter M, Schiltz E, Deichmann K, Forster J,Mueller H. Allergenicity of alpha-caseins from cow, sheep andgoat. Allergy 1997, 52:293–29821. Businco L, Giampietro PG, Lucenti P, Lucaroni F, Pini C, DiFelice G et al. Allergenicity of mare’s milk in children withcow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2000, 105:1031–103422. Restani P, Gaiaschi A, Plebani A, Beretta B, Cavagni G, FiocchiA et al. Cross-reactivity between milk proteins from differentanimal species. Clin Exp Allergy 1999, 29:997–100423. Rozenfeld P, Docena GH, Añón MC, Fossati CA. Detection andidentification of a soy protein component that cross-reacts withcaseins from cow’s milk. Clin Exp Immunol 2002, 130:49–5824. Werfel SJ, Cooke SK, Sampson HA. Clinical reactivity to beefin children allergic to cow’s milk. J Allergy Clin Immunol 1997,99:293–30025. Langland T. A clinical and immunological study of allergy tohen’s egg white. VI. Occurrence of proteins cross-reacting withallergens in hen’s egg white as studied in egg white from turkey,duck, goose, seagull and in hen egg yolk, and hen and chickensera and flesh. Allergy 1983, 38:399–41226. Anibarro B, Seoane FJ, Vila C, Lombardero M. Allergy to eggsfrom duck and goose without sensitization to hen egg proteins.J Allergy Clin Immunol 2000, 105:834–83627. Szepfalusi Z, Ebner C, Pandjaitan R, Orlicek F, Scheiner O,Boltz-Nitulescu G et al. Egg yolk alpha-livetin (chicken serumalbumin) is a cross-reactive allergen in the bird-egg syndrome.J Allergy Clin Immunol 1994, 93:932–94228. Kelso JM, Cockrell GE, Helm RM, Burks AW. Common allergensin avian meats. J Allergy Clin Immunol 1999, 104:202–20429. Ferreira F, Hawranek T, Gruber P, Wopfner N, Mari A. Allergiccross-reactivity: from gene to the clinic. Allergy 2004, 59:243–26730. Elsayed A, Apold J. Immunochemical analysis of cod fish allergenM: locations of the immunoglobulin binding sites as demonstratedby the native and synthetic peptides. Allergy 1983,38:449–45931. Van Do T, Elsayed S, Florvaag E, Hordvik I, Endresen C.Allergy to fish parvalbumins: Studies on the cross-reactivityof allergens from 9 commonly consumed fish. J Allergy ClinImmunol 2005, 116:1314–132032. Aas K. Studies of hypersensitivity to fish: allergological andserological differentiation between various species of fish. IntArch Allergy 1996, 30:257–26733. Kelso JM, Jones RT, Yunginger JW. Monospecific allergy toswordfish. Ann Allergy Clin Immunol 1996, 177:227–22834. Alonso MD, Davila I, Conde Salazar L, Cuervas M, Martin JA,Guimeraens MD et al. Occupational protein contact dermatitisfrom herring. Allergy 1993, 48:349–35235. Makinen-Kiljunen S, Kiistala R, Varjonen E. Severe reactionsfrom roe without concomitant fish allergy. Ann Allergy ClinImmunol 2003, 91:413–41636. Lorenzo S, Inglesias R, Leiro J, Ubeira FM, Ansotegui I, GarciaM et al. Usefulness of currently available methods for the diagnosisof Anisakis simplex allergy. Allergy 2000, 55:627–63337. Lim DC, Neo KH, Yi FC, Chua KY, Goh DLM et al. Parvalbuminthemajor tropical fish allergen. Pediatr Allergy Immunol 2008,19:399–40738. Hilger C, Thill L, Grigioni F et al. IgE antibodies of fish allergicpatients cross-react with frog parvalbumin. Allergy 2004,59:653–66039. de Martino M, Novembre E, Galli L, de Marco A, Botarelli P,Marano E et al. Allergy to different fish species in cod-allergicchildren: in vivo and in vitro studies. J Allergy Clin Immunol1990, 86:909–91440. Waring NP, Daul CB, de Shazo RD, McCants ML, Lehrer SB.Hypersensitivity reactions to ingested crustacea: clinical evaluationand diagnostic studies in shrimp-sensitive individuals.J Allergy Clin Immunol 1985, 76:440–44541. Sicherer S. Clinical implications of cross-reactive foodallergens. J Allergy Clin Immunol 2001, 108:881–89042. Morgan JE, O’Neil CE, Daul CB, Lehrer SB. Species-specificshrimp allergens: RAST and RAST-inhibition studies. J AllergyClin Immunol 1989, 83:1112–111743. Sicherer S, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Prevalence ofseafood allergy in the United States determined by a randomtelephone survey. J Allergy Clin Immunol 2004, 114:159–16544. Torres Borego J, Martinez Cuervas JF, Tejero Garcia J. Crossreactivity between fish and shellfish. Allergol Immunopathol(Madr) 2003, 31:146–15145. Soeria-Atmadja D, Zorzet A, Gustafsson MG, Hammerling U.Statistical evaluation of local alignment features predictingallergenicity using supervised classification algorithms. IntArch Allergy Immunol 2004, 133:101–11246. Brusic V, Petrovsky N, Gendel SM, Millot M, Gigonzac O,Stelman SJ. Computational tools for the study of allergens.Allergy 2003, 58:1083–109247. Fujita C, Moriyama T, Osawa T. Identification of cyclophilin asan IgE-binding protein from Crrots. Int Arch Allergy Immunol2001, 125:44–5048. FAO/WHO. Evaluation of allergenicity of genetically modifiedfoods. Joint FAO/WHO expert consultation on allergenicity offoods drived from biotechnology. Rome, FAO/WHO, 2001:22–2549. Lucas JSA, Atkinson RG. What is food allergen? Clin ExpAllergy 2008, 38:1095–109950. Pastorello EA, Conti A, Pravettoni V et al. Identification ofactinidin as the major allergen of kiwi fruit. J Allergy ClinImmunol 1998, 101:531–53751. Gavrovic-Jankulovic M, Cirkovic T,Vuckovic O et al. Isolationand biochemical characterization of a thaumatin-like kiwiallergen. J Allergy Clin Immunol 2002, 110:805–810

140 Κ. Πίτσιος52. Asero R. Fennel, cucumber, and melon allergy successfullytreated with pollen-specific injection immunotherapy. AnnAllergy Asthma Immunol 2000, 84:460–46253. Asero R. How long does the effect of birch pollen injection SITon apple allergy last, Allergy 2003, 58:435–43854. Nowak-Wegrzyn A, Bllom KA, Sicherer S, Shreffler WG,Noone S, Wanich N et al. Tolerance to extensively heated milkin children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol2008, 122:342–34755. Lemon-Mulé H, Sampson HA, Sicherer SH, Shreffler WG,Noone S, Nowak-Wegrzyn A. Immunologic changes inchildren with egg allergy ingesting extensively heated egg. JAllergy Clin Immunol 2008, 122:977–98356. Kleine-Tebbe J, Vogel L, Crowell DN, Haustein UF, ViethsS. Severe oral allergy syndrome and anaphylactic reactionscaused by a Bet v 1- related PR-10 protein in soybean, SAM22.J Allergy Clin Immunol 2002, 110:797–80457. Leung DY, Sampson HA, Yunginger JW, Burks AW Jr,Schneider LC, Wortel CH et al. Effect of anti-IgE therapy inpatients with peanut allergy. N Engl J Med 2003, 348:986–99358. Mari A. When does a protein become an allergen? Searchingfor a dynamic definition based on most advanced technologytools. Clin Exp Allergy 2008, 38:1089–1094

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ ΗΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • 1(3):141–155Η μέτρηση του μονοξειδίουτου αζώτου (NO)στον εκπνεόμενο αέρα:Πόσο χρήσιμη μέθοδοςείναι στην καθημερινή κλινικήπράξη σε ασθενείς με άσθμακαι άλλα νοσήματατου αναπνευστικού συστήματοςΜέρος IΧρ. Γρηγορέας, Δ. ΒούρδαςΑλλεργιολογικό Τμήμα, 251 Γενικό ΝοσοκομείοΑεροπορίας, ΑθήναR E V I E WHellenic Allergology & Clinical ImmunologySeries Β΄ • 1(3):141–155Measurementof exhalednitric oxide:How useful testis in every day clinicalpractice in patientswith asthma and otherrespiratory diseases?Part IChr. Grigoreas, D. VourdasDepartment of Allergology, 251 Air Force Hospital,Athens, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουναυξημένα επίπεδα του κλάσματος του μονοξειδίου τουαzώτου (ΝΟ) στον εκπνεόμενο αέρα (Fraction of NO inexhaled air, F E NO) με αποτέλεσμα τα τελευταία χρόνιανα χρησιμοποιείται ως δείκτης φλεγμονής στο άσθμα. Ημέθοδος μέτρησης του F E NO είναι μη επεμβατική, είναιαπόλυτα ανεκτή από τους ασθενείς (σχετικά απλή καιεύκολη ως διαδικασία), έχει τυποποιηθεί σε ικανοποιητικόβαθμό, εξασφαλίζει άμεσα και αξιόπιστα αποτελέσματα,χωρίς να απαιτείται η υποστήριξη άλλου οργανωμένουεργαστηρίου. Μία σειρά από παράγοντες μπορείνα επηρεάζουν τα αποτελέσματά του F E NO και αυτόπρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπ' όψιν στην αξιολόγησητων αποτελεσμάτων. Η μέτρηση του F E NO συσχετίζεταισε μεγάλο βαθμό με την ηωσινοφιλική φλεγμονήτων αεραγωγών, η οποία συνήθως ανταποκρίνεται ικανοποιητικάστη χορήγηση στεροειδών. Όπως έχει διαπιστωθείη αγωγή με εισπνεόμενα στεροειδή (InhaledCorticosteroids, ICS) στο άσθμα έχει ως αποτέλεσματην ελάττωση των επιπέδων του F E NO. Έτσι, τα αυξημέναεπίπεδα F E NO αποτελούν σημαντικό προγνωστικόπαράγοντα για την ικανοποιητική ανταπόκριση στη χο-ABSTRACT Patients with asthma routinely exhibit elevatedlevels of the fraction of nitric oxide in exhaledair (F E NO) and this observation has led to studies invastigatingF E NO as a potential marker of airway inflammation.Given the strong correlations between F E NOand broncial biopsy and induced sputum eosinophilia,as well as airway hyperresponsiveness, F E NO may nowbe advocated as a surrogate for these tests in certaincircumstanses. F E NO measurements are highly correlatedwith eosinophilic airway inflammation. We knowthat eosinophilic airway inflammation is associatedwith a positive response to steroid treatment. RaisedF E NO levels predict steroid responsiveness in patientswith asthma and non-specific respiratory symptoms.The use of inhated corticosteroids (ICS) treatment inasthma results in a fall in F E NO and there is a dosedependentrelationship between ICS and F E NO. F E NOmeasurement is a noninvasive, well-tolerated, standardized,and reproducible test that is a surrogate measureof airway eosinophilic inflammation in patients withasthma. F E NO has been shown to enhance the diagno-Χρ. ΓρηγορέαςΛεωφ. Π. Κανελλοπούλου (Κατεχάκη) 3, 115 25 ΑθήναCh. Grigoreas3 P. Kanellopoulou (Katechaki) Ave, GR-115 25 Athens, Greece

142 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδαςρήγηση ICS, τόσο σε ασθματικούς ασθενείς, όσο και σεασθενείς με μη ειδικά συμπτώματα από το αναπνευστικόσύστημα. Η μέτρηση του F E NO μπορεί να χρησιμοποιηθείμε ικανοποιητικά αποτελέσματα στη διάγνωσητου άσθματος και στην εκτίμηση της ανταπόκρισης-επιλογήςτης φαρμακευτικής αντιφλεγμονώδους αγωγήςσε ασθματικούς ασθενείς. Επίσης η μέτρηση του F E NOφαίνεται ότι μπορεί να χρησιμεύσει στην παρακολούθηση-χειρισμότου ασθενούς με χρόνιο άσθμα και συγκεκριμέναστην πρόβλεψη των ασθματικών παροξυσμών,στην πρόβλεψη της έκβασης της νόσου με τη διακοπήτων ICS και πιθανόν στη ρύθμιση της δόσης των ICSπου χορηγούνται στους ασθματικούς ασθενείς για τονεπαρκή έλεγχο του άσθματος. Τα αποτελέσματα τωνμετρήσεων του F E NO απαιτούν προσεκτική εκτίμησηαπό τον ιατρό για την αξιολόγησή τους στην κλινικήπράξη και πρέπει πάντοτε να συσχετίζονται με άλλεςπαραμέτρους π.χ. τα συμπτώματα, την αναπνευστικήλειτουργία, την ανάγκη χρήσης βρογχοδιασταλτικώνφαρμάκων κ.λπ. Ιδιαίτερα αξιολογούνται οι υψηλές καιοι χαμηλές τιμές F E NO (>50 ppb και

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 143υδρογονάνθρακες) τόσο στον εκπνεόμενο αέρα όσοκαι στο συμπύκνωμα του εκπνεόμενου αέρα. 4Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η φλεγμονή των αεραγωγώνστο άσθμα αφ' ενός μεν προάγει την εκδήλωσητων κλινικών συμπτωμάτων της νόσου, αφετέρου δεπροκαλεί διαφοροποίηση των δεικτών φλεγμονής. Τοπρόβλημα με ένα δείκτη φλεγμονής στο άσθμα, προκειμένουαυτός να θεωρείται αξιόπιστος, εντοπίζεταισε 2 σημεία: 1) να αντανακλά, με όσο το δυνατόν καλύτερησυσχέτιση, την κλινική νόσο και 2) η επίδρασητης θεραπευτικής αγωγής στα συμπτώματα και άλλεςκλινικές παραμέτρους του άσθματος να είναι ισοδύναμημε τη μεταβολή που εκφράζει ο δείκτης φλεγμονής.Δυστυχώς, στα 2 αυτά σημεία οι περισσότεροιαπό τους λεγόμενους δείκτες φλεγμονής φαίνεται ότι,σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό, υστερούν. 4 Επίσηςαπό τους παραπάνω αναφερόμενους ως δείκτες φλεγμονής,που συσχετίζονται με τη δραστηριότητα τουάσθματος, οι περισσότεροι απαιτούν χρονοβόρο διαδικασία,τα αποτελέσματα δεν είναι άμεσα στη διάθεσήμας, διεξάγονται με επεμβατική μέθοδο και χρειάζεταισυχνά η υποστήριξη από πολύ καλά οργανωμένο εργαστήριο.4–7 Έτσι, αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μάλλονπεριορισμένη ότι η χρήση τους στην καθημερινή κλινικήπράξη.Την τελευταία δεκαετία το ενδιαφέρον των ερευνητώνεστιάσθηκε σε ένα δείκτη φλεγμονής για το άσθμα,ο οποίος είναι η μέτρηση του κλάσματος του μονοξειδίουτου αζώτου (Nitric Oxide, NO) στον εκπνεόμενοαέρα (Fraction of NO in exhaled air, F E NO). To F E NO συσχετίζεταιικανοποιητικά με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα,8 τα ηωσινόφιλα των πτυέλων, 8 τα ηωσινόφιλατου υγρού από το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, 9 ταηωσινόφιλα της βιοψίας από το βρογχικό τοίχωμα 10 καιτα ηωσινόφιλα του περιφερικού αίματος. 11 Τα επίπεδατου F E NO έχει αποδειχθεί ότι αυξάνονται πριν από τηνεκδήλωση ενός ασθματικού παροξυσμού 12 και ελαττώνονταιμε τη χρήση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων π.χ.ICS, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. 13 Ακόμη, η αύξηση τουF E NO μπορεί να καταγραφεί και σε απουσία μιας σημαντικήςεπιδείνωσης των κλινικών συμπτωμάτων ήτης αναπνευστικής λειτουργίας. 14 Η μέτρηση του F E NOπραγματοποιείται διά μέσου μιας μη επεμβατικής μεθόδου,η οποία ως διαδικασία είναι απλή-εύκολη καιτα αποτελέσματα εξάγονται άμεσα. Σύμφωνα με ταπαραπάνω είναι εμφανείς οι λόγοι για τους οποίους ημέτρηση του F E NO, ως δείκτης φλεγμονής κυρίως στοάσθμα αλλά και σε άλλα νοσήματα του αναπνευστικούσυστήματος, χρησιμοποιείται πλέον με επιτυχία τόσοσε ενήλικες όσο και σε παιδιά και έχει συγκεντρώσειτο ενδιαφέρον της Παγκόσμιας Ιατρικής Κοινότητας(ενδεικτικά αναφέρεται ότι τα τελευταία 15 έτη έχουμεστη διάθεσή μας πολύ περισσότερες από 1.000 δημοσιεύσειςσε έγκριτα Ιατρικά περιοδικά για το F E NO). 4,15–25Η παρούσα ανασκόπηση απευθύνεται στον ειδικόαλλά και στον μη ειδικό κλινικό ιατρό ο οποίος ενδιαφέρεταιείτε να χρησιμοποιήσει τη μέθοδο της μέτρησηςτου F E NO στην καθημερινή κλινική πράξη σε ενήλικεςκαι παιδιά, είτε να ενημερωθεί για τη σημασία καιτην αξιολόγηση των τιμών του F E NO στη διάγνωση τουάσθματος, στο χειρισμό του ασθματικού ασθενούς καθώςκαι το ρόλο που διαδραματίζει σε άλλα νοσήματατου αναπνευστικού συστήματος.2. Ιστορική αναδρομήΕδώ και πολλά χρόνια το ΝΟ θεωρείται ως ένας απότους ρυπαντές της ατμόσφαιρας, ο οποίος ευρίσκεταιστο «νέφος» της αιθαλομίχλης και στον καπνό του τσιγάρου,καταστρέφει το όζον και αποτελεί πρόδρομοτης όξινης βροχής. 26 Το ενδιαφέρον για το ΝΟ ως βιολογικούπαράγοντα άρχισε να εκδηλώνεται από τα τέλητης δεκαετίας του 1980. Το 1987 διαπιστώθηκε ότι τοΝΟ είναι ταυτόσημο με τον λεγόμενο παράγοντα χαλάρωσηςπου προέρχεται από το ενδοθήλιο (endοtheliumderived relaxing factor). 27 Την ίδια περίπου χρονική περίοδοέγινε κατανοητό ότι το μικρό μόριο του ΝΟ αποτελείένα ενδογενή μεσολαβητή με ιδιαίτερο ενδιαφέρον,όχι μόνο στη φυσιολογική λειτουργία διαφόρωνσυστημάτων του ανθρώπινου οργανισμού (συμπεριλαμβανομένουκαι του αναπνευστικού) αλλά και σε παθολογικέςοντότητες (νοσήματα). 28Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται οι σταθμοί, στη σχετικάμικρή χρονική περίοδο της αναδρομής για τοF E NO. 29–35 Επειδή για τη μέτρηση του F E NO χρησιμοποιήθηκανκατά καιρούς διάφοροι μέθοδοι και τεχνικές,ιδιαίτερο ενδιαφέρον συγκεντρώνουν οι οδηγίες-συστάσειςπου έχουν διατυπωθεί από τις ΕπιστημονικέςΙατρικές Εταιρείες-Ακαδημίες-Οργανισμούς και οιοποίες πρέπει να εφαρμόζονται από τους Ιατρούς γιατην ορθή μέτρηση του F E NO τόσο σε ενήλικες όσο καιστα παιδιά. 32–35 Επίσης, ιδιαίτερα χρήσιμες και πρακτικέςείναι οι γνώσεις για το F E NO οι οποίες προκύπτουναπό έναν ικανό αριθμό ανασκοπήσεων κυρίως από τηδιεθνή 4,15–23 αλλά και την Ελληνική Βιβλιογραφία. 24,25Η μέτρηση του ρινικού ΝΟ, για την οποία έχουμε στηδιάθεσή μας ορισμένες συστάσεις για την τεχνική πουχρησιμοποιείται και οδηγίες για την αξιολόγηση τωναποτελεσμάτων, 32,34 παρουσιάζει ενδιαφέρον τουλάχιστονγια ορισμένα νοσήματα πλην όμως προς το παρόντουλάχιστον η χρήση της, στην κλινική πράξη είναιμάλλον περιορισμένη. 36

144 Χρ. Γρηγορέας και Δ. ΒούρδαςΠίνακας 1. Ιστορική αναδρομή του F E NO.Έτη Ιστορική αναδρομή Ερευνητές - ΒιβλιογραφίαΤέλη δεκαετίας 1980 Η σημασία του eNO ως βιολογικός παράγοντας –1991 Τ ο eNO(F E NO) ανιχνεύεται στον εκπνεόμενο αέρασε πειραματόζωα και σε ανθρώπους1993 Α υξημένα επίπεδα F E NO στον εκπνεόμενο αέρα σεασθματικούς ασθενείς1994–1996 Ε λάττωση των επιπέδων F E NO, στον εκπνεόμενο αέρασε ασθματικούς ασθενείς μετά από χορήγηση στεροειδώνGustafsson et al 29 (Biochem Biophys ResCommun 1991)Alving et al 30 (Eur Respir J 1993)K haritonov et al 31 (Am J Respir Crit Care Med1996)1997 Σ χέση του F E NO με το ρυθμό εκπνευστικής ροής –1997 Οδηγίες μέτρησης του F E NO ERS 32 (Eur Respir J 1997)1999 Οδηγίες μέτρησης του F E NO ATS 33 (Am J Respir Crit Care Med 1999)1995–2001 Συσχέτιση του F E NO με τη φλεγμονή των αεραγωγών –2002 Οδηγίες μέτρησης του F E NO σε παιδιά ERS 35 (Eur Respir J 2002)2003 Α ποδοχή από το FDA συσκευής για τη μέτρηση του–F E NO2005 Οδηγίες μέτρησης του F E NO ATS/ERS 34 (Am J Respir Crit Care Med 2005)3. Βιολογία και παραγωγή του ΝΟΤο ΝΟ αποτελεί ένα σημαντικό ενδογενές ρυθμιστικόμόριο, που κατανέμεται σε όλο το ανθρώπινο σώμα.Λειτουργεί ως αγγελιοφόρος σε πολλές και διαφορετικέςβιολογικές λειτουργίες όπως είναι η ρύθμιση τηςροής του περιφερικού αίματος, η αναστολή της αιμοπεταλιακήςσυσσώρευσης, οι ανοσιακές αντιδράσεις, ηρύθμιση της νευρομεταβίβασης, η βρογχοδιαστολή καιη ρύθμιση της φλεγμονής. 18Το ΝΟ παράγεται στους αεραγωγούς όταν η L-αργινίνηοξειδώνεται σε L-κιντρουλλίνη, με την καταλυτικήδράση του ενζύμου συνθετάση του ΝΟ (NO Synthase,NOS), 37 όπως φαίνεται στην εικόνα 1. Έχουν αναγνωριστεί3 διαφορετικοί ισότυποι NOS 38 που παρουσιάζονταιστον πίνακα 2. Υπάρχουν 2 μορφές ενδογενούς NOS(constitutive NOS, cNOS): η νευρωνική ΝOS (neuronalNOS, nNOS) και η ενδοθηλιακή NOS (endothelial NOS,e NOS). Οι μορφές NOS εξαρτώνται από το ασβέστιοκαι την καλμοδουλίνη και ενεργοποιούνται από μικρήαύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου. Αντίθετα, οισότυπος της επαγώγιμης NOS (Inducible NOS, iNOS)περιέχει συνδεδεμένο ασβέστιο και καλμοδουλίνη καιδεν επηρεάζεται από τη συγκέντρωση του ασβεστίου.Ερεθίσματα για τη διέγερση των μορφών της cNOSαποτελούν μεσολαβητές όπως βραδυκινίνη, ακετυλοχολίνη,ισταμίνη, λευκοτριένια και ενεργοποιητικόςπαράγοντας των αιμοπεταλίων (PAF). Η έκφραση τηςΕικόνα 1. Σύνθεση του μονοξειδίου του αζώτου (nitric oxide,NO).iNOS αυξάνεται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις και προάγεταιαπό την ιντερφερόνη-γ (IFN-γ), τον παράγοντανέκρωσης όγκων-β (TNF-β), την ιντερλευκίνη-1 (ILN-1)και (τουλάχιστον στα πειραματόζωα) από την ενδοτοξίνηκαι τον TNF-a. 38,39Oι ισότυποι της NOS ανευρίσκονται σε αρκετά είδηκυττάρων (πίνακας 2). Ορισμένα κύτταρα μπορεί να διαθέτουν2 ή 3 ισότυπους NOS και άλλα όπως τα μακροφάγαεκφράζουν τη cNOS υπό φυσιολογικές συνθήκεςκαι την iNOS όταν επικρατούν τα φλεγμονώδη ερεθίσματα.Γενικά, φαίνεται ότι οι μορφές cNOS εκφράζονταιπερισσότερο σε φυσιολογικές καταστάσεις, ενώ ο

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 145Πίνακας 2. Ισότυποι της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (NO Synthase, NDS).Ισότυποι NOS Συνώνυμα Κύτταρα στα οποίαανευρίσκονταιΕνδογενείς ισότυποια. Τύπος I NOS Εγκεφαλική NOS (bNOS)και νευρωνική NOS (nNOS)β. Τύπος ΙΙΙ NOS Ενδοθηλιακή NOS (eNOS)και αγγειακή NOSΝ ευρικά κύτταρα των νευρώνωντου εγκεφάλου και τωναεραγωγώνΕ νδοθηλιακά κύτταρα τωνπνευμονικών αγγείων, βρογχικούεπιθηλίου, τύπου ΙΙκυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα,ρινικό βλεννογόνοΕπαγώγιμοι ισότυποια. Τύπος ΙΙ NOS Επαγώγιμιμη ΝOS (iNOS) Μ ακροφάγα, τύπου ΙΙ κυψελιδικάεπιθηλιακά κύτταρα,ινοβλάστες, λεία μυϊκά κύτταρατων αεραγωγών καιτων αγγείων, αναπνευστικάεπιθηλιακά κύτταρα, ουδετερόφιλαΛειτουργίαΚ εντρική και περιφερικήνευροδιαβίβασηΑγγειοχάλασηΠ ροφλεγμονώδης δράση,αντιφλεγμονώδης δράση,ανασορύθμιση, αντιμικροβιακήδράσηισότυπος iNOS εκφράζεται κυρίως σε περιπτώσεις όπουκυριαρχεί η φλεγμονή π.χ. άσθμα. Συγκεκριμένα, στουςασθματικούς ασθενείς τα επιθηλιακά κύτταρα και ταμακροφάγα των αεραγωγών αποτελούν τα κυριότερασημεία όπου η υπερέκφραση της iNOS προκαλεί τηνπαραγωγή μεγάλης ποσότητας ΝΟ. Επίσης ενδιαφέρονπαρουσιάζει η διαπίστωση ότι η δράση της iNOS σταδιάφορα κύτταρα αναστέλλεται από τα κορτικοστεροειδήκαι αυτό πιθανόν να αποτελεί μια ερμηνεία για τηνευνοϊκή φαρμακολογική δράση των τελευταίων. 40Το ΝΟ που παράγεται από τα κύτταρα των αεραγωγών(βρόγχοι) διαχέεται διά μέσου της κυτταρικήςμεμβράνης στον αυλό, όπου πολύ γρήγορα μετά τηνπαραγωγή του, με την παρουσία οξυγόνου, μετατρέπεταισε νιτρώδεις (NO 2 – ) και κατόπιν σε νιτρικές (NO 3 – )ρίζες. Η αντίδραση του ΝΟ με τα ανιόντα υπεροξειδίου(D 2 – ), τα οποία αφθονούν στην περιοχή της φλεγμονής,έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό υπεροξυνιτρώδουςρίζας που αποτελεί ισχυρό κυτταροτοξικό οξειδωτή.Η αντίδραση του ΝΟ με τις ομάδες των θειολών σχηματίζεινιτροζοθειόλες. Οι παραπάνω χημικές ουσίες(νιτρικά, υπεροξυνιτρώδη, νιτροζοθειόλες) μπορείαντίστροφα να αποτελούν πηγές παραγωγής ΝΟ (εικόνα1). 23 Φαίνεται ότι η αυξημένη παραγωγή ΝΟ, ενώ σεορισμένες περιπτώσεις επιτείνει την προκαλούμενη μεοξειδωτικούς μηχανισμούς φλεγμονή των αεραγωγών(μέσω της κυτταροτοξικής δράσης κυρίως της υπεροξινιτρώδουςρίζας) μπορεί συγχρόνως να έχει και προστατευτικέςιδιότητες (μέσω κυρίως από τη δράση τωννιτροζοθειολών) απέναντι στην κυτταροτοξικότηταπου προκαλείται από τη φλεγμονή. 18,37Το ΝΟ στον εκπνεόμενο αέρα μπορεί να προέρχεταιείτε σε μικρότερο βαθμό από το ανώτερο αναπνευστικό(κυρίως από τις παραρρινικές κοιλότητες και λιγότεροαπό τις ρινικές κοιλότητες) είτε σαφώς σε μεγαλύτεροβαθμό από το κατώτερο αναπνευστικό σύστημα. Το ΝΟτου εκπνεόμενου αέρα από το κατώτερο αναπνευστικόμπορεί να προέρχεται τόσο από τις κυψελίδες όσοκαι από τους αεραγωγούς. Η συμμετοχή του ΝΟ πουπροέρχεται από τις κυψελίδες φαίνεται ότι ευρίσκεταισε πολύ χαμηλά επίπεδα (το μεγαλύτερο ποσοστό ΝΟαπό τις κυψελίδες απορροφάται στη μικροκυκλοφορίατου αίματος). Το ΝΟ που προέρχεται από το τοίχωματων αεραγωγών, εφόσον δεν μεταβολίζεται στους μεταβολίτεςπου αναφέρθηκαν (νιτρικά, ετεροξυνιτρώδη,νιτροζοθειόλες), είναι αυτό που κυρίως περιέχεται στονεκπνεόμενο αέρα με αποτέλεσμα να αποτελεί το δείγματο οποίο μετρείται (F E NO). 17Ένα ενδιαφέρον ζήτημα που απασχολεί τους ερευνητέςείναι το ποσοστό συμμετοχής του ΝΟ που προέρχεταιαπό τις κυψελίδες, στο τελικό εκπνεόμενο ΝΟ(F E NO). 21 Φαίνεται ότι η μέτρηση του F E NO σε διαφορετικέςεκπνευστικές ροές πιθανόν να μπορεί να μας προσφέρειτη δυνατότητα υπολογισμού του ΝΟ που προέρχεταιαπό την περιοχή των αεραγωγών και από τηνπεριοχή των κυψελίδων (μοντέλο των 2 τμημάτων). 41

146 Χρ. Γρηγορέας και Δ. ΒούρδαςΣε μία ενδιαφέρουσα κλινική μελέτη διαπιστώθηκεότι ασθματικοί ασθενείς με υψηλά επίπεδα κυψελιδικούΝΟ, παρά τη χρήση ICS, παρουσίασαν πτώση τωντιμών του κυψελιδικού ΝΟ μόνο μετά από χορήγησηστεροειδών από το στόμα (πρεδνιζόνη). 42 Τα παραπάνωδεδομένα αφήνουν ανοικτή την πιθανότητα ότι ηαναγνώριση της φλεγμονής σε διαφορετικά ανατομικάεπίπεδα δεν αποκλείεται να αποτελεί την απάντηση γιατην τυχόν απουσία αποτελεσματικότητας της αντιφλεγμονώδουςαγωγής (ICS). Παρά τους προβληματισμούςαυτούς για το ρόλο του κυψελιδικού ΝΟ, τελικά φαίνεταιότι σε κλινικό επίπεδο η συμμετοχή του ΝΟ από τιςκυψελίδες στη συγκέντρωση του F E NO είναι πολύ μικρή16 με εξαίρεση συγκεκριμένα νοσήματα όπως είναιη αλλεργική κυψελιδίτιδα. 434. Μέτρηση του F E NOΤα διάφορα συστήματα αναλυτών που χρησιμοποιούνταισήμερα για την μέτρηση του F E NO στηρίζονταικυρίως στη μέθοδο της χημειοφωταύγειας.Στη μέθοδο αυτή το ΝΟ αντιδρά με όζον (NO+O 3 →NO 2 +O 2 +φωτόνια) και τα παραγόμενα φωτόνια μετρώνται,μέσω της διαφοράς δυναμικού που δημιουργείταικαι είναι ανάλογη της ποσότητας του ΝΟ στο εκπνεόμενοδείγμα αέρα. Άλλη μέθοδος που μπορεί να χρησιμοποιηθείγια τη μέτρηση του ΝΟ είναι η ηλεκτροχημική.23,34Ο προσδιορισμός του F E NO στους εξεταζόμενουςμπορεί να γίνει με διάφορες μεθόδους-τεχνικές, ανάλογαμε την ηλικία και τη δυνατότητα συνεργασίας τουεξεταζόμενου. Η άμεση μέθοδος αφορά στον άμεσουπολογισμό της συγκέντρωσης του F E NO στον εκπνεόμενοαέρα, ενώ η έμμεση μέθοδος περιλαμβάνει τησυλλογή δείγματος του εκπνεόμενου αέρα σε κατάλληλοχώρο συλλογής και σε δεύτερο χρόνο μέτρησηςτης συγκέντρωσης του F E NO στο αντίστοιχο δείγμα αέρα.Οι τιμές του F E NO εκφράζονται ως ppb (parts perbillion). 15,16,20,34Η μέτρηση του F E NO με τη μέθοδο της άμεσης μονήρουςεκπνοής (single breath on-line) αποτελεί τη μέθοδοεκλογής σε ενήλικες και σε παιδιά που μπορούννα συνεργαστούν (ηλικίας >4–5 ετών). Ο εξεταζόμενοςκάθεται αναπαυτικά και αναπνέει ήρεμα για 5 min. Ο εισπνεόμενοςαέρας περιέχει χαμηλές συγκεντρώσεις ΝΟ(

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 147Πίνακας 3. Παράγοντες οι οποίοι μπορεί να ασκούν επίδραση στη μέτρηση (επίπεδα) του F E NOΠαράγοντεςΡυθμός εκπνευστικής ροήςΚάπνισμα (ενεργητικό)Τροφές-ποτά πλούσια σε νιτρικάΚαφεΐνηΑλκοόλΣπιρομέτρησηΣωματική άσκησηΔοκιμασία βρογχικής πρόκλησηςΔοκιμασία προκλητών πτυέλωνΠεριβαλλοντική ρύπανση (ΝΟ, Ο 3 κ.λπ.)Ώρα κατά τη διάρκεια της ημέραςΛοιμώξεις αναπνευστικού (ιδιαίτερα πρόσφατες)Α ντιφλεγμονώδη αντιασθματικά φάρμακα(κορτιζόνη per os, ICS, μοντελουκάστη)Β ρογχοδιασταλτικά αντιασθματικά φάρμακα(εισπν. Β 2 -αγωνιστές βραχείαςκαι παρατεταμένης δράσης)ΗλικίαΎψοςΦύλοΦυλήΕπίδραση στα επίπεδα του F E NOΑ ντίστροφη συσχέτιση (υψηλός ρυθμός εκπν. ροής >50 mL/sec προκαλείελάττωση, ενώ χαμηλός ρυθμός εκπν. ροής

148 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδαςσφαιρική ρύπανση στο περιβάλλον. 55,56 Οι λοιμώξειςτου ανωτέρου αναπνευστικού (ιδιαίτερα όταν είναιπρόσφατες) αυξάνουν σημαντικά τα επίπεδα του F E NO,τόσο στα υγιή άτομα όσο και στους ασθματικούς. 57,58Η επίδραση της ώρας κατά τη διάρκεια της ημέρας δενείναι γνωστό κατά πόσο μπορεί να επηρεάζει τα αποτελέσματατης μέτρησης του F E NO. 23Τα αντιφλεγμονώδη αντιασθματικά φάρμακα, μεκυριότερο εκπρόσωπο το ICS, προκαλούν σημαντικήελάττωση των επιπέδων του F E NO. Αντίθετα, τα βρογχοδιασταλτικάφάρμακα όπως είναι οι β 2 -αγωνιστές(τόσο κυρίως οι βραχείας δράσης όσο και οι μακράς ήπαρατεταμένης δράσης) φαίνεται ότι μπορεί να προκαλέσουναύξηση των επιπέδων του F E NO. 15–17,21–23Χαρακτηριστικά αναφέρεται αύξηση της τιμής του F E NOπερίπου 10%, όταν η μέτρηση πραγματοποιηθεί αμέσωςμετά από τη χρήση ενός β 2 -αγωνιστή. 59 Σύμφωναμε τα παραπάνω καθίσταται εμφανής η σημασία πουέχει η αρχική μέτρηση του F E NO, η οποία κυρίως πραγματοποιείταικατά τη διάρκεια της πρώτης επίσκεψηςεκτίμησηςτου ασθενούς και όταν οι προαναφερθέντεςσυγχυτικοί παράγοντες συνήθως απουσιάζουν. Αυτή ηαρχική ή βασική τιμή F E NO είναι χρήσιμη όχι μόνο γιαδιαγνωστικούς λόγους αλλά μπορεί να αξιοποιηθεί καιως τιμή αναφοράς για σύγκριση με επόμενες μεταγενέστερεςμετρήσεις στα πλαίσια της παρακολούθησηςτου ασθενούς. 15,23 Έτσι στην περίπτωση αυτή επιβάλλεταιη μέτρηση του F E NO να πραγματοποιείται σε ασθενείςπου παρουσιάζουν συμπτωματολογία από το αναπνευστικότουλάχιστον για 6 εβδομάδες (προκειμένουνα αποκλειστεί η επίδραση που ασκεί στο F E NO μια λοίμωξητου αναπνευστικού) και έχουν διακόψει τόσο τααντιφλεγμονώδη-ρυθμιστικά αντιασθματικά φάρμακα(τα στεροειδή που χορηγούνται από το στόμα τουλάχιστονγια 1 μήνα, ενώ τα ICS, ανταγωνιστές του υποδοχέατων λευκοτριενίων, χρωμογλυκίνη, νεδοκρομίληκαι θεοφυλλίνη τουλάχιστον για 2 εβδομάδες) όσο καιτα βρογχοδιασταλτικά, όπως β 2 -αγωνιστές βραχείαςκαι μακράς δράσης (τουλάχιστον για 12–24 ώρες).6. Καθορισμός των φυσιολογικών τιμών F E NOΟι δημογραφικοί παράγοντες φαίνεται ότι μπορεί ναεπηρεάσουν τις τιμές του F E NO. Έτσι, αρκετοί συγγραφείςεπισημαίνουν ότι τα επίπεδα του F E NO αυξάνονταιστα παιδιά με την πάροδο της ηλικίας. 60–62 Η επίδρασητου φύλου στις τιμές του F E NO φαίνεται ότι δεν είναισημαντική στα παιδιά πλην όμως οι Wong et al 63 σεπαιδιά από την Κίνα διαπίστωσαν υψηλότερα επίπεδαF E NO στα αγόρια συγκριτικά με τα κορίτσια. Επίσης, ταεπίπεδα του F E NO είναι υψηλότερα στα παιδιά σχολικήςηλικίας από την Κίνα συγκριτικά με τα αντίστοιχα επίπεδασε παιδιά λευκής φυλής. 63Στους ενήλικες φαίνεται ότι τα επίπεδα του F E NO είναιυψηλότερα στους υγιείς άνδρες, συγκριτικά με τις υγιείςγυναίκες. 64–66 Η διαφορά αυτή μπορεί να συσχετίζεται μετο μέγεθος των αεραγωγών. Αντίθετα, μάλλον αμφιλεγόμεναθεωρούνται τα αποτελέσματα που αφορούν τηνεπίδραση της ηλικίας στη διαφοροποίηση των επιπέδωντου F E NO, σε ενήλικες. 64,67 Προς το παρόν φαίνεται ότιεπικρατεί η άποψη ότι οι μεταβολές του F E NO που συσχετίζονταιμε την ηλικία είναι περισσότερο σημαντικές γιατα παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών. Πρόσφατα οιLevesque et al 66 διαπίστωσαν υψηλότερα επίπεδα F E NOσε υγιείς ενήλικες Αφροαμερικανούς, συγκριτικά με τααντίστοιχα επίπεδα σε άτομα της λευκής φυλής. 65,67Για την αξιολόγηση της σημασίας ενός Βιολογικούδείκτη, όπως είναι το F E NO, κρίνεται αναγκαίο να καθορισθούνοι φυσιολογικές τιμές σε υγιή πληθυσμό, έτσιώστε να υπάρχει ένα μέτρο σύγκρισης. Επιπλέον, επειδήοι τιμές του F E NO επηρεάζονται από τα σωματομετρικάχαρακτηριστικά και την ηλικία φαίνεται λογική ηάποψη να καθορισθούν φυσιολογικές τιμές κυρίως σταπαιδιά, αλλά και στους ενήλικες, ανάλογα με την εθνικότητα,κάτι αντίστοιχο που ισχύει με τις φυσιολογικέςτιμές των σπιρομετρικών παραμέτρων. 15,62,66 Αρκετοίσυγγραφείς προσπάθησαν να καθορίσουν σε υγιή πληθυσμόαυτές τος λεγόμενες φυσιολογικές τιμές F E NOτόσο στα παιδιά 60–63,68 όσο και στους ενήλικες. 64–67Οι Buchvald et al 62 σε υγιή παιδιά διαπίστωσαν ότιο γεωμετρικός μέσος όρος του F E NO στην ηλικία των4 ετών είναι περίπου 7 ppb και αυξάνεται στα 15 ppbστην ηλικία των 14–17 ετών. Οι Hatziagorou et al 68 γιανα καθορίσουν τα φυσιολογικά επίπεδα του F E NO σεΕλληνόπουλα μελέτησαν 454 υγιή παιδιά ηλικίας 6–14ετών. Σύμφωνα με τους συγγραφείς στα παιδιά από τηνΕλλάδα η μέση τιμή του F E NO είναι 12,5 ppb, με τα ανώτεραφυσιολογικά όρια, που εξαρτώνται από την ηλικία,να κυμαίνονται μεταξύ 11 ppb και 14 ppb. 68 Η μεταβολήτου F E NO ανάλογα με την ηλικία στα παιδιά φαίνεται ότιμπορεί να οφείλεται στην ανάπτυξη των πνευμόνων πουσυνοδεύεται από αύξηση της περιοχής επιφανείας τωναεραγωγών, Μία άλλη πιθανή εξήγηση αποτελεί η άποψηότι η εκπνευστική ροή των 50 mL/sec για όλες τηςηλικίες είναι σχετικά υψηλή για τα μικρότερα παιδιά. 23Στους ενήλικες οι Travers et al 65 διαπίστωσαν ότι ογεωμετρικός μέσος όρος ήταν 17,9 ppb σε υγιή άτομα(καπνιστές και μη καπνιστές) ενώ σε αντίστοιχο πληθυσμόΑφροαμερικανών ή τιμή αυτή ήταν 19,7 ppb. 66 ΟιOlin et al 67 σε υγιείς μη καπνιστές ενήλικες διαπίστωσανότι τα μέσα επίπεδα F E NO ήταν περίπου 17 ppb, ενώ σε

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 149αντίστοιχο πληθυσμό Αφροαμερικανών τα επίπεδα αυτάήταν 19,9 ppb. 66 Γενικά, σε υγιείς ενήλικες οι φυσιολογικέςτιμές F E NO συνήθως κυμαίνονται ανάμεσα στα10–20 ppb, μπορεί να φτάσουν μέχρι τα 35 ppb, πληνόμως όπως συμβαίνει και με άλλες βιολογικές παραμέτρουςσε ορισμένα άτομα μπορεί να διαπιστωθούν, χωρίςεπαρκή ερμηνεία, υψηλότερες τιμές. 15,16,20Οι ασθενείς με άσθμα συνήθως παρουσιάζουν αύξησητου F E NO της τάξης του 2 και 3 φορές μεγαλύτερηαπό τις φυσιολογικές τιμές. Έτσι, στους ασθματικούςασθενείς τα επίπεδα του F E NO στις περισσότερες περιπτώσειςκυμαίνονται ανάμεσα στα 25–80 ppb, πληνόμως αυτό εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το βαθμότης φλεγμονής των αεραγωγών και της φαρμακευτικήςαντιφλεγμονώδους αγωγής που χρησιμοποιείται. Ταεπίπεδα του F E NO αυξάνονται σε ασθματικούς ασθενείςπου εκδηλώνουν παροξυσμό της νόσου και σε περιπτώσειςανεπαρκώς ελεγχόμενου άσθματος, ενώ ελαττώνονταισε ασθενείς με σταθερό-ελεγχόμενο άσθμαυπό την κατάλληλη αντιφλεγμονώδη αγωγή. Αρκετοίσυγγραφείς επισημαίνουν τη σημασία που έχει για τουςασθματικούς ασθενείς όχι τόσο η σύγκριση των αποτελεσμάτωντου F E NO με τα φυσιολογικά επίπεδα, αλλάπερισσότερο η αξιολόγηση των μεταβολών των τιμώντου F E NO πριν και κατά τη διάρκεια της αντιφλεγμονώδουςαγωγής στα πλαίσια της παρακολούθησης τουελέγχου του άσθματος και της ανταπόκρισης του ασθενούςστη θεραπεία. 15,16,207. Γιατί να χρησιμοποιήσουμετη μέτρηση του F E NO;Η ορθολογική βάση προκειμένου να χρησιμοποιήσουμετη μέτρηση του F E NO στο άσθμα και σε άλλα νοσήματατου αναπνευστικού συστήματος, συνοψίζεται σετέσσερις σημαντικές παραμέτρους: (α) έχει διαπιστωθείσημαντική συσχέτιση ανάμεσα στο F E NO και την ηωσινοφιλικήφλεγμονή των αεραγωγών (συγκεκριμένα τοF E NO συσχετίζεται ικανοποιητικά με την ηωσινοφιλίαστο περιφερικό αίμα, στα προκλητά πτύελα, στο υλικότης βιοψίας από το βρογχικό τοίχωμα, στο υγρό τουβρογχοκυψελιδικού εκπλύματος καθώς και με την ηωσινοφιλικήκατιονική πρωτεΐνη στα προκλητά πτύελα),(β) έχει διαπιστωθεί σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στηνηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών και την ευνοϊκήανταπόκριση με την χορήγηση στεροειδών, (γ) τα αυξημέναεπίπεδα του F E NO προβλέπουν ικανοποιητικά τηνανταπόκριση στη χορήγηση στεροειδών σε ασθενείς μεμη ειδικά συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα(ανεξάρτητα από τη διάγνωση του άσθματος) και (δ) ηαγωγή με ICS σε ασθενείς με άσθμα έχει ως αποτέλεσματην ελάττωση των επιπέδων του F E NO (με δοσοεξαρτώμενησυσχέτιση ανάμεσα στα ICS και το F E NO). 15Σύμφωνα με τα παραπάνω είναι εμφανές ότι το F E NOμπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένας αξιόπιστος δείκτηςσε αναπνευστικά νοσήματα, τα οποία χαρακτηρίζονταιαπό ηωσινοφιλία, όπως είναι το αλλεργικό (ατοπικό)άσθμα, ο βήχας ως ποικιλία (φαινότυπος) άσθματος καιη ηωσινοφιλική βρογχίτιδα. Επίσης, η στενή συσχέτισηανάμεσα στην ανταπόκριση στα στεροειδή και τηνηωσινοφιλία των αεραγωγών (σε αντίθεση με άλλουςιστολογικούς φαινότυπους άσθματος) αναδεικνύει τοσημαντικό ρόλο του F E NO στην πρόβλεψη της ανταπόκρισηςκαι τη ρύθμιση της δόσης των στεροειδών (κυρίωςτων ICS) σε ασθματικούς ασθενείς. 158. Κλινικές εφαρμογές του F E NOΣε αναπνευστικές παθήσεις, όπως το άσθμα, διαπιστώνονταιαυξημένες τιμές του F E NO το οποίο προέρχεταικυρίως από τους κατώτερους αεραγωγούς λόγωτης ενεργοποίησης-αύξησης της iNOS στο επιθήλιο τωναεραγωγών ως απάντηση σε φλεγμονώδη ερεθίσματα(π.χ. κυτταροκίνες), που προάγουν και ενισχύουν τηνφλεγμονή. Η αυξημένη παραγωγή της iNOS στα επιθηλιακάκύτταρα των αεραγωγών των ασθματικών ασθενώνοφείλεται πιθανόν σε αυξημένη μεταγραφική δραστηριότητα,μέσω παραγόντων μεταγραφής όπως είναιοι παράγοντες STAT-1 και ο μεταγραφικός παράγονταςτου πυρήνα-κβ (Nuclear Factor-κβ, NF-κβ) καθώς καιλόγω αυξημένης διάθεσης L-αργινίνης. Τα στεροειδήαναστέλλουν την έκφραση της iNOS στα επιθηλιακάκύτταρα και προκαλούν ελάττωση του F E NO στουςασθματικούς ασθενείς. 69 Οι κλινικές εφαρμογές τουF E NO στο άσθμα παρουσιάζονται στον πίνακα 4.8.1. Ο ρόλος του F E NO σε επιδημιολογικές μελέτεςαλλεργίας και άσθματος. Η επίδραση της ατοπίας8.1.1. Συσχέτιση του F E NO με τα συμπτώματα τουάσθματος και την αναπνευστική λειτουργία. Μέχρι τώραη εκτίμηση του άσθματος βασίζεται κυρίως στο ιστορικό(ασθματικά συμπτώματα) και τη μέτρηση της αναπνευστικήςλειτουργίας (σπιρομέτρηση). 'Όμως, πολύσυχνά τα συμπτώματα δεν αντανακλούν το βαθμό τηςυποκείμενης φλεγμονής λόγω της συμμετοχής του υποκειμενικούπαράγοντα ενώ και οι μεταβολές στην αναπνευστικήλειτουργία δεν συσχετίζονται άμεσα με τηφλεγμονή. Επίσης, απαιτείται σημαντική μεταβολή τουβαθμού της φλεγμονής για να επηρεασθεί η αναπνευστικήλειτουργία. 70,71

150 Χρ. Γρηγορέας και Δ. ΒούρδαςΠίνακας 4. Κλινικές εφαρμογές της μέτρησης του F E NOστο άσθμα.1. Σε επιδημιολογικές μελέτες αλλεργίας και άσθματος2. Στη διάγνωση της ηωσινοφιλικής φλεγμονής των αεραγωγώνκαι του άσθματος3. Πρόβλεψη της ανταπόκρισης στα στεροειδή4. Εκτίμηση της ανταπόκρισης των στεροειδών (ICS, συστηματικά),των ανταγωνιστών του υποδοχέα των λευκοτριενίων(LTRA) κ.λπ.5. Επιλογή της κατάλληλης αντιασθματικής αγωγής6. Πρόβλεψη της επιδείνωσης του άσθματος (ασθματικούπαροξυσμού)7. Πρόβλεψη της έκβασης του άσθματος που ευρίσκεταισε ύφεση, μετά τη διακοπή των ICS8. Ρύθμιση της δόσης των ICS9. Συμμόρφωση του ασθενούς στη φαρμακευτική αγωγή10. Σε διάφορους φαινότυπους άσθματος π.χ. επίμονο σοβαρόάσθμα, άσθμα από άσκηση, εποχικό αλλεργικόάσθμα κ.λπ.Τα αποτελέσματα της συσχέτισης ανάμεσα στο F E NOκαι τα συμπτώματα του άσθματος (πρόσφατα συμπτώματα,συχνότητα συμπτωμάτων, βαθμολογία συμπτωμάτων,έλεγχος συμπτωμάτων) ή τη χρήση τωνβ 2 -αγωνιστών ως φάρμακο διάσωσης-ανάγκης, είναιμάλλον αμφιλεγόμενα. Σε ορισμένες μελέτες αποδεικνύεταιη παραπάνω συσχέτιση 72–77 ενώ σε άλλες αυτόδεν καθίσταται εφικτό. 11,78 Παρόμοια αμφιλεγόμενααποτελέσματα έχουν διαπιστωθεί για τη συσχέτισηανάμεσα στο F E NO και τις δοκιμασίες της αναπνευστικήςλειτουργίας όπως ο βίαια εκπνεόμενος όγκος σεένα sec (FEV1), η μέγιστη εκπνευστική ροή (PEF) ή/και ηδιακύμανση της PEF. Έτσι, ενώ σε αρκετές μελέτες δεναποδεικνύεται η παραπάνω συσχέτιση, 11,72,73,75,77,79,80 σεάλλες αυτό καθίσταται εφικτό. 78,81,82Σε ορισμένες μελέτες έχει διαπιστωθεί μια μικρούβαθμού συσχέτιση ανάμεσα στο F E NO και την ανταπόκριση(αναστρεψιμότητα) στα βρογχοδιασταλτικά(β 2 -αγωνιστές). 11,83 Τελικά φαίνεται ότι στις επιδημιολογικέςμελέτες η μέτρηση του F E NO αποτελεί μάλλον μιασυμπληρωματική εξέταση και δεν μπορεί να αντικαταστήσειτο βασικό έλεγχο της αναπνευστικής λειτουργίας(σπιρομέτρηση).8.1.2. Συσχέτιση του F E NO με βρογχικές προκλήσεις-Βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Στις μελέτες που χρησιμοποιήθηκεη βρογχική πρόκληση οι περισσότεροιερευνητές διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα του F E NO συσχετίζονταιαρκετά ικανοποιητικά με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα75,79,84–86 παρά το γεγονός ότι αυτό δεν επιβεβαιώθηκεπάντοτε από όλους τους συγγραφείς. 11,82,87Οι Franklin et al 75 μελέτησαν 155 παιδιά ηλικίας 11 ετώνκαι διαπίστωσαν ότι η συσχέτιση ανάμεσα στο F E NO καιτη βρογχική υπεραντιδραστικότητα (ισταμίνη) ήταν περισσότεροισχυρή στα ατοπικά παιδιά, συγκριτικά με ταμη ατοπικά παιδιά. Σε τιμή F E NO ίση με 18,4 ppb διαπιστώθηκεευαισθησία 81,1% και ειδικότητα 78,6% όσοναφορά την αναγνώριση της βρογχικής υπεραντιδραστικότηταςστα ατοπικά παιδιά. 75 Παρόμοια αποτελέσματαγια τη συσχέτιση F E NO και βρογχικής υπεραντιδραστικότηταςμόνο στα ατοπικά άτομα διαπιστώθηκαν από τουςSteerenberg et al 79 οι οποίοι μελέτησαν 450 μη επιλεγμέναπαιδιά σχολικής ηλικίας. Η σημαντική συσχέτισητου F E NO με τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα κυρίωςστους ατοπικούς ασθματικούς ασθενείς έχει διαπιστωθείκαι σε νεαρούς ενήλικες. 86Δεν αποτελεί έκπληξη ότι η συσχέτιση ανάμεσα στοF E NO και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα είναι περισσότεροισχυρή σε άτομα με ενεργό άσθμα, 80 παράτο γεγονός ότι το ίδιο μπορεί να συμβαίνει και σε άτομαστα οποία το άσθμα ευρίσκεται σε ύφεση. 88 Σε ατοπικάπαιδιά διαπιστώθηκε ότι εκείνα που παρουσιάζουν συρίττουσααναπνοή (wheezing) και θετική δοκιμασία γιαβρογχική υπεραντιδραστικότητα, τα επίπεδα του F E NOείναι υψηλότερα συγκριτικά με παιδιά τα οποία έχουνσυρίττουσα αναπνοή πλην όμως αρνητική δοκιμασίαγια βρογχική υπεραντιδραστικότητα. 89 Σύμφωνα με ταπαραπάνω φαίνεται ότι η μέτρηση του F E NO, θα μπορούσενα αποτελέσει, τουλάχιστον υπό προϋποθέσεις,μια χρήσιμη μέθοδο για την εκτίμηση της βρογχικήςυπεραντιδραστικότητας.8.1.3. Η επίδραση της ατοπίας στο F E NO. Αρκετές, κυρίωςεπιδημιολογικές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι τα επίπεδατου F E NO είναι αυξημένα στα ατοπικά άτομα ανεξάρτητααπό την παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων απότο αναπνευστικό σύστημα. 75,90–96 Η παρουσία αυξημένωντιμών F E NO σε ατοπικά αλλά ασυμπτωματικά άτομαμπορεί να ερμηνευθεί από το γεγονός ότι τα άτομααυτά φαίνεται να παρουσιάζουν ήπια φλεγμονή των αεραγωγώνη οποία πυροδοτεί την αύξηση του F E NO. 88 Σεορισμένες μελέτες έχει αποδειχθεί σημαντική συσχέτισηανάμεσα στο F E NO και τον αριθμό των θετικών δερματικώνδοκιμασιών σε αεροαλλεργιογόνα. 11,94,95 Σε άλλεςμελέτες έχει διαπιστωθεί ότι το F E NO συσχετίζεται αρκετάικανοποιητικά με την ολική IgE ορού και την ειδικήγια το αντιγόνο (αλλεργιογόνο) IgE στον ορό. 65–67,92,95,97,98Επίσης, αυξημένα επίπεδα F E NO έχουν διαπιστωθεί καισε άτομα με αλλεργική ρινίτιδα. 90,99,100

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 151Οι Franklin et al 75 διαπίστωσαν ότι οι υψηλές τιμέςF E NO στα παιδιά συσχετίζονται με την ατοπία και τα επίπεδατης βρογχικής υπεραντιδραστικότητας ανεξάρτητααπό την παρουσία συμπτωμάτων ή τη διάγνωση τουάσθματος. Οι Craig et al 101 σε ένα μεγάλο αριθμό ενηλίκωνασθματικών ασθενών διαπίστωσαν ότι η ατοπικήευαισθητοποίηση συσχετίζεται με δείκτες οι οποίοιχρησιμοποιούνται για το χαρακτηρισμό του άσθματος,όπως είναι η ολική IgE ορού, η βρογχική υπεραντιδραστικότητακαι το F E NO. Οι Barreto et al 102 διαπίστωσανότι στα παιδιά σχολικής ηλικίας η ατοπία σε συνδυασμόμε την ηωσινοφιλία του περιφερικού αίματος, φαίνεταιότι έχουν συνεργική δράση στα επίπεδα του F E NO. Έτσι,οι υψηλότερες τιμές F E NO καταγράφηκαν σε παιδιά μεατοπία και ηωσινοφιλία με ή χωρίς ιστορικό συμπτωμάτωναπό το αναπνευστικό σύστημα. 102Συμπερασματικά, τα επίπεδα του F E NO συσχετίζονταιμε την ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών, η οποίαείναι παρούσα κυρίως στην ατοπία και σαφώς περισσότεροσυχνά συγκριτικά με την απουσία ατοπίας. Δενυπάρχει αμφιβολία ότι τα επίπεδα του F E NO είναι υψηλότερατόσο στα ατοπικά άτομα συγκριτικά με τα μη ατοπικά,όσο και στους ατοπικούς ασθματικούς ασθενείςσυγκριτικά με τους μη ατοπικούς. Κατά συνέπεια, στηνκλινική πράξη για την αξιολόγηση του F E NO, σε παιδιάκαι ενήλικες, με ή χωρίς άσθμα, θα πρέπει να λαμβάνεταιπάντοτε υπόψιν η πιθανή συνύπαρξη ατοπίας.8.2. Ο ρόλος του F E NO στη διάγνωση του άσθματοςΌπως είναι γνωστό το άσθμα αποτελεί μια ετερογενήνόσο με διακριτούς φαινότυπους τόσο στα παιδιά όσοκαι στους ενήλικες. 103 Λαμβάνοντας υπόψιν ότι τελικάτο F E NO αντανακλά μόνο μία άποψη (ηωσινοφιλικήφλεγμονή των αεραγωγών) σε αυτό που αποκαλείται«σύνδρομο του άσθματος» δεν αποτελεί έκπληξη τογεγονός ότι η μέτρηση του F E NO μπορεί να παρουσιάζειπλεονεκτήματα, χωρίς όμως να απουσιάζουν και οιπεριορισμοί, όταν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικήμέθοδος στο άσθμα. 15,16,21,238.2.1. Άσθμα ενηλίκων. Στους ενήλικες η μέτρηση τουF E NO αποδεικνύεται ότι μπορεί να αποτελέσει μια χρήσιμημέθοδο, στη διάκριση του άσθματος από το λεγόμενομη-άσθμα. Οι Dupont et al 104 μελέτησαν 240άτομα, μη καπνιστές, με συμπτώματα αποφρακτικήςνόσου του αναπνευστικού, στους οποίους δεν είχαν χορηγηθείστεροειδή. Το άσθμα, διαγνώσθηκε στους 160από αυτούς (67%) με άλλα κριτήρια (δοκιμασία αναστρεψιμότηταςή/και βρογχική υπεραντιδραστικάτητα).Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η μέτρηση του F E NOείχε υψηλή προγνωστική αξία για το άσθμα και με τιμήδιαχωρισμού (cut-off)>16 ppb η ευαισθησία και η ειδικότητατης μεθόδου ήταν 69,4% και 90% αντίστοιχα. 104Οι Smith et al 105 μελέτησαν 47 ασθενείς με συμπτώματααπό το αναπνευστικό, από τους οποίους οι 17 είχανάσθμα. Η μέτρηση του F E NO συγκρίθηκε με μια σειράάλλων παραμέτρων που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωσητου άσθματος (σπιρομέτρηση, ημερήσια διακύμανσηPEF, ανταπόκριση στη χορήγηση στεροειδών,ηωσινόφιλα πτυέλων). Η διάγνωση του άσθματος ετέθημε κριτήρια τη δοκιμασία αναστρεψιμότητας και τηβρογχική υπεραντιδραστικότητα. Η μέτρηση του F E NO(τιμή διαχωρισμού >3%: ευαισθησία 88%, ειδικότητα79%) και τα ηωσινόφιλα πτυέλων (τιμή διαχωρισμού>3%: ευαισθησία 86%, ειδικότητα 88%) υπερτερούσανσαφώς των άλλων παραμέτρων που χρησιμοποιήθηκανγια τη διάγνωση του άσθματος. Ενδιαφέρον παρουσιάζειτο γεγονός ότι ο συνδυασμός του F E NO (τιμήδιαχωρισμού >33 ppb) και της σπιρομέτρησης (τιμή διαχωρισμούFEV 1 7 ppb (όμωςη εκπνευστική ροή ήταν 250 mL/sec) η ευαισθησία και ηειδικότητα ήταν 82,5% και 88,9% αντίστοιχα, για τη διάγνωσητου άσθματος. 106 Τα αποτελέσματα από τις παραπάνωεργασίες 104–106 φαίνεται ότι είναι μάλλον παρόμοιαμε εκείνα τα οποία προκύπτουν από τη σύγκριση ασθματικώνασθενών με υγιή άτομα, όσον αφορά τη διαγνωστικήικανότητα του F E NO στο άσθμα. 107 Μια ενδιαφέρουσαπροοπτική αποτελεί η δυνατότητα χρήσης τουF E NO ως δοκιμασία επιλογής ή διαλογής (screening) γιατο άσθμα σε μεγάλες ομάδες πληθυσμού π.χ. παιδιά σχολικήςηλικίας, νεοσύλλεκτοι κ.λπ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματαμιας μελέτης αυτό φαίνεται ότι είναι εφικτόκαι αποτελεσματικό. 108 Όμως, δεν υπάρχει αμφιβολία ότιαπαιτούνται περισσότερες τεκμηριωμένες μελέτες προκειμένουνα καταλήξουμε σε ασφαλή συμπεράσματα γιατο ρόλο του F E NO (αξιοπιστία, χρηστικότητα, κόστος) ωςδοκιμασία επιλογής για το άσθμα.Όπως είναι γνωστό το μεγαλύτερο ποσοστό ασθματικώνασθενών, τουλάχιστον στην έναρξη και τα πρώταστάδια της νόσου, παρουσιάζει ήπια-μέτρια συμπτωματολογία,με φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία.Σε αυτές τις περιπτώσεις η μέτρηση του F E NO φαίνεταιότι μπορεί να αποδειχθεί περισσότερο χρήσιμη στη δι-

152 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδαςάγνωση του άσθματος, συγκριτικά με τις κλασικές μεθόδουςπ.χ. εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας.Θα πρέπει να τονισθεί το γεγονός ότι σε ασθενείς πουεκπληρώνουν τα βασικά κλινικά κριτήρια για τη διάγνωσητου άσθματος, μπορεί οι τιμές του F E NO να παραμένουνεντός των λεγόμενων φυσιολογικών ορίων,ιδιαίτερα σε μη ατοπικά άτομα. Έτσι, είναι κατανοητόότι η μέτρηση του F E NO δεν μπορεί να υποκαταστήσειάλλες διαγνωστικές μεθόδους (π.χ. δοκιμασία αναστρεψιμότητας,δοκιμασία πρόκλησης με μη ειδικούς παράγοντεςγια την εκτίμηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας)αλλά αποτελεί μάλλον μια συμπληρωματικήδιαδικασία τόσο σε επιδημιολογικές μελέτες όσο καιστη διάγνωση του άσθματος. 158.2.2. Παιδικό άσθμα. Τα δεδομένα που υποστηρίζουντη χρησιμότητα της μέτρησης του F E NO στη διάγνωσητου παιδικού άσθματος είναι μάλλον λιγότερο ενθαρρυντικάσυγκριτικά με τα αντίστοιχα που ισχύουν γιατους ενήλικες. 15,23 Σε επιδημιολογικές μελέτες που περιλαμβάνουνμη επιλεγμένο παιδικό πληθυσμό η μέτρησητου F E NO δεν αποδείχθηκε ιδιαίτερα επιτυχής για τηδιάκριση ανάμεσα στο άσθμα από το μη-άσθμα. 93,109,110Όμως, όταν η μέτρηση του F E NO χρησιμοποιήθηκε σεεπιλεγμένο παιδικό πληθυσμό φαίνεται ότι τα αποτελέσματαείναι περισσότερο ενθαρρυντικά. Έτσι, οιMalmberg et al 111 μελέτησαν 96 παιδιά προσχολικήςηλικίας με ασθματικά συμπτώματα και 62 υγιή παιδιάπαρόμοιας ηλικίας και διαπίστωσαν ότι η μέτρηση τουF E NO υπερέχει της εκτίμησης της αναπνευστικής λειτουργίαςγια τη διάγνωση του άσθματος. Στη συγκεκριμένημελέτη οι συγγραφείς ανέφεραν ότι η ευαισθησίακαι η ειδικότητα του F E NO ήταν 86% και 92% αντίστοιχαοι οποίες βεβαίως κρίνονται ως ιδιαίτερα ικανοποιητικές.111 Παρόμοια, με τη προηγούμενη μελέτη, 111 ενθαρρυντικάαποτελέσματα διαπίστωσαν οι Narang et al 112οι οποίοι μελέτησαν τη σημασία του F E NO στη διάγνωσητου άσθματος σε παιδιά με διάφορα συμπτώματααπό το αναπνευστικό, συγκριτικά με υγιή παιδιά.8.3. Ο ρόλος του F E NO σε άλλα νοσήματαΗ μέτρηση του F E NO μπορεί να αποβεί χρήσιμη καινα βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση άλλων νοσημάτων(εκτός από το άσθμα), τόσο από το αναπνευστικόσύστημα όσο και εκτός αναπνευστικού. Τα νοσήματααυτά που σχετίζονται με μεταβολές του F E NO φαίνονταιστον πίνακα 5. 15,16,20,238.3.1. Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Ταεπίπεδα του F E NO είναι μάλλον αμφιλεγόμενα σε ασθενείςμε ΧΑΠ. 113 Σε ορισμένες περιπτώσεις δεν διαπιστώνεταισημαντική μεταβολή των επιπέδων του F E NO σεασθενείς με ΧΑΠ, συγκριτικά με υγιή άτομα, ενώ σε άλλεςαναφέρεται ότι τα επίπεδα αυτά είναι αυξημένα. 5,16Αυτό μπορεί να οφείλεται στη συγχυτική επίδραση τουενεργητικού καπνίσματος ή να αντανακλά την ετερογένειατης υποκείμενης φλεγμονής των αεραγωγών.Πρόσφατα προτάθηκε ότι στη ΧΑΠ ίσως είναι περισσότεροχρήσιμο να μετρηθεί το κυψελιδικό ΝΟ, αντί τουF E NO των αεραγωγών, 114 αλλά προς το παρόν τουλάχιστονη πληροφορία αυτή δεν είναι δυνατόν να αξιοποιηθείστην καθημερινή κλινική πράξη.Ένα ενδιαφέρον ερώτημα είναι κατά πόσο μπορεί ημέτρηση του F E NO να αποβεί χρήσιμη στη διαγνωστικήεκτίμηση και διάκριση του άσθματος από τη ΧΑΠ. ΟιFabbri et al 115 μελέτησαν 46 ασθενείς με παρόμοια σταθερήαπόφραξη της ροής του αέρα από τους οποίουςοι 27 είχαν ΧΑΠ και οι υπόλοιποι 19 άσθμα. Οι ερευνητέςδιαπίστωσαν ότι ανάμεσα στις άλλες διαγνωστικέςδοκιμασίες που χρησιμοποίησαν, οι περισσότερο αξιόπιστεςγια τη διάκριση του άσθματος από τη ΧΑΠ, αποδείχθηκανη μέτρηση των ηωσινοφίλων στα πτύελα καιη μέτρηση του F E NO. Συγκεκριμμένα, οι ασθενείς με τελικήδιάγνωση άσθματος είχαν σαφώς υψηλότερα επίπεδαF E NO, συγκριτικά με τους ασθενείς στους οποίουςη αντίστοιχη διάγνωση ήταν ΧΑΠ, ενώ η καλύτερη τιμήF E NO για τη διάκριση ανάμεσα στις δύο αυτές κλινικέςοντότητες ήταν τα 16 ppb. Σύμφωνα με τους συγγραφείς,αφενός μεν ένας σημαντικός αριθμός ασθενών μεσταθερή απόφραξη της ροής στους αεραγωγούς τελικάέχουν άσθμα και λανθασμένα κατατάσσονται στη ΧΑΠ,και αφετέρου δε η μέτρηση του F E NO μπορεί να βοηθήσειστη διάκριση των παραπάνω ασθενών. 115΄Ενα άλλο ενδιαφέρον ερώτημα είναι κατά πόσο μπορείη μέτρηση του F E NO να αποδειχθεί χρήσιμη στηνεκτίμηση της ανταπόκρισης όταν πρόκειται να χορηγηθείαντιφλεγμονώδης αγωγή σε ασθενείς με ΧΑΠ. ΟιZietkowski et al 116 σε 19 πρώην καπνιστές ασθενείς μεΧΑΠ στους οποίους χορηγήθηκε ΙCS (βουδεζονίδη 800mgr/ημέρα) για 2 μήνες, διαπίστωσαν ότι η αύξηση τουμετά-βρογχοδιαστολή FEV 1 συσχετίσθηκε ισχυρά με ταβασικά (αρχικά) επίπεδα του F E NO. Δεν υπάρχει αμφιβολίαότι ο ακριβής ρόλος του F E NO στη ΧΑΠ, τόσο στηδιαγνωστική εκτίμηση, όσο και στο χειρισμό των ασθενώναυτών δεν είναι γνωστός και απαιτούνται περισσότερεςελεγχόμενες καλά σχεδιασμένες μελέτες για ναεξαχθούν περισσότερο ασφαλή συμπεράσματα.8.3.2. Κυστική ίνωση. Παρά την έντονη ουδετεροφιλικήφλεγμονή των αεραγωγών σε ασθενείς με κυστική ίνωσητα επίπεδα του F E NO συνήθως είναι φυσιολογικά ήελαττωμένα, με αποτέλεσμα η μέτρηση του F E NO να μηναποδεικνύεται ιδιαίτερα χρήσιμη στην κλινική πράξη για

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 153Πίνακας 5. Νοσήματα τόσο από το αναπνευστικό σύστημα, όσο και εκτός του αναπνευστικού, που συσχετίζονται με μεταβολέςτου F E NO και στα οποία η μέτρηση του F E NO μπορεί να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στη διάγνωση-διαφορική διάγνωση.15,16,20,23Αύξηση του F E NOΆσθμαΕπιβραδυνόμενη ασθματική απάντησηΗωσινοφιλική βρογχίτιδαΑλλεργική ρινίτιδαΑτοπία χωρίς άσθμαΙογενείς λοιμώξειςΛοιμώξεις από μυκοβακτηρίδιαΑσταθείς μεταβολές (αμετάβλητο ή αύξηση ή ελάττωση) του F E NOΒρογχιεκτασίες (συνήθως αύξηση)Χ ρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (συνήθως αμετάβλητο) ή αύξησηΣυστηματική σκλήρυνσηΙνώδης κυψελιδίτιδαΧρόνια πνευμονοπάθεια εκ προωρότηταςΣαρκοείδωσηΕλάττωση του F E NOΚυστική ίνωση (συνήθως αμετάβλητο ή ελάττωση)Πρωτοπαθής δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίουΠνευμονική υπέρτασηHIV λοίμωξηΟξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS)Κίρρωση ήπατοςΗπατοπνευμονικό σύνδρομοΟ ξεία/χρόνια απόρριψη πνευμονικού μοσχεύματος(συμπεριλαμβάνεται η bronchiolitisobliterans)Καρκίνος πνεύμονοςτους ασθενείς αυτούς. Τα χαμηλά επίπεδα F E NO στην κυστικήίνωση ερμηνεύονται με διάφορους μηχανισμούς(ανεπάρκεια iNOS, αύξηση των επιπέδων της αργινάσηςστα πτύελα με αποτέλεσμα ανεπάρκεια της L-αργινίνηςκαι μείωση της παραγωγής ΝΟ στους αεραγωγούς). 238.3.3. Πρωτοπαθής δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίου.Τα επίπεδα του F E NO είναι σημαντικά χαμηλότερασε ασθενείς με πρωτοπαθή δυσκινησία του κροσσωτούεπιθηλίου, συγκριτικά με υγιή άτομα, παρά το γεγονόςότι υφίσταται ενός βαθμού αλληλοεπικάλυψη. Όμωςστους ασθενείς αυτούς και σε όλες τις ηλικίες το ρινικόΝΟ έχει διαπιστωθεί ότι ευρίσκεται σε εξαιρετικά χαμηλάεπίπεδα και φαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσει μιααξιόπιστη διαγνωστική δοκιμασία επιλογής (screening)ανάμεσα στους πάσχοντες από πρωτοπαθή δυσκινησίατου κροσσωτού επιθηλίου και στους μη πάσχοντες. Ηδιαγνωστική ευαισθησία και ειδικότητα του ρινικού ΝΟστην πρωτοπαθή δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίουανέρχονται στο 89–100% και στο 97–100% αντίστοιχα.112,117 Ο μηχανισμός που προκαλεί χαμηλά επίπεδαF E NO και ιδιαίτερα του ρινικού ΝΟ δεν είναι επακριβώςγνωστός και αποδίδεται πιθανόν σε μειωμένη δραστηριότητατης iNOS. 238.4. Ο ρόλος του F E NO σε σχέσημε την αντιασθματική (αντιφλεγμονώδη) αγωγή8.4.1. Επίδραση της αντιασθματικής αγωγής στο F E NO. Ηχορήγηση στεροειδών (ICS, από το στόμα) ελαττώνει ταεπίπεδα του F E NO στους ασθματικούς ασθενείς. 13,31,118,119Τόσο ο βαθμός της ελάττωσης του F E NO όσο και το χρονικόδιάστημα που συμβαίνει η ελάττωση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενακαι η ανταπόκριση είναι αναπαραγώγιμη.13,120–122 Με τη χορήγηση ICS σε ασθματικούς ασθενείςτα επίπεδα του F E NO ελαττώνονται γρήγορα και αποτελούνίσως έναν από τους πλέον ταχύτερα ανταποκρινόμενουςδείκτες βελτίωσης της νόσου (εικόνα 3). 19 Έτσι,κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας (στις 3–5 ημέρες)από την έναρξη χορήγησης ενός ICS σε κανονικήδόση, το F E NO σταδιακά αρχίζει να ελαττώνεται για ναφθάσει στο μέγιστο της ελάττωσης μετά από 2–4 εβδομάδες.Στο σημείο αυτό, όπως φαίνεται και στην εικόνα3, 19 ακόμη και με υψηλότερες δόσεις ICS, το F E NO έχειτην τάση να μην παρουσιάζει περαιτέρω ελάττωση καιεμφανίζει την εικόνα επιπέδωσης (plateau). 123Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα των λευκοτριενίων(αντιλευκοτριενικά), όπως είναι η μοντελουκάστη, προκαλούνταχεία ελάττωση του F E NO πλην όμως σαφώς

154 Χρ. Γρηγορέας και Δ. ΒούρδαςΕικόνα 3. Σχηματική παρουσίαση του χρόνου ανταπόκρισηςμε τη μέτρηση του F E NO, συγκριτικά με άλλες παραμέτρουςπου ισχύουν για την εκτίμηση του άσθματος (συμπτώματα,απόφραξη των αεραγωγών, βρογχική υπεραντιδραστικότητα)μετά από τη χορήγηση στεροειδών. 19σε μικρότερο βαθμό, συγκριτικά με ένα ICS που χορηγείταισε χαμηλή δόση. 124–126 Σε αντίθεση με τα ICS καιτη μοντελουκάστη, οι Β 2 -αγωνιστές, τόσο οι βραχείαςδράσης όσο και οι μακράς ή παρατεταμένης δράσης,παρουσιάζουν μάλλον αμφιλεγόμενα αποτελέσματαόσον αφορά την επίδραση που ασκούν στα επίπεδατου F E NO, καθώς στερούνται αντιφλεγμονώδους δράσης.Έτσι, οι Β 2 -αγωνιστές βραχείας δράσης φαίνεταιότι μπορεί να προκαλέσουν μια μικρή αύξηση των επιπέδωντου F E NO ενώ οι Β 2 -αγωνιστές μακράς ή παρατεταμένηςδράσης μάλλον δεν ασκούν κάποια ουσιαστικήεπίδραση σε αυτά. 23 Οι Currie et al 127 εκτίμησαν τηναντιφλεγμονώδη δράση του συνδυασμού φλουτικαζόνηςμε σαλμετερόλη συγκριτικά με τη διπλάσια δόσηφλουτικαζόνης σε ενήλικες ασθματικούς ασθενείς. Οισυγγραφείς διαπίστωσαν ότι τόσο η φλουτικαζόνη όσοκαι ο συνδυασμός ελάττωσαν τα επίπεδα του F E NO.Όμως η ελάττωση του F E NO ήταν μεγαλύτερη στηνομάδα που χορηγήθηκε διπλάσια δόση ICS (φλουτικαζόνη)συγκριτικά με το συνδυασμό. 1278.4.2. Πρόβλεψη της ανταπόκρισης στα στεροειδή σεασθενείς με μη ειδικά συμπτώματα από το αναπνευστικόσύστημα. Η διαφορική διάγνωση ασθενών με χρόνιαμη ειδικά συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημαπεριλαμβάνει, εκτός από το άσθμα, ένα ευρύ φάσμανοσημάτων τα οποία ανάλογα με την ηλικία πρέπει νααποκλεισθούν. Έτσι, στους ενήλικες λαμβάνονται υπόψινη ηωσινοφιλική βρογχίτιδα, ο βήχας ως μοναδικόσύμπτωμα του άσθματος, η μεταλοιμώδης βρογχικήυπεραντιδραστικότητα, η οπισθορρινική έκκριση, ηχρόνια παραρρινοκολπίτιδα, η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση,η δυσλειτουργία των φωνητικών χορδών,το σύνδρομο πρωτοπαθούς υπεραερισμού και η ΧΑΠ.Αντίστοιχα, στα παιδιά τα υποτροπιάζοντα επεισόδιασυρίττουσας αναπνοής, η κυστική ίνωση, οι συγγενείςανωμαλίες της αναπνευστικής οδού, το ξένο σώμα και ηπρωτοπαθής δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίου. 15Μια ενδιαφέρουσα παράμετρο αποτελεί το κατά πόσοη μέτρηση του F E NO θα μπορούσε να επιτρέπει στονΚλινικό Ιατρό την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στηνθεραπευτική αγωγή. Στο άσθμα (τουλάχιστον σε ορισμένουςφαινότυπους, συμπεριλαμβανομένου και τουβήχα ως μόνου συμπτώματος του άσθματος) και στηνηωσινοφιλική βρογχίτιδα, που χαρακτηρίζονται απόηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών, με αποτέλεσμααυξημένα επίπεδα F E NO, είναι πολύ πιθανόν ότι ηανταπόκριση στη χορήγηση στεροειδών θα είναι ευνοϊκή.Αντίθετα, σε άλλα νοσήματα (π.χ. δυσλειτουργία τωνφωνητικών χορδών, που μπορεί να εκδηλωθεί με τηνεικόνα του «άσθματος» και συχνά χορηγούνται εμπειρικάστεροειδή, χωρίς φυσικά να υπάρχει ικανοποιητικήανταπόκριση) θεωρείται ιδιαίτερα χρήσιμη η παρουσίαχαμηλών ή φυσιολογικών επιπέδων F E NO, που υποδηλώνουνμια κλινική οντότητα με απουσία της ηωσινοφιλικήςφλεγμονής των αεραγωγών, και πιθανό δεν θα υπάρχειευνοϊκή ανταπόκριση στη χορήγηση στεροειδών. 15Στο θέμα αυτό ως ιδιαίτερα ενδιαφέροντα χαρακτηρίζονταιτα αποτελέσματα από μια εργασία των Smithet al 128 που μελέτησαν 57 ασθενείς (ενήλικες και παιδιά)με μη διαγνωσμένα συμπτώματα από το αναπνευστικόστους οποίους χορηγήθηκε ICS (φλουτικαζόνη 500μg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο (placebo) για 4 εβδομάδες.Οι ασθενείς με επίπεδα F E NO>47 ppb παρουσίασανμεγαλύτερη βελτίωση σε διάφορες παραμέτρους(βαθμολογία συμπτωμάτων, πρωϊνή PEF, FEV 1 , βρογχικήυπεραντιδραστικότητα) μετά από την αγωγή μεφλουτικαζόνη, συγκριτικά με τους ασθενείς που είχανχαμηλότερα επίπεδα F E NO. Επίσης η μέτρηση του F E NOυπερτερούσε σαφώς, συγκριτικά με τις παραπάνω παραμέτρους,στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης στο ICS.Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής φαίνεταιότι το F E NO μπορεί να «αναγνωρίσει» τους ασθενείςμε αναπνευστικά συμπτώματα, χωρίς να έχει τεθείη διάγνωση του άσθματος, οι οποίοι προβλέπεται ότιθα ανταποκριθούν ικανοποιητικά στη χορήγηση ICS. 1288.4.3. Εκτίμηση της ανταπόκρισης και επιλογή της κατάλληληςαντιασθματικής αντιφλεγμονώδους αγωγής. Τααυξημένα επίπεδα του F E NO φαίνεται ότι μπορεί ναπροβλέπουν αρκετά ικανοποιητικά την ανταπόκρισηστα ICS όχι μόνο στους ασθενείς με μη ειδικά συμπτώ-

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 155ματα από το αναπνευστικό, 128 αλλά βεβαίως και στουςασθματικούς ασθενείς. 129,130 Όμως η ανταπόκριση στηναγωγή με ICS είναι σε αρκετές περιπτώσεις ετερογενήςκαι η πρόβλεψη αυτής συχνά είναι προβληματική. ΟιBuchvald et al 131 διαπίστωσαν σε ορισμένους ασθματικούςασθενείς ότι το F E NO παραμένει σε υψηλά επίπεδαπαρά το γεγονός ότι έχει χορηγηθεί επαρκής αγωγή μεICS. Τελικά φαίνεται ότι το F E NO μπορεί να ελαττώνεταιμε τη χορήγηση ICS πλην όμως δεν καταστέλλεταιολοκληρωτικά και συνεχίζει να παρουσιάζει σημαντικήσυσχέτιση με τη σοβαρότητα του άσθματος, όπως έχειαποδειχθεί σε μελέτες με ενήλικες 72 και παιδιά. 73Οι Szefler et al 130 μελέτησαν τη συσχέτιση ανάμεσαστη δοσοεξαρτώμενη ανταπόκριση με τη χορήγηση ICS(φλουτικαζόνη και μπεκλομεθαζόνη) και στις τιμές τουF E NO, σε 30 ασθματικούς ασθενείς με επίμονο άσθμα.Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι υπάρχει σημαντική διαφοροποίησηστην ανταπόκριση της θεραπείας με ICS.Συγκεκριμένα η ικανοποιητική ανταπόκριση (βελτίωσητου FEV 1 >15%) συσχετίσθηκε με υψηλότερα επίπεδαF E NO (μέση τιμή 17,6 ppb), ενώ η πτωχή ανταπόκριση(βελτίωση του FEV 1 25 ppb αποτέλεσαν έναισχυρό προγνωστικό παράγοντα για να εκτιμηθεί η ευνοϊκήανταπόκριση στη χορήγηση, ICS (κριτήριο η βελτίωσητου FEV 1 >15%). Έτσι, φαίνεται ότι το F E NO μπορείνα διακρίνει επαρκώς τους ασθματικούς ασθενείς πουπρόκειται να ανταποκριθούν ικανοποιητικά στη χορήγησηICS από εκείνους στους οποίους η ανταπόκρισηχαρακτηρίζεται ως πτωχή. 130Σε μια άλλη ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα εργασία (διπλήτυφλή,ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και διασταυρούμενηχορήγηση των φαρμακευτικών παραγόντων)οι Szefler et al 132 μελέτησαν 144 ασθματικούς ασθενείς(ηλικίας 6–17 ετών), για 16 εβδομάδες, προκειμένου ναδιαπιστώσουν κατά πόσο η μέτρηση του F E NO μπορείνα χρησιμεύσει στην επιλογή του κατάλληλου αντιφλεγμονώδους(ρυθμιστικού) αντιασθματικού φαρμάκου.Στους ασθενείς χορηγήθηκε είτε ICS (φλουτικαζόνη100 μg, δυο φορές/ημέρα) είτε ανταγωνιστής τουυποδοχέα των λευκοτριενίων (μοντελουκάστη 5 ή 10mg/ημέρα, ανάλογα με την ηλικία). Ως ευνοϊκή ανταπόκρισηχαρακτηρίσθηκε η βελτίωση της αναπνευστικήςλειτουργίας (FEV 1 >7,5%). Η ευνοϊκή ανταπόκριση μόνοστη φλουτικαζόνη διαπιστώθηκε ότι συσχετίζεται με ταυψηλότερα επίπεδα F E NO, τον μεγαλύτερο αριθμό ηωσινοφίλωνστο αίμα, τα υψηλότερα επίπεδα ολικής IgEορού, τις υψηλότερες τιμές ηωσινοφιλικής κατιονικήςπρωτεΐνης ορού, το μεγαλύτερο βαθμό βρογχικής υπεραντιδραστικότηταςκαι τα χαμηλότερα επίπεδα τηςαναπνευστικής λειτουργίας. Αντίθετα, η ευνοϊκή ανταπόκρισημόνο στη μοντελουκάστη διαπιστώθηκε ότισυσχετίζεται με τη μικρότερη ηλικία των ασθενών καιτη βραχύτερη διάρκεια της νόσου. 132 Άλλοι συγγραφείςπου χρησιμοποίησαν τους ασθενείς και τα δεδομένατης προηγούμενης μελέτης 132 διαπίστωσαν ότι το F E NOαποτελεί ένα πολύ αξιόπιστο δείκτη για την πρόβλεψητης ικανοποιητικής ανταπόκρισης με τη χορήγησηφλουτικαζόνης, συγκριτικά με τη χορήγηση μοντελουκάστηςσε ασθματικά παιδιά-εφήβους, όχι μόνο όσοναφορά τη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας,αλλά και σε κλινικό επίπεδο (ημέρες ελεύθερες συμπτωμάτωναπό άσθμα). 133Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των παραπάνω εργασιών132,133 φαίνεται ότι τα επίπεδα του F E NO μπορεί νααποδειχθούν χρήσιμα ως δείκτης για την επιλογή τωνπαιδιών με άσθμα που πρόκειται να ανταποκριθούν ευνοϊκάστη χορήγηση αντιφλεγμονώδους αγωγής (ICS).8.5. Ο ρόλος του F E NO στην πρόβλεψη της επιδείνωσηςτου άσθματος (ασθματικού παροξυσμού)Ένα από τα χαρακτηριστικά του άσθματος είναι οιεξάρσεις και οι υφέσεις της νόσου. Η επιδείνωση τουάσθματος μπορεί να οφείλεται σε μια σειρά από εκλυτικούςπαράγοντες (αλλεργικούς και μη ειδικούς) καιστην ανεπαρκή συμμόρφωση του ασθενούς όσον αφοράτη λήψη της κατάλληλης αντιφλεγμονώδους αγωγής.Εξυπακούεται ότι απαιτούνται αντικειμενικά κριτήρια,σύμφωνα με τα οποία θα μπορούσε να εκτιμηθεί ο επικείμενοςασθματικός παροξυσμός και η ανάγκη για οποιαδήποτεαλλαγή της θεραπευτικής αγωγής. Η μέτρησητης μέγιστης εκπνευστικής ροής (PEF) θα ήταν δυνατόννα διαδραματίσει αυτό το ρόλο πλην όμως όπως είναιγνωστό οι μεταβολές (ελάττωση) της PEF συμπτίπτουνπερισσότερο με την ήδη εγκατεστημένη επιδείνωση τουάσθματος και πολύ λιγότερο με την αναγνώριση του επικείμενουασθματικού παροξυσμού.Γενικά, η προγνωστική αξία της μέτρησης του F E NOγια τη πρόβλεψη της επιδείνωσης του άσθματος φαίνεταιότι είναι μάλλον περιορισμένη. Οι μελέτες στο παραπάνωθέμα, τόσο στους ενήλικες 12,134–136 όσο και σταπαιδιά 74,137 μπορεί να μην είναι απογοητευτικές πληνόμως τα αποτελέσματά τους δεν χαρακτηρίζονται καιως ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότιαπαιτούνται περισσότερες εργασίες, κατάλληλα σχεδιασμένεςπροκειμένου να αξιολογήσουμε με μεγαλύτερηακρίβεια το ρόλο του F E NO στην έγκαιρη αναγνώρισητων ασθματικών παροξυσμών.(Συνέχεια στο επόμενο τεύχος)

Ε Ι Δ Ι Κ Ο Α Ρ Θ Ρ ΟΑ Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η ΣS P E C I F I CR E V I E W156 Α. ΚαλομπάτσουΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • 1(3):156–162Υποαλλεργικά γάλαταΠότε και πώς;Α. ΚαλομπάτσουΑλλεργιολόγοςΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός της ανασκόπησης είναι να παρέχειπληροφορίες σχετικά με τα υποαλλεργικά γάλαταπου κυκλοφορούν στην ελληνική αγορά, καθώς και τακριτήρια για την επιλογή ενός προϊόντος στα πλαίσιαπρόληψης ή θεραπείας, λαμβάνοντας υπόψη τηναποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και το κόστος.Πληροφορίες πάρθηκαν από τελευταίες ανασκοπήσειςκαι μελέτες συμπεριλαμβανομένων και των δημοσιεύσεωντης Cochrane Database Systematic Reviews.Ακόμη κι όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό ατοπίαςθα πρέπει πρωταρχικά να ενθαρρύνεται ο μητρικός θηλασμός.Τα γάλατα εκτεταμένης υδρόλυσης (eHF) αποτελούντην πρώτη επιλογή σε επιβεβαιωμένη αλλεργίαστο γάλα αγελάδας, ενώ τα στοιχειακά γάλατα αμινοξέων(AAF) επιλέγονται σε βαριές περιπτώσεις εξαρχής ήσε μη ανταπόκριση στα πρώτα. Καθώς όμως τα γάλατααυτά δεν φαίνεται να υπερτερούν στην πρόληψη τηςαλλεργίας σε σχέση με τα γάλατα μερικής υδρόλυσης(pHF), ενώ κοστίζουν περισσότερο, σε περιπτώσεις πουη πρόληψη κρίνεται αναγκαία προτείνονται τα pHF.Hellenic Allergology & Clinical ImmunologySeries Β΄ • 1(3):156–162Hypoallergenic formulasWhen and how?A. KalompatsouAllergologistABSTRACT The present review aims to provide informationabout hypoallergenic formulas available inthe Greek market, as well as criteria for the suboptimalchoice of the product to use for treatment or preventionof milk allergy. Parameters taken under considerationinclude efficacy, safety and last but not least cost.Information derived from the latest reviews and studiesincluding the Cochrane Database Systematic Reviews.Breas-feeding remains the first choice and recommendationfor young mothers. In confirmed allergy to cow’smilk protein eHF should be the first treatment step,while AAF should be kept for severe cases or failure ofthe above. In the case of prevention strategy pHF formulasare the suboptimal choice because of non-superiorityof the others and lower cost.1. ΕισαγωγήΗ αλλεργία στην πρωτεΐνη του γάλατος αποτελεί μίααπό τις συχνότερες μορφές τροφικής αλλεργίας στηβρεφική και πρώτη παιδική ηλικία και αφορά στο 2–3%του πληθυσμού. 1 Οι πρωτεΐνες του γάλατος αποτελούνσυχνότατα τις πρώτες πρωτεΐνες με τις οποίες έρχεταισε επαφή το γαστρεντερικό σύστημα των νεογέννητων.Οι κλινικές εκδηλώσεις με τις οποίες μπορεί ναεκδηλωθεί η αλλεργία στις πρωτεΐνες αυτές περιλαμβάνουνάμεσες εκδηλώσεις εντός λεπτών ή μιας ώραςαπό την κατανάλωση της τροφής και συμβαδίζουν μεIgE μηχανισμό, γαστρεντερικές εκδηλώσεις που εμφανίζονταιώρες μετά την κατανάλωση αρκετής ποσότηταςπρωτεΐνης και επιβραδυνόμενες αντιδράσεις μεσυμπτώματα κολίτιδας, πρωκτοκολίτιδας, γαστροοι-Α. ΚαλομπάτσουΜατζαγριωτάκη 34, 176 72 Καλλιθέα, ΑθήναΑ. Kalompatsou34 Matzagkriotaki street GR-176 72 Kallithea, Athens, Greece

ΥΠΟΑΛΛΕΡΓΙΚΑ ΓΑΛΑΤΑ. ΠΟΤΕ ΚΑΙ ΠΩΣ; 157σοφαγικής παλινδρόμησης ή άλλων μορφών γαστρίτιδαςπου συμβαδίζουν με Τ-μεσολαβούμενο μηχανισμό.Η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και ΚλινικήςΑνοσολογίας ορίζει τις εκδηλώσεις αυτές ως μέρος τηςαλλεργίας στο γάλα αγελάδος (ΑΓΑ). 2Η σωστή διάγνωση παραμένει πρωταρχικής σημασίαςκαι σε όλες τις περιπτώσεις πρέπει να επιβεβαιώνεταιμε την υποχώρηση των συμπτωμάτων μετά τηναπομάκρυνση της πρωτεΐνης από τη διατροφή. Σεαμφίβολες περιπτώσεις η διάγνωση τίθεται από υποτροπήτων αλλεργικών συμπτωμάτων μετά την επανεισαγωγήτης πρωτεΐνης. Για την αντιμετώπιση βρεφώνμε συμπτώματα αλλεργίας στο γάλα αγελάδος,ή πρόληψη σε βρέφη με υψηλό κίνδυνο εκδήλωσηςαλλεργίας, προτείνεται η χρήση υποαλλεργικού γάλατος(σκευασμάτων στοιχειακής διατροφής, ή γαλάτωνυψηλής ή χαμηλής υδρόλυσης). Παρότι η χρήση όλωντων υποαλλεργιογονικών σκευασμάτων γίνεται εδώκαι πολλά έτη και υπάρχει πλέον πληθώρα διαθέσιμωνπροϊόντων, η ακριβής θέση του καθενός και ειδικά τωνμερικώς υδρολυμένων, παραμένει ασαφής.2. Χαρακτηρισμόςυποαλλεργιογονικών σκευασμάτωνΥποαλλεργιογονικό σημαίνει μειωμένης αλλεργιογόνουδράσης. Αν και πολλά σκευάσματα και τροφές είχανχαρακτηρισθεί για πολλές δεκαετίες ως υποαλλεργιογονικά,το 1989–1990 αναζητήθηκε απάντηση στοερώτημα σε σχέση με τι και πόσο.Για να χαρακτηρισθεί ένα γάλα ως υποαλλεργιογονικόθα πρέπει να είναι ανεκτό από το 90% τουλάχιστοντων βρεφών με τεκμηριωμένη αλλεργία στην πρωτεΐνητου γάλατος (με 95% όριο αξιοπιστίας). Η μειωμένη αλλεργιογόνοςδράση προσεγγίζεται in vitro με ανοσολογικέςμεθόδους και in vivo με δερματικές δοκιμασίες διάνυγμού (SPT), patch tests καθώς και τροφικές προκλήσεις.Σύμφωνα με τους κανονισμούς της ΕυρωπαϊκήςΈνωσης, ο χαρακτηρισμός των βρεφικών σκευασμάτωνως υποαλλεργιογονικών βασίζεται στην περιεκτικότηταανοσοδραστικής πρωτεΐνης σε ποσοστό 4 kD και 5% πεπτίδια με ΜΒ>15 kD) και σε αυτάσυχνά ανευρίσκονται μικροποσότητες άθικτης πρωτεϊνης.Αρκετές μελέτες έδειξαν πως τα γάλατα μερικήςυδρόλυσης μπορεί να προκαλέσουν συμπτώματα στο50% των παιδιών με αλλεργία στο γάλα αγελάδος. 5,6Τα γάλατα μερικής υδρόλυσης καλύπτουν επαρκώς τιςανάγκες του βρέφους σε θρεπτικά συστατικά για τηνομαλή ανάπτυξή του. Με την εκτεταμένη υδρόλυσηπαράγεται μεγαλύτερη ποσότητα μικρών πεπτιδίων(δι- και τρι- πεπτίδια, ΜΒ

158 Α. Καλομπάτσουενός βρέφους με υποψία αλλεργίας στο γάλα αγελάδος.Αυτή περιλαμβάνει λεπτομερές ιστορικό, τόσο ατομικόόσο και οικογενειακό (για παράγοντες κινδύνου), καθώςκαι τα ευρήματα του κλινικού και παρακλινικούελέγχου (SPT, sIgE, patch-test, τροφική πρόκληση). Τασυχνότερα συμπτώματα της εκδήλωσης αλλεργίας στογάλα αγελάδος φαίνονται στο πίνακα 1 και το σύνηθεςείναι να συνδυάζονται περισσότερα από ένα. Τα συμπτώματακαι ευρήματα που υποδεικνύουν την ύπαρξησοβαρής αλλεργίας αναφέρονται στον πίνακα 2 καιανευρίσκονται μόνα τους ή σε συνδυασμό με αυτά τουπίνακα 1.3.2. Πότε;Επί του παρόντος η θέση κάθε σκευάσματος στη θεραπείαή την πρόληψη καθορίζεται από κλινικές μελέτεςμε επιστημονικά αποδεκτές μεθόδους. Η βασική καιμόνη θεραπεία της αλλεργίας στο γάλα αγελάδος είναιη πλήρης αποφυγή. Σε μικρά βρέφη αυτό μπορεί ναεπιτευχθεί με αποκλειστικό μητρικό θηλασμό. Σε μερικέςπεριπτώσεις μπορεί να χρειαστεί και αποκλεισμόςγαλακτοκομικών προϊόντων από τη δίαιτα της μητέρας,χωρίς όμως αυτό να είναι πάντα απαραίτητο. Αργότεραείναι πιθανώς αναγκαία η χορήγηση ενός υποαλλεργιογονικούγάλατος ως υποκατάστατου. 7 Ως προς τηνεπιλογή του κατάλληλου προϊόντος πρέπει να ληφθούνυπόψιν το είδος των κλινικών εκδηλώσεων και η βαρύτητααυτών, το ιστορικό (οικογενειακό και ατομικό) καιο βαθμός ανοχής του προϊόντος από το βρέφος.3.3. Λίγα λόγια αξιολόγησης…Κατά την πρώτη εκτίμηση βρέφους με πιθανή ΑΓΑ καιλόγω της έλλειψης παθογνωμονικών συμπτωμάτων, θαπρέπει να εξετάζονται λεπτομερώς το ατομικό και κληρονομικόιστορικό, οι κλινικές εκδηλώσεις (είδος καιεμφάνιση σε βρέφος που θηλάζει, εάν παίρνει συμπλήρωμακαι αν αυτό είναι υποαλλεργιογονικό), αντικειμενικήεξέταση καθώς και τα ευρήματα του in vitro και invivo ελέγχου.Ως θεραπευτικό προϊόν πρώτης επιλογής επιλέγεταιένα AAF για σοβαρή ΑΓΑ και ένα eHF για ήπια-μέτριαΑΓΑ. Εντούτοις καθώς τα βρέφη φτάνουν στον ειδικό μετάαπό πρώτη προσέγγιση από παιδίατρο, αν έχει δοθείpHF και γίνεται ανεκτό (φυσικά σε βρέφη με ήπια κλινικήεικόνα ΑΓΑ και με ιδιαίτερη προσοχή στα ΓΕΣ συμπτώματαπου μπορεί εύκολα να διαφύγουν) δεν υπάρχει λόγοςαλλαγής. H μετάβαση σε υψηλότερης υδρόλυσης σκεύασμαγίνεται όταν αυτό δεν γίνεται ανεκτό ή αν μετά από2–4 εβδομάδες δεν υπάρχει βελτίωση.Πίνακας 1. Συχνότερα συμπτώματα αλλεργίας στο γάλααγελάδος.Όργανο στόχος ΣυμπτώματαΓΕΣΣυχνοί βορβορυγμοίΈμετοιΔιάρροιαΔυσκοιλιότηταΑίμα στα κόπραναΣιδηροπενική αναιμίαΔέρμαΑτοπική δερματίτιδαΑγγειοoίδημαΚνίδωσηΑναπνευστικό Ρινίτιδα (μέση ωτίτιδα)ΒήχαςΣυρρίτουσα αναπνοήΓ ενικά συμπτώματα3.4. Επί της θεραπευτικής χρήσηςΑ νησυχία ή κολικοί (για >3 ώρες/ημέρα,τουλάχιστον για 3 ημέρες/εβδομάδα σεπερίοδο >3 εβδομάδες)Πίνακας 2. Σημεία σοβαρής αλλεργίας στο γάλα.Όργανο στόχοςΓΕΣΔέρμαΑναπνευστικόΓενικάσυμπτώματαΣυμπτώματαΚαθυστέρηση στην ανάπτυξη λόγω χρόνιαςδιάρροιας ή/και άρνηση σίτισης ή/καιέμετοιΣιδηροπενική αναιμία λόγω απώλειας αίματοςΣοβαρή ατοπική δερματίτιδα που οροροείή συνδυάζεται με υπολευκωματιναιμίαή με καθυστέρηση στην ανάπτυξη ήμε σιδηροπενική αναιμίαΡινίτιδα (μέση ωτίτιδα)ΒήχαςΣυρρίτουσα αναπνοήΑναφυλαξίαΩς θεραπευτικά έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο στοιχειακάσκευάσματα αμινοξέων όσο και υδρολυμένα γάλατα.Η αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων αμινοξέωναποδεικνύεται μέσα από πληθώρα μελετών τόσοστην ανακούφιση των συμπτωμάτων (είτε πρόκειταιγια άμεση αντίδραση είτε για επιβραδυνόμενη Τ-μεσολαβούμενη)όσο και στην ανάπτυξη. 8,9Τα γάλατα υψηλής υδρόλυσης (eHF), που έχουν χρησιμοποιηθείευρύτατα, παράγονται μετά από εκτενή

ΥΠΟΑΛΛΕΡΓΙΚΑ ΓΑΛΑΤΑ. ΠΟΤΕ ΚΑΙ ΠΩΣ; 159Εικόνα 1. Αλγόριθμος αντιμετώπισης αλλεργίας στο γάλααγελάδος (ΑΓΑ).ενζυματική υδρόλυση και η αποτελεσματικότητά τουςστην αντιμετώπιση της αλλεργίας στο γάλα αγελάδοςέχει αποδειχθεί με κλινικές μελέτες, 10,11 ενώ για κάποιααπό αυτά έχουν γίνει ελεγχόμενες προκλήσεις σε παιδιάμε κλινική αλλεργία. Η χρήση των σκευασμάτωναυτών περιορίζεται από την πικρή γεύση και την αδυναμίαχρήσης σε πολλές συνταγές, λόγω της πολύ μικρήςπεριεκτικότητας σε πρωτεΐνη.Σχετικά καλύτερη γεύση έχουν τα γάλατα μερικήςυδρόλυσης (pHF), αλλά αυτά έχουν σχετικά αυξημένηαλλεργιογόνο δράση και παράλληλα αυξημένο κίνδυνοπιθανής αντίδρασης. Υπάρχουν πολλές αναφορέςαλλεργικών αντιδράσεων μετά από χορήγηση τωνμερικώς υδρολυμένων γαλάτων, καθώς γίνεται ανεκτόαπό το 50% των παιδιών με ΑΓΑ, γεγονός που τακαθιστά μη ενδεικνυόμενα για θεραπεία. Από την άλληπλευρά έχουν αναφερθεί αντιδράσεις ακόμη και σευψηλής υδρόλυσης γάλατα, 12 ενώ υπάρχουν παιδιά μεαλλεργία στην πρωτεΐνη του γάλατος τα οποία μπορείνα ανεχθούν τα χαμηλής υδρόλυσης σκευάσματα.Έτσι λοιπόν προτείνεται τα διαιτητικά προϊόντα πουχορηγούνται στα παιδιά με τεκμηριωμένη αλλεργία στογάλα να είναι στοιχειακά ή υψηλής υδρόλυσης γάλατα.Σε περίπτωση όμως που ένας ασθενής με αλλεργία στογάλα αγελάδος έχει ήδη δεχθεί χωρίς πρόβλημα γάλαμερικής υδρόλυσης, δεν υπάρχει λόγος αλλαγής του.Άλλα προτεινόμενα εναλλακτικά προϊόντα για θεραπείαείναι το γάλα σόγιας ή γάλατα από άλλες πηγές,π.χ. κατσικίσιο γάλα. Αυτά δεν αποτελούν ασφαλή λύσηκαθώς η σόγια θεωρείται τουλάχιστον ίδιας αλλεργιογόνουδράσης με την πρωτεΐνη γάλατος, ενώ η συχνότητατης αλλεργίας σε αυτή καταγράφεται σε ποσοστά17–47% σε παιδιά με αλλεργία στο γάλα αγελάδος. Τοκατσικίσιο γάλα έχει διασταυρούμενη αντιδραστικότηταμε πιθανότητα αντίδρασης που αγγίζει το 92%. 13Σε μία ενδιαφέρουσα ανασκόπηση 14 συμπεριλήφθησαν20 μελέτες (τυχαιοποιημένες και μη), με σκοπό νασυγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια τωνAAF, των eHF και του γάλατος σόγιας στη θεραπεία τηςΑΓΑ. Τα αποτελέσματα δεν αναδεικνύουν διαφορά ανάμεσαστα στοιχειακά και τα υψηλής υδρόλυσης γάλαταστη λύση γαστρεντερικών και δερματικών συμπτωμάτωνστην ανεπίπλεκτη ΑΓΑ, αν και τα πρώτα αποδεικνύονταιπερισσότερο ασφαλή καθώς οι παρατηρούμενεςσε αυτά αντιδράσεις είναι σπανιότερες. Το ποσοστόαντίδρασης στα eHF ανέρχεται σε 2–10%. Οι αντιδράσειςαυτές ήταν συχνότερα επιβραδυνόμενες μη-IgEμεσολαβούμενες αντιδράσεις όπως γαστροοισοφαγικήπαλινδρόμηση, εντεροκολίτιδα, πρωκτοκολίτιδα ή άλλαγαστρεντερικά σύνδρομα, καθώς και σοβαρή ατοπικήδερματίτιδα. Πολλά από αυτά έχουν πολλαπλέςτροφικές αλλεργίες.Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί η υποχώρηση τωνσυμπτωμάτων να μην είναι πλήρης ακόμη και μετάαπό χορήγηση στοιχειακής διατροφής. Αυτό μπορείνα οφείλεται σε επιμόλυνση κατά τη διαδικασία παρασκευήςτων AAF ή σε φτωχή απάντηση στα AAF λόγωεντεροπάθειας σχετιζόμενης με υδατανθρακική δυσαπορρόφηση.Εκείνα τα παιδιά που ανέχονται πλήρως τα eHF δενέχουν επιπλέον όφελος από την αλλαγή του γάλατος σεAAF. Η αρχική επιλογή θα πρέπει να βασίζεται στη βαρύτητατων συμπτωμάτων και τη δυνατότητα διενέργειαςτροφικής πρόκλησης.3.5. Νέες προοπτικέςΠέρα από την κλασική υποκατάσταση του προϊόντοςέχουν δοκιμαστεί και συνεχίζουν να δοκιμάζονται πιοδραστικές και ριζικές μέθοδοι αντιμετώπισης όχι μόνο

160 Α. Καλομπάτσουτης αλλεργίας στο γάλα αλλά και άλλων τύπων τροφικήςαλλεργίας. Αναφορικά αυτές είναι η ανοσοθεραπείαη οποία όμως εγκυμονεί κινδύνους και η θεραπείαμε anti-IgE η οποία δίνει ενθαρρυντικά αποτελέσματα,εντούτοις δεν έχει εγκριθεί για τέτοια χρήση, ενώ γιατη μη IgE μεσολαβούμενη ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδαδοκιμάζεται καταπινόμενη φλουτικαζόνη. 154. Χρήση του υποαλλεργιογονικούγάλατος στην πρόληψηΟ ρόλος των υδρολυμένων γαλάτων στην πρόληψηεμφάνισης ατοπικής νόσου αποτελεί αντικείμενο μελετώνεδώ και τουλάχιστον 15 χρόνια. Οι περισσότερεςμελέτες που έχουν δημοσιευτεί αφορούν τον πληθυσμότων υψηλού κινδύνου βρεφών. Από τις μελέτες αυτέςόμως μόνο 14 είναι τυχαιοποιημένες (χρησιμοποιώνταςτα κριτήρια της ανασκόπησης Cochrane 2006) 16και συγκρίνουν τη χρήση μερικώς ή εκτενώς υδρολυμένωνπροϊόντων με το μητρικό γάλα ή με το γάλα αγελάδος.Σε όλες αυτές συνέχισε να παρακολουθείται το80% τουλάχιστον των παιδιών που αρχικά συμπεριλήφθησαν.Σε καμιά μελέτη δεν αναφέρθηκε ανεπιθύμητηενέργεια ή διαταραχή στην ανάπτυξη των παιδιών.Από τα αποτελέσματά τους υπάρχουν ενδείξεις επιτυχούςπρόληψης γενικότερα της αλλεργίας στη βρεφικήκαι παιδική ηλικία, συμπεριλαμβανομένης και της αλλεργίαςστο γάλα αγελάδος, με χρήση υδρολυμένουγάλατος. Στην περίπτωση αυτή δεν υπάρχει υπεροχήτων υψηλής υδρόλυσης έναντι των χαμηλής. Σε μία άλλημεγάλη προοπτική μελέτη (GINI Study) 17 στην οποίασυμπεριλήφθησαν 945 νεογέννητα αφού χαρακτηρίστηκανως υψηλού κινδύνου και έλαβαν τυχαιοποιημέναένα από τρία υδρολυμένα γάλατα ή γάλα αγελάδος,βρέθηκε μείωση της επίπτωσης της ατοπικής δερματίτιδαςστα βρέφη που έλαβαν τα γάλατα μερικής υδρόλυσηςορολευκωματίνης και υψηλής υδρόλυσης καζεϊνης,όχι όμως και τα υψηλής υδρόλυσης ορολευκωματίνης,σε σύγκριση με το γάλα αγελάδος.Έχει βρεθεί πως η χρήση eHF σε συνδυασμό με αποφυγήπρωτεΐνης γάλατος και καθυστέρηση εισαγωγήςστερεών τροφών τουλάχιστον για τους 4 πρώτους μήνεςτης ζωής, μειώνουν την αθροιστική επίπτωση ατοπικήςδερματίτιδας και τροφικής αλλεργίας (ιδιαίτερατης αλλεργίας στο γάλα) μέχρι την ηλικία των 4 ετών.Σε δύο προοπτικές μελέτες η αθροιστική επίπτωσητροφικής αλλεργίας και αλλεργίας στο γάλα αγελάδοςελαττώθηκε σημαντικά μέχρι τα 5–7 έτη.Σύμφωνα με πρόταση του Παγκόσμιου ΟργανισμούΥγείας (WHO), αποκλειστικός θηλασμός για τους πρώτους6 μήνες ζωής θα πρέπει να επιχειρείται σε όλα ταβρέφη ως μέτρο πρόληψης εμφάνισης αλλεργιών. Σεπροοπτικές μελέτες παρατήρησης ο αποκλειστικός θηλασμόςγια τουλάχιστον 3–6 μήνες και η καθυστέρησητης εισαγωγής στερεών τροφών (μετά τους 4–6 μήνες)σχετίστηκε με ελαττωμένο κίνδυνο τροφικής αλλεργίας/αλλεργίαςστο γάλα, ατοπικής δερματίτιδας μέχριτα 3 έτη και υποτροπιάζοντα συριγμό/άσθμα μέχρι τα6 έτη. Μία μετα-ανάλυση 18 και μία συστηματική ανασκόπηση19 κατέδειξαν πως ο αποκλειστικός θηλασμόςκατά τους πρώτους 3–4 μήνες ζωής προστατεύει απότην εκδήλωση ατοπικής δερματίτιδας και άσθματος ταπρώτα 5–10 έτη της ζωής, ειδικά σε παιδιά με κληρονομικήπροδιάθεση. Δεν υπάρχει ένδειξη ευεργετικήςπροστατευτικήςδράσης ειδικής δίαιτας της μητέραςκατά τη διάρκεια του θηλασμού.Σε περίπτωση που ο μητρικός θηλασμός ανεπαρκείαπαιτείται η χορήγηση συμπληρώματος. Τα γάλατα πουχρησιμοποιούνται για πρόληψη πρέπει να έχουν μικρήαλλεργιογόνο δράση, μέχρι αποδείξεως του αντιθέτου.Στο μέλλον ίσως θεσπιστούν άλλα κριτήρια για την παρασκευήπροϊόντων πρόληψης, βασιζόμενα στο ανοσοδιεγερτικόαποτέλεσμα αυτών. Προς το παρόν τέτοιακριτήρια δεν υπάρχουν και τα προϊόντα που έχουνμελετηθεί σε υψηλού κινδύνου βρέφη είναι τα eHF καιτα pHF. Το γεγονός ότι τα μερικώς υδρολυμένα σκευάσματαυπερτερούν όσον αφορά στη γεύση και στηντιμή τα καθιστά πρώτη επιλογή στην πρόληψη.Δεν υπάρχουν ενδείξεις για προστασία με χορήγησηπροϊόντων σόγιας ή άλλων προϊόντων που βασίζονταισε άλλες πρωτεΐνες ή ότι αυτές είναι λιγότερο αλλεργιογόνεςαπό την πρωτεΐνη γάλατος.Η διάρκεια της χορήγησης του υποαλλεργιογονικούσκευάσματος ή των διαιτητικών περιορισμών ποικίλλειστις διάφορες μελέτες. Όλες δείχνουν προστατευτικόαποτέλεσμα με διάρκεια 4–6 μηνών, ενώ εκείνεςπου παρέτειναν τις δίαιτες για διάστημα μεγαλύτεροτων 12–24 μηνών δεν έδειξαν επιπλέον προστασία. 20Συνεπώς δεν υπάρχει λόγος παράτασης της χορήγησηςτου υποαλλεργιογονικού γάλατος προληπτικά πέραντου έτους.Στον πίνακα 3 περιγράφονται οι ενδείξεις και οι σχετικέςαντενδείξεις των υποαλλεργικών γαλάτων ενώστον πίνακα 4 αναφέρονται τα διαθέσιμα σκευάσματαστην ελληνική αγορά. Στον πίνακα 5 παραθέτονται τασκευάσματα που κυκλοφορούν με μηδενική περιεκτικότητασε γάλα και επομένως μπορούν να χορηγηθούνστα παιδιά με ΑΓΑ, με προσθήκη του θεραπευτικού γάλατος.

ΥΠΟΑΛΛΕΡΓΙΚΑ ΓΑΛΑΤΑ. ΠΟΤΕ ΚΑΙ ΠΩΣ; 161Πίνακας 3. Ενδείξεις, αντενδείξεις και σχόλια-επισημάνσεις των υποαλλεργικών γαλάτων.Ενδείξεις Σχετικές αντενδείξεις Σχόλια-ΕπισημάνσειςpHF Πρόληψη αλλεργίας σε υψηλούΕπιβεβαιωμένη αλλεργία στο Χορήγηση υπό παρακολούθηση ειδικούκινδύνου βρέφηγάλα αγελάδοςeHF Αλλεργία στο γάλα αγελάδος Βαριά αλλεργία στο γάλα αγελάδοςΆσχημη γεύσηHωσινοφιλική εντεροκολίτιδα,οισοφαγίτιδα ή γαστρίτιδαΥψηλή ωσμωτικότητα που μπορεί να προκαλέσειδιάρροια, μειωμένη κένωση του στομάχου, εμέτους,όπου απαιτείται σταδιακή χορήγηση καιαραιότερη διάλυσηAAFΜη αλλεργικές τροφικέςδυσανεξίεςΒαριά αλλεργία στο γάλααγελάδοςΜη ανταπόκριση στα υψηλήςυδρόλυσης σκευάσματαΜη αλλεργικά αίτιαΑποκλειστική παρατεταμένη χορήγηση μπορεί ναπροκαλέσει έλλειψη ελεύθερων λιπαρών οξέωνκαι μειωμένη απορρόφηση ασβεστίουΥψηλό κόστοςΆσχημη γεύσηΑυξημένη ωσμωτικότηταΕλλιπές ισοζύγιο αζώτουΈλλειψη ελεύθερων λιπαρών οξέων, ασβεστίουΥψηλό κόστοςΠίνακας 4. Διαθέσιμα σκευάσματα υποαλλεργικών γαλάτων.Κατηγορία Προϊόν ΕταιρείαΣτοιχειακά Neocate NutriciaNeocate AdvanceΕκτεταμένης AlfareNestleυδρόλυσης (EHF) Almiron Pepti 1NutriciaAlmiron Pepti 2NutriciaAlmiron Pepti MCT NutriciaAptamil Allergy Digest MilupaFrisolac ACFrieslandAdapta DamiraHeroΜερικήςAdapta HA (1-2)Heroυδρόλυσης (PHF) Almiron HA (1-2) NutriciaAptamil HA (1-2) MilupaFrisolac HAFrieslandHumana HA (1-2) HumanaNAN HA (1-2)NestleNativa HACanaNovalac HA (1-2) MedispesS-26 HA WyethΠίνακας 5. Σκευάσματα χωρίς γάλα.ΚρέμαΕταιρείαHumana (κρέμα μήλο)HumanaΡυζάλευρο προψημένοNutricia, FrieslandAllergy Care (ρυζάλευρο, αραβόσιτος) NutriciaF rutapura (μήλο-μπανάνα, μήλο-μπανάνα-πορτοκάλι,Nutriciaμήλο αχλάδι, κοκτέιλ 5φρούτων)Sinlac (ρυζάλευρο, χαρούπι)Nestleγίνεται με ελεγχόμενο τρόπο και υπό ιατρική επίβλεψη.Το ίδιο ισχύει και κατά την επανεκτίμηση και την απόπειραχορήγησης προϊόντος χαμηλότερης υδρόλυσης ήκαι του πλήρους γάλατος, λαμβάνοντας πάντα υπόψιντον τύπο της αντίδρασης καθώς και τη βαρύτητα τωνσυμπτωμάτων. Οι προφυλάξεις αυτές βέβαια αφορούνκυρίως τα βρέφη με κλινική εκδήλωση της αλλεργίαςστο γάλα και όχι την προληπτική χορήγηση.5. Συμπεράσματα4.1. Πού και πώς ξεκινά η χορήγηση νέου γάλατος;Όπως προαναφέρθηκε έχουν παρατηρηθεί αντιδράσειςσε όλα τα υποαλλεργιογονικά γάλατα, με συχνότηταεμφάνισης ανάλογη με την περιεκτικότητα σεπρωτεΐνες. Έτσι η αρχική χορήγησή τους θα πρέπει ναΗ χορήγηση υποκατάστατου γάλατος αποτελεί δύσκοληκαι όχι άμοιρη κινδύνων διαδικασία, ιδιαίτεραόταν αυτή γίνεται για θεραπευτικούς λόγους, η οποίαόμως με σωστή επιλογή και ορθό τρόπο χορήγησηςσυμβάλλει σημαντικά στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτωνκαθώς και την καλύτερη ανάπτυξη των βρεφών.

162 Α. ΚαλομπάτσουΣύμφωνα με τις διεθνώς αποδεκτές απόψεις, για τηνπρόληψη θα πρέπει να επιδιώκεται αποκλειστικός θηλασμόςσε όλα τα βρέφη τουλάχιστον για το πρώτο τετράμηνο,ενώ όταν απαιτείται υποκατάστατο σε βρέφηυψηλού κινδύνου, η επιλογή των χαμηλής υδρόλυσηςσκευασμάτων γίνεται σε μη ευαισθητοποιημένα βρέφη.Υψηλής υδρόλυσης σκευάσματα γαλάτων αποτελούντη θεραπεία εκλογής για επιβεβαιωμένη αλλεργία στογάλα, ενώ στοιχειακή διατροφή προτιμάται σε βαριέςπεριπτώσεις.Μέχρι τη θέσπιση νέων πιο αξιόπιστων κριτηρίων,για την επιλογή αυτή και τον καθορισμό της ικανότηταςανοσοδιέγερσης των κυκλοφορούντων σκευασμάτωνθα πρέπει να τηρούνται οι παρούσες οδηγίες για τη μέγιστηδυνατή ασφάλεια των βρεφών.Βιβλιογραφία1. Høst A. Frequency of cow’s milk allergy in childhood. AnnAllergy Asthma Immunol 2002, 89 (Suppl 1):33–372. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-KoomenC, Dreborg S, Haahtela T et al. EAACI nomenclature task force.A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statementfrom the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001,56:813–8243. Høst A, Halken S. Hypoallergenic formulas-when, to whomand how long: after more than 15 years we know the right indication!Allergy 2004, 59 Suppl 78:45–524. L.Bahna SL. Hypoallergenic formulas: optimal choices fortreatment vs prevention. Ann Allergy Asthma Immunol 2008,101:453–4595. Muraro A, Dreborg S, Halken S, Høst A, Niggemann B et al.Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children.Part I: immunologic background and criteria for hypoallergenicity.Pediatr Allergy Immunol 2004, 15:103–1116. Chiancone E, Gattoni M, Giampietro PG, Ragno V, Businco L.Detection of undegraded beta-lactoglobulins and evaluationof the molecular weight of peptides in hydrolysate cow’s milkformulae. J Investig Allergol Clin Immunol 1995, 5:228–2317. Dupont C, De Boissieu D. Formula feeding during cow’s milkallergy. Minerva Pediatr 2003, 55:209–2168. Maloney J, Nowak-Wegrzyn A. Educational clinical case seriesfor pediatric allergy and immunology: allergic proctocolitis,food protein-induced enterocolitis syndrome and allergiceosinophilic gastroenteritis with protein-losing gastroenterop-athy as manifestations of non-IgE-mediated cow’s milk allergy.Pediatr Allergy Immunol 2007, 18:360–3679. Sicherer SH, Noone SA, Koerner CB, Christie L, Burks AW,Sampson HA. Hypoallergenicity and efficacy of an amino acidbasedformula in children with cow’s milk and multiple foodhypersensitivities. J Pediatr 2001, 138:688–69310. Sampson HA, Bernhisel-Broadbent J, Yang E, Scanlon SM.Safety of case in hydrolysate formula in children with cow milkallergy. J Pediatr 1991, 118:520–55511. Halken S, Høst A, Hansen LG, Osterballe O. Safety of a new,ultrafiltrated whey hydrolysate formula in children with cowmilk allergy: a clinical investigation. Pediatr Allergy Immunol1993, 4:53–5912. Ellis MH, Short JA, Heiner DC. Anaphylaxis after ingestion of arecently introduced hydrolyzed whey protein formula. J Pediatr1991, 118:74–7713. Sicherer SH, Noone SA, Koerner CB, Christie L, Burks AW,Sampson HA. Hypoallergenicity and efficacy of an amino acidbasedformula in children with cow’s milk and multiple foodhypersensitivities. J Pediatr 2001, 138:688–69314. Hill DJ, Murch SH, Rafferty K, Wallis P, Green CJ. The efficacyof amino acid-based formulas in relieving the symptoms ofcow’s milk allergy: a systematic review. Clin Exp Allergy 2007,37:808–82215. Chehade M. IgE and non-IgE mediated food allergy: treatmentin 2007. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007, 7:264–26816. Osborn DA, Sinn J. Formulas containing hydrolysed protein forprevention of allergy and food intolerance in infants. CochraneDatabase Syst Rev 2006, (4):CD00366417. von Berg A, Koletzko S, Grübl A, Filipiak-Pittroff B, WichmannHE et al. German Infant Nutritional Intervention Study Group.The effect of hydrolyzed cow’s milk formula for allergy preventionin the first year of life: the German Infant NutritionalIntervention Study, a randomized double-blind trial. J AllergyClin Immunol 2003, 111:533–54018. Gdalevich M, Mimouni D, David M, Mimouni M. Breast-feedingand the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematicreview and meta-analysis of prospective studies. J Am AcadDermatol 2001, 45:520–52719. van Odijk J, Kull I, Borres MP, Brandtzaeg P, Edberg U et al.Breastfeeding and allergic disease: a multidisciplinary reviewof the literature (1966–2001) on the mode of early feeding ininfancy and its impact on later atopic manifestations. Allergy2003, 58:833–84320. Odelram H, Vanto T, Jacobsen L, Kjellman NI. Whey hydrolysatecompared with cow’s milk-based formula for weaning atabout 6 months of age in high allergy-risk infants: effects onatopic disease and sensitization. Allergy 1996, 51:192–195

Σ Υ Ν Ε Χ Ι Ζ Ο Μ Ε Ν ΗΙ Α Τ Ρ Ι Κ Η Ε Κ Π Α Ι Δ Ε Υ Σ ΗΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • 1(3):163–169Η Αλλεργική ρινίτιδακαι η επίδρασή τηςστο Άσθμα (ARIA 2008*)Η ελληνική προοπτικήΝ.Γ. Παπαδόπουλος, 1,2 Ν. Δουλαδίρης, 2Χρ. Γρηγορέας, 3 Δ. Βούρδας, 3N. Khaltaev, 1 J. Bousquet 11 Μέλη του GA 2 LEN (Global Allergy and Asthma EuropeanNetwork), Δικτύου Αριστείας υποστηριζόμενου από την ΕΕ(FOOD-CT-2004-506378)2 Αλλεργιολογικό Τμήμα, Β' Παιδιατρική ΚλινικήΠανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα3 Αλλεργιολογικό Τμήμα, 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας(251 ΓΝΑ), ΑθήναΠΕΡΙΛΗΨΗ Η αλλεργική ρινίτιδα είναι ένα παγκόσμιοπρόβλημα υγείας. Περισσότεροι από 600 εκατομμύριαασθενείς διεθνώς πάσχουν από τη νόσο σήμερα. Η ΑΡΙΑ(Αλλεργική Ρινίτιδα και η επίδραση της στο Άσθμα),ένα βασισμένο σε ενδείξεις κείμενο, δημιουργήθηκεκαι εκδόθηκε το 1999, στηριγμένο σε εκτεταμένη ανασκόπησητης διαθέσιμης βιβλιογραφίας. Η ανανεωμένηΑΡΙΑ του 2008 εκδόθηκε πρόσφατα και καλύπτει τηντριτογενή πρόληψη της αλλεργίας, τη φαρμακολογικήαντιμετώπιση και την ειδική ανοσοθεραπεία. Η μη αλλεργικήρινίτιδα παραμένει αντικείμενο ευρείας συζήτησηςκαι εγείρει κάποια προβλήματα στη θεραπεία της.Επιπλέον σημαντική θεώρηση της ανανεωμένης ΑΡΙΑείναι η συνυπάρχουσα νοσηρότητα και ιδιαίτερα τοάσθμα. Οι συστάσεις της ανανεωμένης ΑΡΙΑ του 2008, όπως και το 2001, είναι ότι ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα,ιδιαίτερα όταν είναι επίμονη, θα πρέπει να αξιολογούνταιγια συνυπάρχον άσθμα, ασθενείς με άσθμαθα πρέπει να αξιολογούνται για συνυπάρχουσα ρινίτι-C O N T I N U E D M E D I C A LE D U C A T I O NHellenic Allergology & Clinical ImmunologySeries Β΄ • 1(3):163–169Allergic rhinitisand its impacton asthma update(ARIA 2008*)The greek perspectiveN.G. Papadopoulos, 1,2 N. Douladiris, 2Chr. Grigoreas, 3 D. Vourdas, 3N. Khaltaev, 1 J. Bousquet 11 Members of GA 2 LEN (Global Allergy and Asthma EuropeanNetwork), Supported by EU Framework programme for research,contract no (FOOD-CT-2004-506378)2 Allergy Department, 2nd Pediatric Clinic, University of Athens3 Allergy Department, 251 General Airforce Hospital of Athens,Athens, GreeceABSTRACT Allergic rhinitis is a global health problem.Over 600 million patients suffer from this diseaseworldwide. ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact onAsthma), an evidence-based document, was producedand published in 1999, using an extensive review of theavailable literature. The ARIA 2008 update was recentlypublished and covers tertiary prevention of allergy,pharmacologic treatments, and immunotherapy. Nonallergicrhinitis is still a controversial area and maypose some treatment problems. Another importantaspect of the ARIA update is the comorbidity of allergicrhinitis, in particular, asthma. The recommendationsof the 2008 ARIA Update, as in 2001, are that patientswith allergic rhinitis, particularly if persistent, shouldbe evaluated for asthma, patients with asthma shouldbe evaluated for rhinitis, and an effective and safecombination strategy should be used to treat diseasesof the upper and lower airways. Over the last few years,several studies performed in Greece report new data* Σε συνεργασία με το GA 2 LEN και το AllerGen Nce * In collaboration with GA 2 LEN and AllerGen NceN.Γ. ΠαπαδόπουλοςΦειδιππίδου 41, 115 27 ΑθήναN.G. Papadopoulos41 Fidippidou street, GR-115 27 Athens, Greece

164 Ν.Γ. Παπαδόπουλος και συνδα, και μια συνδυασμένη, αποτελεσματική και ασφαλήςστρατηγική θα πρέπει να επιλέγεται για τη σύγχρονηαντιμετώπιση των νόσων ανώτερων και κατώτερων αεραγωγών.Τα τελευταία χρόνια μελέτες που έγιναν καιστην Ελλάδα αναφέρουν νεότερα δεδομένα για τηνεπίπτωση της αλλεργικής ρινίτιδας, την ευαισθητοποίησησε κοινά αεροαλλεργιογόνα, τη συνυπάρχουσα νοσηρότητααλλεργικής ρινίτιδας και άσθματος και τηνεπίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Οι μελέτεςπου ανασκοπούνται σ’ αυτό το κείμενο επιβεβαιώνουντην τεράστια επίδραση της νόσου στην κοινωνία και τηνπαροχή υπηρεσιών υγείας στη Ελλάδα.on the prevalence of allergic rhinitis, sensitivity tocommon aeroallergens, comorbidity of allergic rhinitisand asthma, and impact on quality of life. The studiesreviewed in this manuscript confirm the enormousimpact of the disease on society and health care inGreece.Η αλλεργική ρινίτιδα ορίζεται κλινικά ως συμπτωματικήδιαταραχή της ρινός, που οφείλεται σε IgE-μεσολαβούμενηφλεγμονή του ρινικού επιθηλίου που προκαλείταιμετά από έκθεση σε αλλεργιογόνα. Ορίστηκετο 1929, «τα τρία κυρίαρχα συμπτώματα των ρινικώναντιδράσεων που λαμβάνουν χώρα στην αλλεργία είναιοι πταρμοί, η ρινική συμφόρηση και η ρινική καταρροή».Η αλλεργική ρινίτιδα είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημαυγείας. Ασθενείς από όλες τις χώρες, όλες τις εθνότητες,όλες τις κοινωνικές ομάδες και όλες τις ηλικίες πάσχουναπό αλλεργική ρινίτιδα. Η αλλεργική ρινίτιδα προκαλείμείζονα νοσηρότητα διεθνώς και επηρεάζει την κοινωνικήζωή και δραστηριότητες, την παραγωγικότηταστην εργασία, τις σχολικές επιδόσεις και τον καθημερινόύπνο. 1–3 Επιπλέον το κόστος της αντιμετώπισής τηςείναι σημαντικό. Ωστόσο εξακολουθεί να υποδιαγιγνώσκεταικαι να υποθεραπεύεται. 4Περισσότερο από 600 εκατομμύρια ασθενείς πάσχουναπό ρινίτιδα, 5–8 υπάρχουν όμως διαφορές μεταξύαστικών κέντρων και υπαίθρου, τόσο στις αναπτυγμένεςόσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες, 7,9–11 πιθανάεξαιτίας διαφορετικής αντιδραστικότητας του ανοσοποιητικούσυστήματος. 12Το 1999, η πρωτοβουλία για την Αλλεργική Ρινίτιδακαι την Επίδραση της στο Άσθμα ARIA (Allergic Rhinitisand its Impact on Asthma), σε συνεργασία με τηνΠαγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ) εξέδωσε ένα βασισμένοσε δεδομένα (evidence-based) κείμενο, στηριγμένοσε εκτεταμένη ανασκόπηση της διαθέσιμης έωςτον Δεκέμβριο του 1999 βιβλιογραφίας. 13 Η ισχύς τωνστοιχείων για την ανάπτυξη του κειμένου της ARIA ακολούθησετους κανόνες της ΠΟΥ και βασίστηκε σε εκείνουςτων Shekelle et al. 14Το κείμενο της ARIA είχε στόχο να αποτελέσει ένακείμενο αναφοράς, τόσο για τον ειδικό, όσο και για τογενικό γιατρό και τον κάθε εργαζόμενο στην υγεία, καιπιο συγκεκριμένα:• Να αναβαθμίσει τις γνώσεις του κλινικού γιατρού γιατην αλλεργική ρινίτιδα• Να υπογραμμίσει την επίδραση της αλλεργικής ρινίτιδαςστο άσθμα• Να προσφέρει μια διαγνωστική προσέγγιση που ναβασίζεται σε στοιχεία• Να προσφέρει μια θεραπευτική προσέγγιση που ναβασίζεται σε στοιχεία• Να προσφέρει μια κλιμακωτή προσέγγιση στην αντιμετώπισητης νόσου.Η ανανέωση εκείνων των οδηγιών της ARIA κατέστηόμως αναγκαία διότι:• Σημαντικός όγκος νέων δεδομένων έχει ανακοινωθείτα τελευταία 7 χρόνια επεκτείνοντας ουσιαστικά τηγνώση μας 15–20• Η κατάταξη της ARIA είχε προταθεί από μία ομάδα ειδικώνκαι χρειαζόταν να επικυρωθεί τόσο ως προς τοντρόπο κατάταξης όσο και αναφορικά με την αντιμετώπιση.13 Νέες μελέτες έδειξαν ότι οι όροι «διαλείπουσα»και «επίμονη» δεν είναι συνώνυμοι με τους «εποχική»και «ολοετής». 21,22 Υπάρχουν πλέον αρκετές αναφορέςπου επιβεβαιώνουν αυτή την κατάταξη αν και μερικοίσυγγραφείς προτείνουν την επέκταση της, ως προςτη βαρύτητα της αλλεργικής ρινίτιδας, σε τρία επίπεδα.25,26 Εντούτοις μιας και αυτό δεν διαφοροποιεί τηναντιμετώπιση της, οι ειδικοί της ARIA προτείνουν να

Η ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ ΡΙΝΙΤΙΔΑ ΚΑΙ Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ 165συνεχιστεί η κατάταξη της βαρύτητας σε «ήπια» και Η νέα έκδοση της ARIA ξεκίνησε το 2004. Αρκετά κεφάλαιαανασκοπήθηκαν εκτενώς με τη χρήση του μο-«μέτρια/σοβαρή»• Επιπλέον υπήρχαν κάποια κενά στη γνώση μας στο ντέλου ιατρικής δεδομένων του Shekele. Σχετιζόμενεςπρώτο κείμενο της ARIA τα οποία προσεγγίστηκαν δημοσιεύσεις σε ιατρικά περιοδικά αφορούσαν: τηνπρόσφατα και περιλαμβάνουν:τριτογενή πρόληψη της αλλεργίας, τη συμπληρωματικήκαι εναλλακτική ιατρική, τη φαρμακοθεραπεία και1. Κάποιες ειδικές απόψεις στην αντιμετώπιση, όπως ησυμπληρωματική και η εναλλακτική ιατρική. 16αντι-IgE θεραπεία, την ειδική ανοσοθεραπεία, τη σχέσηρινίτιδας και άσθματος και τους μηχανισμούς της ρινίτιδας.15–20 Δημιουργήθηκε στη συνέχεια η ανάγκη ενός2. Ο αθλητισμός και ρινίτιδα στους αθλητές. 17,273. Η ρινίτιδα και η σχέση της με το άσθμα στα παιδιά. 28–31 ολοκληρωμένου κειμένου που θα αναδείκνυε τις αλλη-Εικόνα 1. Αλγόριθμος αντιμετώπισης της αλλεργικής ρινίτιδας.

166 Ν.Γ. Παπαδόπουλος και συνλεπιδράσεις μεταξύ ανώτερων, κατώτερων αεραγωγώνπεριλαμβάνοντας την επιδημιολογία, τη διάγνωση,τους κοινούς παράγοντες κινδύνου, την αντιμετώπισηκαι την πρόληψη. Επιπλέον η αλλεργιολογική προσέγγισηθα έπρεπε να στοχεύσει και τις αναπτυσσόμενεςχώρες. 32,33 Η ανανεωμένη ARIA 2008 δημοσιεύτηκεπρόσφατα. 34Η βαθμονόμηση των δεδομένων και οι συστάσειςαντιμετώπισης της δεν χρησιμοποιεί ακόμη το σύστημαGRADE. 35,36 Αναμένεται ότι κάποιες από τις συστάσειςτης ARIA 2008 μπορεί να διαφέρουν όταν εφαρμοστείτο σύστημα GRADE.Πολλοί θεραπευτικοί χειρισμοί μελετήθηκαν στηνανανεωμένη ARIA 2008. 34 Ως προς τη φαρμακευτικήαντιμετώπιση, τα ενδορρινικά κορτικοστεροειδή αποτελούνθεραπεία πρώτης επιλογής για τη μέτρια/σοβαρήρινίτιδα και είναι επίσης αποτελεσματικά στα οφθαλμικάσυμπτώματα. 37,38 Τα Η1 αντιισταμινικά έχουν σημαντικήθέση στη θεραπεία για όλους τους ασθενείςκαι απεδείχθησαν αποτελεσματικά στην επίμονη ρινίτιδα.40,41 Οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων είναι σημαντικοίστους ασθενείς με ρινίτιδα και άσθμα. 42–44 Η τριτογενήςπρόληψη της αλλεργίας παραμένει αντικείμενοδιαφωνίας μιας και οι κλινικές μελέτες δεν δείχνουνσυχνά αποτελεσματικά τα μέτρα αποφυγής του αλλεργιογόνου.15 Η υπογλώσσια ανοσοθεραπεία αποδείχθηκεασφαλής και αποτελεσματική 45–48 αλλά οι κλινικέςμελέτες της έχουν ανάγκη ψηλότερης τυποποίησης. 49Ένας αλγόριθμος αντιμετώπισης της αλλεργικής ρινίτιδαςδίνεται (εικόνα 1) αν και υπάρχει συνεχής πρόοδοςστην κατανόηση των μηχανισμών της και νέες θεραπευτικέςπροσεγγίσεις ανακοινώνονται συνεχώς. 50Η μη αλλεργική ρινίτιδα είναι ακόμη αντικείμενο ευρείαςσυζήτησης 51 και εγείρει κάποια προβλήματα στηθεραπεία της. 52Μια άλλη σημαντική θέση της ARIA ήταν η μελέτητων συμπαρομαρτούντων παθολογικών καταστάσεωντης αλλεργικής ρινίτιδας και ιδιαίτερα του άσθματος.Επιδημιολογικές μελέτες έχουν σταθερά αποδείξει ότιτο άσθμα και η ρινίτιδα συνυπάρχουν συχνά στον ίδιοασθενή σε κάθε περιοχή του κόσμου. 53–56 Η μεγάλη πλειοψηφίατων ασθενών με άσθμα έχουν ρινίτιδα, αλλά οεπιπολασμός του άσθματος στους ασθενείς με ρινίτιδαχρειάζεται ακόμη μεγαλύτερη αποτίμηση. 57,58 Η θεραπείατης ρινίτιδας δεν φαίνεται να επιδρά σημαντικάστους κατώτερους αεραγωγούς, αλλά νεότερα δεδομέναπρος αυτή την κατεύθυνση, υποδηλώνουν την ανάγκημελετών με νέες μεθόδους. 59,60 Η ειδική ανοσοθεραπείαστους ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα εμφανίζει σαφώςπαρατεινόμενο αποτέλεσμα μετά την ολοκλήρωσήτης στην αποτροπή ανάπτυξης άσθματος. 61Η αντίληψη ασθενών και ιατρών για τη σχέση μεταξύρινίτιδας και άσθματος διαφέρει μεταξύ χωρών αλλάεμφανίζεται σαφώς ψηλότερη από την αναμενόμενη.62,63 Η γνώση αυτή ωστόσο δεν μεταφράζεται σε καθημερινήκλινική πρακτική αφού λίγοι γιατροί συγχορηγούνθεραπεία αντιμετώπισης ρινίτιδας και άσθματοςστον ίδιο ασθενήΟι οδηγίες της αρχικής ARIA συνεχίζουν να ισχύουν,και ιδιαίτερα, προτείνεται ότι, οι ασθενείς με αλλεργικήρινίτιδα, ιδιαίτερα όταν είναι επίμονη, πρέπει να αξιολογούνταιγια ύπαρξη άσθματος. Ασθενείς με άσθμαπρέπει να αξιολογούνται για ύπαρξη ρινίτιδας, και μιαστρατηγική συνδυασμένης αντιμετώπισης θα ήτανιδανική για τη θεραπεία της νόσου σε ανώτερους καικατώτερους αεραγωγούς με ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.Στην Ελλάδα σε ενήλικες (20–65 ετών) το 1988, διαπιστώθηκεότι ο συνολικός επιπολασμός της χρόνιαςρινίτιδας ανέρχεται στο 18,4%. 64,65 Αναλυτικά, το 5,8%του πληθυσμού είχε εποχική αλλεργική ρινίτιδα, ενώ το4,3% είχε συνεχή (ολοετή) αλλεργική ρινίτιδα, με αποτέλεσμαη αλλεργική ρινίτιδα (εποχική και συνεχής) ναανέρχεται στο 10,1% του πληθυσμού που μελετήθηκε.Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η ρινίτιδα μη αλλεργικήςαιτιολογίας διαπιστώθηκε στο 8,3% των εξεταζομένων.64,65 Μετά την πάροδο 10 ετών (1998) από τηνπαραπάνω μελέτη, οι ίδιοι συγγραφείς, σε παρόμοιοπληθυσμό, διαπίστωσαν ότι ο επιπολασμός της εποχικήςαλλεργικής ρινίτιδας είχε ανέλθει στο εντυπωσιακόποσοστό 27,5%. 66 Σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα, είναιεμφανές ότι σε μία δεκαετία αυξήθηκε δραματικά οεπιπολασμός της εποχικής αλλεργικής ρινίτιδας στουςενήλικες της χώρας μας. 64–66Από τις μελέτες της αεροβιολογίας 67–72 και τον έλεγχοτων ασθενών με εποχική αναπνευστική αλλεργία (ρινίτιδα- επιπεφυκίτιδα ή/και άσθμα), 72–75 προκύπτει ότι στηνΕλλάδα οι γύρεις οι οποίες ευθύνονται σε μεγάλο ποσοστόγια την πρόκληση εποχικής αλλεργικής ρινίτιδαςστους ενήλικες προέρχονται κυρίως από τα αγρωστώδη(Grasses), το περδικάκι (Parietaria) και την ελιά (Olive).Φαίνεται ότι στη χώρα μας η ανθοφορία των παραπάνωφυτών (αγρωστώδη, περδικάκι) και του δένδρου τηςελιάς, έχει ως αποτέλεσμα την παρουσία επαρκούς ποσότηταςγύρεων στην ατμόσφαιρα και την πρόκλησητων χαρακτηριστικών συμπτωμάτων εποχικής αναπνευστικήςαλλεργίας στους ευαισθητοποιημένους ασθενείς.Η χρονική αυτή περίοδος εξαρτάται, όπως είναι γνωστό,σε μεγάλο βαθμό από τις κλιματολογικές συνθήκες που

Η ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ ΡΙΝΙΤΙΔΑ ΚΑΙ Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ 167επικρατούν και οι οποίες μπορεί να μεταβάλλονται απόχρονιά σε χρονιά, πλην όμως φαίνεται ότι μπορεί να καθορισθείότι διαρκεί περίπου από το μήνα Μάρτιο μέχρικαι τα μέσα μηνός Ιουνίου. Επίσης είναι ευνόητο ότι ηπαραπάνω περίοδος μπορεί να παρουσιάσει μία μικρούβαθμού διαφοροποίηση που σχετίζεται με τις γεωγραφικέςπεριοχές της χώρας μας. Ενδιαφέρον παρουσιάζει τογεγονός ότι στην Ελλάδα, τα τελευταία χρόνια συγκριτικάμε το παρελθόν, έχει διαπιστωθεί σημαντική αύξησητου ποσοστού των ενηλίκων κυρίως ασθενών με εποχικήαλλεργική ρινίτιδα που οφείλεται στη γύρη της Parietaria(περδικάκι). 76Σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με εποχική αλλεργικήρινίτιδα (περισσότερο από το 1/3), κατά τη διάρκειατης εποχής γυρεοφορίας εκδηλώνονται, εκτόςαπό τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της αλλεργικήςρινίτιδας/επιπεφυκίτιδας και τυπική συμπτωματολογίαάσθματος. Έτσι, σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται,εκτός από την κλασική αντιμετώπιση της αλλεργικήςρινίτιδας, και η προσθήκη αντιασθματικής αγωγής (κυρίωςμε εισπνεόμενα φάρμακα). Στους παραπάνω ασθενείς,η μηνιαία μεταβολή των ασθματικών παροξυσμώνφαίνεται ότι είναι σαφώς αυξημένη τους μήνες Απρίλιο,Μάιο και Ιούνιο, συγκριτικά με τους υπόλοιπους μήνεςτου έτους. Ιδιαίτερα κατά το μήνα Μάιο η έξαρση αυτήφαίνεται ότι είναι ιδιαίτερα υψηλή και μπορεί να χαρακτηρισθείως η «επιδημία» του Μαΐου για τους συγκεκριμένουςασθενείς της χώρας μας. 77Ο επιπολασμός της εποχικής αλλεργικής ρινίτιδας είναισαφώς υψηλότερος στα παιδιά-εφήβους-νεαρούςενήλικες, συγκριτικά με τα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας.Αντίθετα ο επιπολασμός της συνεχούς αλλεργικής ρινίτιδαςφαίνεται ότι είναι υψηλότερος μάλλον στους ενήλικες.78 Η ευαισθητοποίηση σε άλλες κατηγορίες αλλεργιογόνων,όπως είναι τα ενδοοικιακά αλλεργιογόνα(ακάρεα οικιακής σκόνης, αλλεργιογόνα ζώων π.χ. γάτα,σκύλος), φαίνεται ότι επικρατεί στους ασθενείς με ολοετή(συνεχή) αλλεργική ρινίτιδα, στους οποίους όμωςσε αρκετές περιπτώσεις είναι παρούσα και η αλλεργίαστις γύρεις, με αποτέλεσμα να διαπιστώνουμε το φαινότυποτης ολοετούς (συνεχούς) αλλεργικής ρινίτιδαςμε σαφή όμως εποχική (άνοιξη) έξαρση. Όμως εκτόςαπό την αλλεργική ρινίτιδα, μία άλλη κλινική οντότηταπου καλύπτεται υπό τον ευρύ όρο μη αλλεργική ρινίτιδαή ρινίτιδα μη αλλεργικής αιτιολογίας και η οποίαοφείλεται σε μία σειρά από άλλους παράγοντες, σύμφωναμε την κατάταξη της ARIA, αποτελεί ένα συχνόπρόβλημα στην καθημερινή κλινική πράξη και πολλέςφορές μάλλον υποτιμάται. 34,78Η ενημέρωση των ιατρών πρωτοβάθμιας περίθαλψηςαλλά και των ειδικών ιατρών σε θέματα που αφορούν τηδιάγνωση και την αποτελεσματική αντιμετώπιση τωνασθενών με χρόνια αλλεργική αλλά και μη αλλεργικήρινίτιδα, σύμφωνα με τις οδηγίες που έχει καθιερώσειη ARIA, παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμαστοιχεία, φαίνεται ότι στη χώρα μας είναι μάλλον ανεπαρκής.Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι και στην Ελλάδα ηκλινική οντότητα της χρόνιας ρινίτιδας (αλλεργική καιμη αλλεργική) αποτελεί ένα από τα συχνότερα χρόνιανοσήματα.Οι αρχές και η εφαρμογή της ARIA έχουν παρουσιαστείκαι συνεχίζουν να παρουσιάζονται τακτικά στηνΕλλάδα. Η Αλλεργιολογική Εταιρεία οργάνωσε σχετικέςπαρουσιάσεις σε Αθήνα, Αγρίνιο και Πάτρα (2002–2003). Αναφορά στην ARIA και σχετικές ομιλίες γίνονταιστα Πανελλήνια Αλλεργιολογικά Συνέδρια (2005,2007), στα ετήσια μετεκπαιδευτικά σεμινάρια τουΑλλεργιολογικού τμήματος της Β’ΠΠΚ και αλλούΗ εφαρμογή των οδηγιών της ARIA, μας προσφέρειτη δυνατότητα να ανακουφίσουμε τους ασθενείς αυτούςαπό τα επίμονα και εξαιρετικά ενοχλητικά συμπτώματα,να βελτιώσουμε σε μεγάλο βαθμό την ποιότηταζωής τους και να συνεισφέρουμε στην αποφυγήτων δυσάρεστων επιπλοκών - επιπτώσεων, οι οποίες σεπολλές περιπτώσεις μπορεί να προκύψουν ως αποτέλεσματης κύριας νόσου (ρινίτιδας). 34Βιβλιογραφία1. Canonica GW, Bousquet J, Mullol J, Scadding GK, Virchow JC. Asurvey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy 2007,62(Suppl 85):17–252. Schatz M. A survey of the burden of allergic rhinitis in the USA.Allergy 2007, 62(Suppl 85):9–163. Walker S, Khan-Wasti S, Fletcher M, Cullinan P, Harris J, SheikhA. Seasonal allergic rhinitis is associated with a detrimental effecton examination performance in United Kingdom teenagers: casecontrolstudy. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:381–3874. Maurer M, Zuberbier T. Undertreatment of rhinitis symptomsin Europe: findings from a cross-sectional questionnaire survey.Allergy 2007, 62:1057–10635. Bousquet J, Dahl R, Khaltaev N. Global alliance against chronicrespiratory diseases. Allergy 2007, 62:216–2236. Bousquet J, Khaltaev N. Global surveillance, prevention and controlof Chronic Respiratory Diseases. A comprehensive approach. GlobalAlliance against Chronic Respiratory Diseases. World HealthOrganization. ISBN 978 92 4 156346 8. 2007:148 pages7. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, WeilandSK et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms ofasthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood:ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectionalsurveys. Lancet 2006, 368:733–7438. Ait-Khaled N, Odhiambo J, Pearce N, Adjoh KS, Maesano IA,Benhabyles B et al. Prevalence of symptoms of asthma, rhinitis andeczema in 13- to 14-year-old children in Africa: the International

168 Ν.Γ. Παπαδόπουλος και συνStudy of Asthma and Allergies in Childhood Phase III. Allergy 2007,62:247–2589. Pekkarinen PT, von Hertzen L, Laatikainen T, Makela MJ, JousilahtiP, Kosunen TU et al. A disparity in the association of asthma, rhinitis,and eczema with allergen-specific IgE between Finnish and RussianKarelia. Allergy 2007, 62:281–28710. Majkowska-Wojciechowska B, Pelka J, Korzon L, Kozlowska A,Kaczala M, Jarzebska M et al. Prevalence of allergy, patterns ofallergic sensitization and allergy risk factors in rural and urbanchildren. Allergy 2007, 62:1044–105011. Viinanen A, Munhbayarlah S, Zevgee T, Narantsetseg L, NaidansurenT, Koskenvuo M et al. The protective effect of rural living againstatopy in Mongolia. Allergy 2007, 62:272–28012. van Ree R, Yazdanbakhsh M. Allergic disorders in African countries:linking immunology to accurate phenotype. Allergy 2007, 62:237–24613. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis andits impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001, 108(Suppl 5):S147–S33414. Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines:developing guidelines. BMJ 1999, 318:593–59615. Custovic A, Wijk RG. The effectiveness of measures to changethe indoor environment in the treatment of allergic rhinitis andasthma: ARIA update (in collaboration with GA(2)LEN). Allergy2005, 60:1112–111516. Passalacqua G, Bousquet PJ, Carlsen KH, Kemp J, LockeyRF, Niggemann B et al. ARIA update: I-Systematic review ofcomplementary and alternative medicine for rhinitis and asthma. JAllergy Clin Immunol 2006, 117:1054–106217. Bonini S, Bonini M, Bousquet J, Brusasco V, Canonica GW, CarlsenKH et al. Rhinitis and asthma in athletes: an ARIA document incollaboration with GA 2 LEN. Allergy 2006, 61:681–69218. Bousquet J, van Cauwenberge P, Ait Khaled N, Bachert C, Baena-Cagnani CE, Bouchard J et al. Pharmacologic and anti-IgEtreatment of allergic rhinitis ARIA update (in collaboration withGALEN). Allergy 2006, 61:1086–109619. Passalacqua G, Durham SR. Allergic rhinitis and its impact onasthma update: allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol2007, 119:881–89120. Cruz AA, Popov T, Pawankar R, Annesi-Maesano I, Fokkens W,Kemp J et al. Common characteristics of upper and lower airways inrhinitis and asthma: ARIA update, in collaboration with GA(2)LEN.Allergy 2007, 62(Suppl 84):1–4121. Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergicrhinitis in Europe. Eur Respir J 2004, 24:758–76422. Demoly P, Allaert FA, Lecasble M, Bousquet J. Validation of theclassification of ARIA (allergic rhinitis and its impact on asthma).Allergy 2003, 58:672–67523. Bachert C, van Cauwenberge P, Olbrecht J, van Schoor J. Prevalence,classification and perception of allergic and nonallergic rhinitis inBelgium. Allergy 2006, 61:693–69824. Todo-Bom A, Loureiro C, Almeida MM, Nunes C, DelgadoL, Castel-Branco G et al. Epidemiology of rhinitis in Portugal:evaluation of the intermittent and the persistent types. Allergy 2007,62:1038–104325. Van Hoecke H, Vastesaeger N, Dewulf L, De Bacquer D, vanCauwenberge P. Is the allergic rhinitis and its impact on asthmaclassification useful in daily primary care practice? J Allergy ClinImmunol 2006, 118:758–75926. Valero A, Ferrer M, Sastre J, Navarro AM, Monclus L, Marti-Guadano E et al. A new criterion by which to discriminate betweenpatients with moderate allergic rhinitis and patients with severeallergic rhinitis based on the Allergic Rhinitis and its Impact onAsthma severity items. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:359–36527. Bonini M, Lapucci G, Petrelli G, Todaro A, Pamich T, Rasi G et al.Predictive value of allergy and pulmonary function tests for thediagnosis of asthma in elite athletes. Allergy 2007, 62:1166–117028. Burgess JA, Walters EH, Byrnes GB, Matheson MC, Jenkins MA,Wharton CL et al. Childhood allergic rhinitis predicts asthmaincidence and persistence to middle age: a longitudinal study. JAllergy Clin Immunol 2007, 120:863–86929. Chatkin MN, Menezes AM, Victora CG, Barros FC. High prevalenceof asthma in preschool children in Southern Brazil: a populationbasedstudy. Pediatr Pulmonol 2003, 35:296–30130. Giovannini M, Agostoni C, Riva E, Salvini F, Ruscitto A, ZuccottiGV et al. A randomized prospective double blind controlled trialon effects of long-term consumption of fermented milk containinglactobacillus casei in pre-school children with allergic asthma and/or rhinitis. Pediatr Res, 200731. Choi SH, Yoo Y, Yu J, Rhee CS, Min YG, Koh YY. Bronchialhyperresponsiveness in young children with allergic rhinitis andits risk factors. Allergy 2007, 62:1051–105632. Bateman ED, Jithoo A. Asthma and allergy – a global perspective.Allergy 2007, 62:213–21533. English RG, Fairall LR, Bateman ED. Keeping allergy on theagenda: integrated guidelines for respiratory disease in developingcountries. Allergy 2007, 62:224–22934. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A, Denburg J, Fokkens W, Weel CV etal. ARIA Update. Allergy 2008, 63(Suppl 86):1–16035. Schunemann HJ, Hill SR, Kakad M, Vist GE, Bellamy R, Stockman Let al. Transparent development of the WHO rapid advice guidelines.PLoS Med 2007, 4:e11936. Brozek JL, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Rasi G,van Wijk RG et al. Methodology for development of the allergicrhinitis and its impact on asthma guideline 2008 update. Allergy2008, 63:38–4637. Kaiser HB, Naclerio RM, Given J, Toler TN, Ellsworth A, PhilpotEE. Fluticasone furoate nasal spray: a single treatment option forthe symptoms of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol,2007, 119:1430–143738. Fokkens WJ, Jogi R, Reinartz S, Sidorenko I, Sitkauskiene B, vanOene C et al. Once daily fluticasone furoate nasal spray is effectivein seasonal allergic rhinitis caused by grass pollen. Allergy 2007,62:1078–108439. Devillier P, Bousquet J. Inhibition of the histamine-induced wealand flare response: a valid surrogate measure for antihistamineclinical efficacy? Clin Exp Allergy 2007, 37:400–41440. Bachert C, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Klimek L, MullolJ et al. Levocetirizine improves quality of life and reduces costs inlong-term management of persistent allergic rhinitis. J Allergy ClinImmunol 2004, 114:838–84441. Canonica GW, Bousquet J, Van Hammee G, Bachert C, Durham SR,Klimek L et al. Levocetirizine improves health-related quality of lifeand health status in persistent allergic rhinitis. Respir Med 200642. Virchow JC, Bachert C. Efficacy and safety of montelukast in adultswith asthma and allergic rhinitis. Respir Med 200643. Philip G, Nayak AS, Berger WE, Leynadier F, Vrijens F, Dass SBet al. The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patientswith asthma and seasonal allergic rhinitis. Curr Med Res Opin 2004,20:1549–155844. Barnes ML, Menzies D, Fardon TC, Burns P, Wilson AM, LipworthBJ. Combined mediator blockade or topical steroid for treating theunified allergic airway. Allergy 2007, 62:73–80

Η ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ ΡΙΝΙΤΙΔΑ ΚΑΙ Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΣΤΟ ΑΣΘΜΑ 16945. Durham SR, Riis B. Grass allergen tablet immunotherapy relievesindividual seasonal eye and nasal symptoms, including nasalblockage. Allergy 2007, 62:954–95746. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S.Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: arandomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis.J Allergy Clin Immunol 2006, 117:802–80947. Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S, Emminger Wet al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grassallergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J AllergyClin Immunol 2006, 118:434–44048. Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Jager S, Montagut A etal. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingualimmunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergicrhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:1338–134549. Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, Bousquet PJ, LockeyRF, Malling HJ et al. Recommendations for standardization ofclinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratoryallergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO)taskforce. Allergy 2007, 62:317–32450. Casale TB, Romero FA, Spierings EL. Intranasal noninhaled carbondioxide for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis.J Allergy Clin Immunol 2007, 118:1210–121551. Molgaard E, Thomsen SF, Lund T, Pedersen L, Nolte H, BackerV. Differences between allergic and nonallergic rhinitis in a largesample of adolescents and adults. Allergy 2007, 62:1033–103752. Greiner AN, Meltzer EO. Pharmacologic rationale for treatingallergic and nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006,118:985–99853. Linneberg A, Jorgensen T, Nielsen NH, Madsen F, Frolund L,Dirksen A. The prevalence of skin-test-positive allergic rhinitisin Danish adults: two cross-sectional surveys 8 years apart. TheCopenhagen Allergy Study. Allergy 2000, 55:767–77254. Terreehorst I, Oosting AJ, Tempels-Pavlica Z, de Monchy JG,Bruijnzeel-Koomen CA, Hak E et al. Prevalence and severity ofallergic rhinitis in house dust mite-allergic patients with bronchialasthma or atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2002, 32:1160–116555. Georgy V, Fahim HI, El Gaafary M, Walters S. Prevalence andsocioeconomic associations of asthma and allergic rhinitis inCairo, Egypt. Eur Respir J 2006, 28:756–76256. Kuyucu S, Saraclar Y, Tuncer A, Geyik PO, Adalioglu G, Akpinarli Aet al. Epidemiologic characteristics of rhinitis in Turkish children:the International Study of Asthma and Allergies in Childhood(ISAAC) phase 2. Pediatr Allergy Immunol 2006, 17:269–27757. Antonicelli L, Micucci C, Voltolini S, Feliziani V, Senna GE, Di Blasi Pet al. Allergic rhinitis and asthma comorbidity: ARIA classificationof rhinitis does not correlate with the prevalence of asthma. ClinExp Allergy 2007, 37:954–96058. Antonicelli L, Micucci C, Voltolini S, Senna GE, Di Blasi P, Visona Get al. Relationship between ARIA classification and drug treatmentin allergic rhinitis and asthma. Allergy 2007, 62:1064–107059. Stelmach R, do Patrocinio TNM, Ribeiro M, Cukier A. Effect oftreating allergic rhinitis with corticosteroids in patients with mildto-moderatepersistent asthma. Chest 2005, 128:3140–314760. Camargos P, Ibiapina C, Lasmar L, Cruz AA. Obtaining concomitantcontrol of allergic rhinitis and asthma with a nasally inhaledcorticosteroid. Allergy 2007, 62:310–31661. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, HostA et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effectof seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PATstudy. Allergy 2007, 62:943–94862. Civelek E, Soyer OU, Gemicioglu B, Sekerel BE. Turkish physicians’perception of allergic rhinitis and its impact on asthma. Allergy2006, 61:1454–145863. Demoly P, Concas V, Urbinelli R, Allaert F. Evaluation de l’influencedes recommandations OMS-ARIA sur la prise en charge de larhinite allergique en pratique de ville en France. Enguête ERNANI.Rev fr Allergol Immunol Clin 2006, 46:626–63264. Γρηγορέας Χρ, Γαλατάς Ι, Παπαδήμας Σ, Κουτσούκος Η. Αλλεργικάνοσήματα αναπνευστικού (ρινίτιδα, άσθμα) και ευαισθησία σεαεροαλλεργιογόνα. Ιατρική 1994, 65:368–37765. Γρηγορέας Χρ, Γαλατάς Ι, Παπαδήμας Σ, Κουτσούκος Η. Συχνότηταευαισθητοποίησης σε αεροαλλεργιογόνα και αναπνευστικήςαλλεργίας (ρινίτιδα, άσθμα) σε πληθυσμό Ελλήνων ενηλίκων. ΕλλΑλλεργιολ Κλιν Ανοσολ 1994, 2:219–22966. Γρηγορέας Χ, Βούρδας Δ. Αύξηση στον επιπολασμό της εποχικήςαλλεργικής ρινίτιδας σε πληθυσμό Ελλήνων ενηλίκων τηςΠολεμικής Αεροπορίας. Ευρήματα από δύο μελέτες με διαφορά 10ετών (1988–1998). Ελλ Αλλεργιολ Κλιν Ανοσολ 1999, 7:43–5067. Apostolou E, Yannitsaros AG. Atmosphericpollen in the area ofAthens. Acta Allergol 1997, 32:109–11268. Χρυσανθόπουλος Χ, Thompson J, Μπαμπαλόνας Δ. Ποιοτική μελέτητων αλλεργιογόνων στην περιοχή της πόλης της Θεσσαλονίκης.Ελλ Ιατρική 1988, 54:115–11869. Gioulekas D, Chatzigeorgiou G, Spieksma F. Allergenic pollen, andpollinosis in Northern Greece. In: D’Amato G, Spieskma F, BoniniS (eds) Allergenic pollen and pollinosis in Europe. Oxford, Blackwell,1991:167–17170. Kontou-Fili K. Seasonal pattern of airborne inhalant allergens inAthens, Greece. Allergy Clin Immunol News 1995, 7:136–14071. Συρίγου Α. Οι συχνότερες αλλεργιογόνες γύρεις στην Ελλάδα.Ευαισθησία (Έκδοση του Ινστιτούτου Αλλεργίας UCB). 2000,9:1–372. Gioulekas D, PapakostaD, Damalis A, Spiekma F, Giouleka P,Patakas D. Allergenic pollen records (15 years) and sensitizationin patients with respiratory allergy in Thessaloniki, Greece. Allergy2004, 59:174–18473. Κουτσούκος Α, Αναγνωστάκης Ι, Αποστόλου Ε. Πολυευαισθησίαπρος τις διάφορες γύρεις επί εποχικής αλλεργίας. Αρχ Ιατρ Εταιρ1979, 5:9–1274. Κουτσούκος Α, Παπαναστασίου Δ, Μπένος Σ. Ποσοστό ανευρισκόμενηςευαισθητοποίησης έναντι των συνήθων αλλεργιογόνωνγύρεων. Αρχ Ιατρ Εταιρ 1977, 3:352–35475. Γρηγορέας Χ, Βούρδας Δ. Συχνότητα ευαισθητοποίησης (θετικέςδερματικές δοκιμασίες) στα εισπνεόμενα αλλεργιογόνα γύρεων σεασθενείς με εποχική αναπνευστική αλλεργία (ρινοεπιπεφυκίτιδα,άσθμα). Ελλην Αλλεργ και Κλιν Ανοσολ 1996, 2:100–10876. Γρηγορέας Χρ, Βούρδας Δ, Παπαιωάννου Δ, Κουτσούκος Α. Έτη1987–1995. Αύξηση της συχνότητας ευαισθητοποίησης στη γύρητης Parietaria (περδικάκι) σε ασθενείς με εποχική αναπνευστικήαλλεργία (ρινοεπιπεφυκίτιδα, άσθμα). Ελλην Αλλεργ Κλιν Ανοσολ1996, 2:109–11877. Grigoreas Ch, Vourdas D, Petalas K. Seasonal (monthly) variationin asthma exacerbations in patients allergic to pollens: the Mayepidemic of asthma in Greece. XXVII Congress of the EuropeanAcademy of Allergology and Clinical, Immunology, 7–11 June2008, Barcelona, Spain 2008, 84978. Bousquet J, Fokkens W, Burney P, Durham SR, Bacher C, Akdis CAet al. Important research questions in allergy and related diseases:nonallergic rhinitis: a GA2LEN paper. Allergy 2008, 63:842–853

Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι ΑΑ Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η Β Ι Β Λ Ι Ο Γ Ρ Α Φ Ι Α ΣC A S E R E P O R T R E V I E WO F T H E L I T E R A T U R E170 Μ. Κουτλή και συνΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β΄ • 1(3):170–174Διάχυτη δερματικήμαστοκυττάρωσημε επαναλαμβανόμενααναφυλακτικά επεισόδιαΠεριγραφή σπάνιαςπερίπτωσης σε παιδιάΜ. Κουτλή, 1 Β. Αγγελάκου, 2Γ. Κωνσταντίνου, 1 Αλ. Καλομπάτσου, 1Π. Ξεπαπαδάκη, 1 Ν. Παπαδόπουλος, 1Ε. Μανουσάκης, 1 Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου 11 Αλλεργιολογικό Τμήμα, Β΄ Παιδιατρική Κλινική, ΠανεπιστήμιοΑθηνών, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών«Π. & Α. Κυριακού»2 Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Βενιζέλειο Γενικό Νοσοκομείο,Ηράκλειο Κρήτης, ΚρήτηHellenic Allergology & Clinical ImmunologySeries Β΄ • 1(3):170–174Diffuse cutaneousmastocytosis presentedwith reccurrent anafylaxisepisodesA rare case presentationin childrenM. Koutli, 1 V. Aggelakou, 2 G. Konstantinou, 1Al. Kalompatsou, 1 P. Xepapadaki, 1N. Papadopoulos, 1 E. Manoussakis, 1F. Saxoni-Papageorgiou 11 Αllergology Unit, 2nd Department of Pediatrics, University ofAthens, "P.&A. Kyriakou" Children Hospital of Athens, Greece2 First Department of Pediatrics "Venizeleio" General Hospital,Heraklion, Crete, GreeceΠΕΡΙΛΗΨΗ Περιγράφεται περίπτωση αγοριού 13ετών το οποίο παρουσίαζε αναφυλακτικά επεισόδιααπό διετίας με συμπτώματα αναπνευστικής δυσχέρειας,κνησμού, διάχυτης ερυθρότητας και επιγαστρικούάλγους, αιφνίδιας έναρξης και προοδευτικά επιδεινούμενασε βαρύτητα και συχνότητα. Τα επεισόδια δενείχαν περιοδικότητα και καμιά αιτιολογική συσχέτισημε εμφανή παράγοντα. Η τελική διάγνωση που επιβεβαιώθηκεμετά από βιοψία δέρματος κι αφού αποκλείστηκανάλλα πιθανά νοσήματα ήταν διάχυτη δερματικήμαστοκυττάρωση. Ο ασθενής τέθηκε σε αγωγή μεαντισταμινικά και Η 2 -ανταγωνιστές με αποτέλεσμα ναελεγχθούν τα επεισόδια.ABSTRACT A 13-year-old boy was referred to us becauseof recurrent episodes of flushing accompaniedoccasionally with angioedema, pruritus without rash,noisy breathing and shortness of breath with wheezing,abdominal pain. The episodes had a graduallydeteriorating severity and frequency. The history suggestedan episodic pattern, without specific periodicityand without any obvious association with externaltriggers such as physical activity or food intake. Thefinal diagnosis was diffuse cutaneous mastocytosis,confirmed by the skin biopsy and after excluding otherpossible causes. The patient of our case was treatedwith H 1 and H 2 antagonists with the resulting controlof the episodes.Μ. ΚουτλήΖηνοδότου 1 & Υμηττού, 116 34 Αθήναe-mail: maria_koutli@yahoo.grM. Koutli1 Zinodotou Ymittou street GR-116 34 Athens, Greecee-mail: maria_koutli@yahoo.gr

ΔΙΑΧΥΤΗ ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ 171ΕισαγωγήΗ διάχυτη δερματική μαστοκυττάρωση αποτελείσπάνια μορφή δερματικής μαστοκυττάρωσης στα παιδιά,με άγνωστη παθογένεια. Συχνότερη στη νηπιακήκαι την πρώτη παιδική ηλικία, παρουσιάζει ένα δεύτεροpeak στη μέση ηλικία. Χωρίς ιδιαίτερη φυλετική κατανομήκαι χωρίς ιδιαίτερη προτίμηση σε φύλο.Μπορεί να είναι καλοήθης με υποκλινικά χαρακτηριστικάπου υποχωρεί χωρίς την ανάγκη ιατρικής επίσκεψης,ένα άλλο όμως ποσοστό αποκτά κακοήθη χαρακτηριστικάπου θέτουν σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς.Εμφανίζει καλή πρόγνωση στο 50% των ασθενών καιμικρό ποσοστό υποτροπής προς συστηματική μαστοκυττάρωσηη οποία μπορεί να προβάλει με επαναλαμβανόμενααναφυλακτικά επεισόδια με πολυσυστηματικήσυμμετοχή.Παρουσίαση περιστατικούΠεριγράφεται πρώτη η περίπτωση αγοριού 13 ετών τοοποίο παραπέμφθηκε στο Αλλεργιολογικό τμήμα ΒΠΠΚ,Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων ΑγλαΐαΚυριακού λόγω αναφερομένων αναφυλακτικών επεισοδίωναπό διετίας με συμπτώματα αναπνευστικής δυσχέρειας,κνησμού, διάχυτης ερυθρότητας και επιγαστρικούάλγους, αιφνίδιας έναρξης. Τα συμπτώματα αρχικά ήτανήπια και αυτοπεριοριζόμενα ενώ σταδιακά αυξήθηκανσε συχνότητα και βαρύτητα Τα επεισόδια δεν είχαν περιοδικότητακαι καμιά αιτιολογική συσχέτιση με εμφανήπαράγοντα (τροφή, φάρμακο, άσκηση, κ.λπ.).Το αγόρι ήταν σε καλή γενική κατάσταση, με φυσιολογικήανάπτυξη για την ηλικία του και χωρίς παθολογικάευρήματα από την κατά συστήματα εξέταση του. Στοατομικό αναμνηστικό αναφέρεται οπισθοστερνικό άλγοςμε συνοδό καύσο, ερυγές και δυσκαταποσία προ έτους,οπότε μετά από ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού,διαπιστώθηκε ήπια γαστρίτιδα και χορηγήθηκε θεραπείαμε αναστολείς της αντλίας πρωτονίων για τρεις μήνες.Από το οικογενειακό ιστορικό ο πατέρας και οι γονείςτου έχουν ιστορικό γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησηςενώ η μητέρα εμφανίζει υποθυρεοειδισμό, κνίδωση σελήψη φαρμάκων και περιοδικά αγγειοοίδημα. Έχει δύοαδέρφια 18, 5 ετών και 13 ετών φαινοτυπικά υγιή.Ο εργαστηριακός έλεγχος, που περιελάμβανε γενικήαίματος, ΤΚΕ, βασικό βιοχημικό έλεγχο, θυρεοειδικέςορμόνες, έλεγχο αυτοαντισωμάτων (αντιθυρεοειδικά,αντιπυρηνικά, αντι-DNA), αντισώματα για E. Barr, CMV,ιούς ηπατίτιδας, πλήρη έλεγχο συμπληρώματος, VMAούρων, 5-HIAA, δοκιμασία αυτόλογου ορού, ανοσοσφαιρίνες,ακτινογραφία θώρακα και υπερηχογράφημακοιλίας ήταν φυσιολογικός. Η τρυπτάση του ορού ήτανφυσιολογική.Έγινε οισοφαγογράφημα το οποίο ήταν φυσιολογικό.Η pHμετρία οισοφάγου έδειξε μετρίου βαθμού γαστροοισοφαγικήπαλινδρόμηση, ενώ στην ενδοσκόπησητου ανώτερου πεπτικού διαπιστώθηκε διάβρωση στηνκαρδιοοισοφαγική συμβολή καθώς και ήπιο οίδημα καιερυθρότητα στο σώμα και το άντρο του στομάχου. Οιβιοψίες που ελήφθησαν ήταν φυσιολογικές.Έγινε βιοψία υγιούς δέρματος, λόγω της υποψίας δερματικήςμαστοκυττάρωσης, στην οποία βρέθηκε διάτασηαγγείων με διόγκωση των ενδοθηλιακών κυττάρωνκαι αύξηση του αριθμού των σιτευτικών κυττάρων (μαστοκκυτάρων)περιαγγειακά (26 κύτταρα ανά οπτικόπεδίο) εύρημα συμβατό με τη διάγνωση αυτή. Το σπινθηρογράφημαοστών ήταν φυσιολογικό. Η εξέταση τουμυελού των οστών έδειξε αυξημένη κυτταροβρίθεια μεφυσιολογικές όλες τις κυτταρικές σειρές και χωρίς τηνπαρουσία σιτευτικών κυττάρων.Στον ασθενή τέθηκε η διάγνωση της διάχυτης δερματικήςμαστοκυττάρωσης και χορηγήθηκε θεραπείαμε αντισταμινικά αντιΗ 1 και αντιΗ 2 με αποτέλεσμα ναελεγχθούν τα επεισόδια.Η νόσος περιγράφεται για τη σπανιότητα της σε αυτήντην ηλικία προκειμένου να ευαισθητοποιηθεί ο παιδίατρος,για τη διαφορική διάγνωση σε υποτροπιάζοντααναφυλακτικά επεισόδια.ΣυζήτησηΤα σύνδρομα μαστοκυττάρωσης περιλαμβάνουν διαταραχέςοι οποίες οφείλονται τόσο στον πολλαπλασιασμόόσο και στην αύξηση της συγκέντρωσης των σιτευτικώνκυττάρων (μαστοκυττάρων) στους ιστούς.Δεν είναι γνωστοί οι παράγοντες που συνεισφέρουνστην υπερβολική συγκέντρωση και τη διανομή τωνσιτευτικών κυττάρων, στο δέρμα στη δερματική μαστοκυττάρωση(CM), καθώς σε ένα μικρό μόνο αριθμόασθενών έχει εντοπιστεί μετάλλαξη στο γονίδιο ΚΙΤ5. 1Επίσης παραμένει ακόμα άγνωστο το κατά πόσο η παρουσίαμεταλλάξεων στο KIT στη θέση D816V σε αυτούςτους ασθενείς μπορεί αργότερα να οδηγήσει σεεμφάνιση συστηματικής νόσου.Στη συστηματική μαστοκυττάρωση (SM) κοινό ιστολογικόχαρακτηριστικό αποτελεί η εστιακή συγκέντρωσησιτευτικών κυττάρων (μαστοκυττάρων) (clusters)στα σπλαχνικά όργανα. Αυτά τα «παραλλαγμένα» σιτευτικάκύτταρα παρουσιάζουν αυξημένο ρυθμό πολ-

172 Μ. Κουτλή και συνλαπλασιασμού σε σχέση με τα φυσιολογικά κύτταρα.Μια γενικά αποδεκτή υπόθεση είναι ότι τα σιτευτικάκύτταρα είναι συνήθως μονοκλωνικά κύτταρα. Αυτόβασίζεται στο γεγονός ότι >80% των ασθενών με συστηματικήμαστοκυττάρωση παρουσιάζει τη μετάλλαξηστο γονίδιο KIT στη θέση D816V1. 2Παρότι όμως η μετάλλαξη του KIT D816V αποτελείκομβικό σημείο, φαίνεται δεν αρκεί από μόνο του γιανα λειτουργήσει ως επαγωγό ογκογονίδιο.Τα τελευταία χρόνια έχουν εντοπιστεί και άλλες μεταλλάξειςτου ΚΙΤ στη συστηματική μαστοκυττάρωση,πολλές από τις οποίες έχουν συνοδό αιματολογική διαταραχή(AHNMD) και κακοήθειες της μυελώδους σειράς(πίνακας 1).Μια δεύτερη υπόθεση σχετικά με την παθογένεση τηςσυστηματικής μαστοκυττάρωσης αποτελεί η υπερβολικήέκφραση στην επιφάνεια των «παραλλαγμένων»σιτευτικών κυττάρων, αντιγόνων σύνδεσης επιφανείας,CD2 και CD25. Μια ελκυστική υπόθεση είναι ότι το σύμπλεγμαCD2-CD58 (CD58 είναι ο φυσικός σύνδεσμοςτου CD2) είναι υπεύθυνο για την εστιακή συγκέντρωσητων σιτευτικών κυττάρων. 2Βάσει των πιο πρόσφατων εξελίξεων στη διάγνωσηκαι την παθογένεια, η προτεινόμενη από τον ΠαγκόσμιοΟργανισμό Υγείας (WHO) ταξινόμηση της μαστοκυττάρωσηςπεριγράφεται στον πίνακα 2. 2Επιπλέον ο WHO θέσπισε κριτήρια (μείζονα και ελάσσονα)προκειμένου να ξεχωρίσει διαγνωστικά την SMαπό την CM, την SM από μυελομαστοκυττατικές ανωμαλίεςκαι από αντιδραστικής αιτιολογίας αύξησης τηςσυγκέντρωσης των σιτευτικών κυττάρων. Έτσι ένα μείζονκαι ένα έλασσον ή τουλάχιστον 3 ελάσσονα κριτήριααρκούν για να τεθεί η διάγνωση της συστηματικήςμαστοκυττάρωσης (SM) (πίνακας 3) 2 .Οι κλινικές εκδηλώσεις της μαστοκυττάρωσης εκτείνεταιαπό την πλήρη απουσία συμπτωμάτων μέχρι τηνπαρουσία σοβαρών εκδηλώσεων. Κύριο χαρακτηριστικότης νόσου είναι η έκκριση μεσολαβητών από τασιτευτικά κύτταρα, που οδηγεί σε ποικίλες εκδηλώσεις(πίνακας 4). 3Στα παιδιά συνηθέστερη είναι η δερματική μαστοκυττάρωσηκαι κυρίως η κηλιδοβλατιδώδης της μορφήπου κλασικά ονομάζεται μελαγχρωματική κνίδωση.Χαρακτηριστικό και διαγνωστικό σημείο της δερματικήςμαστοκυττάρωσης είναι το σημείο Darier, το οποίοσυνίσταται στη δημιουργία ερυθρότητας και πομφούστα όρια της δερματικής αλλοίωσης μετά από μηχανικήτριβή της. 4Πίνακας 1. Γονιδιακές μεταλλάξεις στη συστηματική μαστοκυττάρωση με ή χωρίς συνοδό αιματολογική διαταραχή μη συνδεόμενημε τα σιτευτικά κύτταρα.Μετάλλαξη γονιδίουAHNMDKIT D816VΣε συστηματική μαστοκυττάρωσηχωρίς AHNMDΣε συστηματική μαστοκυττάρωσημε AHNMDΚαλοήθης συστηματική μαστοκυττάρωση Χρονία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (+),χωρίς συνοδό αιματολογική διαταραχή άτυπη χρονία μυελοβλαστική λευχαιμία (+),(+), Συστηματική βραδείας εξέλιξης μαστοκυττάρωση(+), Κακοήθης συστημα-Οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία (+)τική μαστοκυττάρωση (+), Λευχαιμία απόσιτευτικά κύτταρα (+/–)Άλλες μεταλλάξεις του ΚΙΤ: – –KIΤ D816Y, KIΤ D816F – –KIΤ D816H, KIΤ D816F – –KIΤ D820G,KIΤF522C – –KITV5301, KITV560G – –KITD816F, KIT5091 – –BCRL/ABL Δεν έχουν αναφερθεί Xρονία μυελοβλαστική λευχαιμία (+) και άτυπηχρονία μυελοβλαστική λευχαιμία (–)JAK2V617F Δεν έχουν αναφερθεί Μυελοϋπερπλαστικό νόσημαFIP1LI/PDGFRA Δεν έχουν αναφερθεί Χρονία ηωσινοφιλική λευχαιμία (+)AML1/ETO Δεν έχουν αναφερθεί Xρονία μυελοβλαστική λευχαιμία – M2 (+)Άλλα ΟΜΛ – συνδεόμενα γονίδια Δεν έχουν αναφερθεί –Μονοκλωνικά αντισώματα NHL/μυέλωμα (+)

ΔΙΑΧΥΤΗ ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ 173Πίνακας 2. Ταξινόμηση της μαστοκυττάρωσης από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO).Δερματική μαστοκυττάρωση (CM)1. Κηλιδοβλατιδώδης δερματική μαστοκυττάρωση ή μελαγχρωματική κνίδωση (urticaria pigmentosa) (70–90%)2. Διάχυτη δερματική μαστοκυττάρωση (1–3%)3. Μονήρες μαστοκύττωμα (10–30%)4. Εξανθηματική κηλιδώδης τηλαγγειεκτασία (πολύ σπάνια)Καλοήθης συστηματική μαστοκυττάρωση χωρίς συνοδό αιματολογική διαταραχή (ISM)1. Συστηματική, βραδείας εξέλιξης, μαστοκυττάρωση2. Μαστοκυττάρωση αποκλειστικά στο μυελό των οστώνΣυστηματική μαστοκυττάρωση με συνοδό αιματολογική διαταραχή (SM–AHNMD)1. Μυελοϋπερπλασικό σύνδρομο2. Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο3. Οξεία μυελογενής λευχαιμία4. Μη-Hodgkin λέμφωμα5. Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία6. Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο7. Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμίαΚακοήθης συστηματική μαστοκυττάρωση (ASM)Λευχαιμία από σιτευτικά κύτταρα (MCL)Σάρκωμα από σιτευτικά κύτταρα (MCS)Εξωδερματικό μαστοκύττωμαΠίνακας 3. Κριτήρια της WHO για τη διάγνωση της συστηματικής μαστοκυττάρωσης.Μείζονα* Π ολυεστιακές διηθήσεις από σιτευτικά κύτταρα στο μυελό των οστών ή σε άλλο όργανο εκτός του δέρματος(>15 διηθήσεις)Ελάσσονα* 1. Σιτευτικά κύτταρα με ανώμαλη μορφολογία στο μυελό η άλλο όργανο εκτός του δέρματος (>25%)2. Μετάλλαξη D816V στο κωδόνιο 816 του c-KIT σε όργανο εκτός από το δέρμα**3. Σιτευτικά κύτταρα με έκφραση CD2, CD25 η και τα δύο στο μυελό των οστών4. Τρυπτάση ορού >20 ng/mL (δεν θεωρείται κριτήριο σε ασθενείς με μαστοκυττάρωση με συνοδό αιματολογικήδιαταραχή* Διάγνωση συστηματικής μαστοκυττάρωσης τίθεται με τουλάχιστον ένα μείζον και ένα έλασσον κριτήριο η τρία ελάσσονακριτήρια** Και άλλες μεταλλάξεις στο κωδόνιο 816 στο c-KIT θεωρούνται επίσης έλασσον κριτήριοΣτους ενήλικες συναντάται συχνότερα η συστηματικήεκδήλωση της νόσου.Η διάχυτη δερματική μαστοκυττάρωση θα πρέπει ναδιαφοροδιαγνώσκεται από το κληρονομικό αγγειοοίδημα(έλλειψη C1inh), από τη χρόνια κνίδωση, από τοκαρκινοειδές (+5-HIAA, απουσία αγγειοοιδήματος), απότο φαιοχρωμοκύττωμα (+VMA, κακοήθης υπέρταση),από τη συστηματική μαστοκυττάρωση (εφόσον πληρείτα κριτήρια WHO) και από την ιδιοπαθή αναφυλαξία (εξαποκλεισμού).Η τελική διάγνωση της ΔΔΜ τίθεται με τη διενέργειαβιοψίας δέρματος.Οι ασθενείς με συμπτωματική μαστοκυττάρωση πρέπεινα αποφεύγουν γνωστούς εκλυτικούς παράγοντεςαποκοκκίωσης των σιτευτικών κυττάρων. Ιδιαίτερηαναφορά πρέπει να γίνει στον κίνδυνο από τη χορήγησησκιαγραφικών ουσιών για ακτινολογικό έλεγχο καιστη χορήγηση αναισθητικών φαρμάκων στη διάρκειαχειρουργικής επέμβασης η ενδοσκόπησης σε ασθενείςμε μαστοκυττάρωση. Tα φάρμακα θα πρέπει να προσαρμόζονταιανάλογα λόγω της ύπαρξης της νόσου.Κάποιοι συγγραφείς προτείνουν την ενδοδερμική δοκιμασίαμε το φάρμακο που πρόκειται να χορηγηθεί πριναπό τη χειρουργική επέμβαση. 5 Η έναρξη θεραπείας μεαντισταμινικά πριν από την επέμβαση είναι αποτελεσματική.Η θεραπεία είναι συμπτωματική με φάρμακα εκλογήςτα αντισταμινικά H1. Το κετοτιφαίνιο φαίνεται να

174 Μ. Κουτλή και συνΠίνακας 4. Μεσολαβητές των σιτευτικών κυττάρων και η κλινική τους σημασία.ΜεσολαβητέςΔράσηΠροσχηματισμένοι μεσολαβητές στα εκκριτικά κοκκίαΙσταμίνηΑγγειοδιαστολή, ερύθημα, οίδημα, κνησμός, κνίδωση, βρογχόσπασμος, αυξημένο γαστρικό οξύ,ενεργοποίηση λευκοκυττάρωνΠρωτεογλυκάνεςΗπαρίνηΟστεοπόρωση, αναστολή δημιουργίας θρόμβου, παράταση PTTΠρωτεάσεςΤρυπτάσηΔιάσπαση ινωδογόνου και ενεργοποίηση κολλαγενάσης που οδηγεί σε καταστροφή ιστών, βρογχόσπασμος,οστεοπόρωσηΧυμάσηΤοπική αναστολή πήξης, ενεργοποίηση σιτευτικών κυττάρων, δημιουργία φυσαλίδων(;)Καθεψίνη G καιΚαρβοξυπεπτιδάση Α Παραγωγή κινίνης, ηπατική ίνωση (;)Όξινες υδρολάσεςΒλάβες οστών, οστεοπόρωσηΛιπιδικοί μεσολαβητέςΛευκοτριένια C 4 ,D 4 ,E 4 Παρατεταμένος βρογχόσπασμος, αυξημένη παραγωγή βλέννης, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητακαι συσπαστικότηταΠροσταγλανδίνη D 2Αγγειοδιαστολή, βρογχόσπασμος, χημειοταξία ουδετεροφίλωνΠαράγοντας ενεργοποίησης Αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, βρογχόσπασμος, χημειοταξία και ενεργοποίηση λευκοκυττάρωντων αιμοπεταλίων (PAF)ΚυτταροκίνεςTNFΔημιουργία φλεγμονήςIL-3Πολλαπλασιασμός σιτευτικών κυττάρωνIL-4, IL-13Παραγωγή IgE, παραγωγή βλέννηςIL-5Παραγωγή και ενεργοποίηση ηωσινοφίλωνυπολείπεται των αντισταμινικών στον έλεγχο των συμπτωμάτων.Η ταυτόχρονη χορήγηση αντισταμινικώνΗ2 είναι χρήσιμη όταν συνυπάρχουν συμπτώματα απόυπερέκκριση γαστρικού οξέως. Οι ασθενείς με μαστοκυττάρωσηκαι ιστορικό αναφυλαξίας πρέπει οπωσδήποτενα είναι εφοδιασμένοι με αδρεναλίνη αυτόματηςέγχυσης, κορτικοειδή και αντισταμινικά για να αντιμετωπίζουνέγκαιρα τυχόν επεισόδιο.Συμπερασματικά η μαστοκυττάρωση είναι σπάνια,παιδιατρική κυρίως, νόσος που χαρακτηρίζεται απόάθροιση των σιτευτικών κυττάρων στο δέρμα. Η συχνότερημορφή είναι η κηλιδοβλατιδώδης μορφή ημελαγχρωματική κνίδωση. Η διάχυτη δερματική μαστοκυττάρωσηκαι μάλιστα χωρίς δερματικές βλάβεςείναι εξαιρετικά σπάνια. Οι περισσότερες περιπτώσειςπαιδιατρικής ΔΜ είναι ασυμπτωματικές με αυτόματηυποχώρηση των βλαβών πριν την εφηβεία. Για τη διάγνωσητης νόσου στα μικρά παιδιά με δερματικές βλάβεςαρκεί η βιοψία δέρματος, ενώ σε περιπτώσεις μεσυστηματική προσβολή η εμφάνιση δερματικών βλαβώνμετά τα 5 έτη απαιτείται εκτενέστερος έλεγχος γιααποκλεισμό της ΣΜ.Βιβλιογραφία1. Gotlib J et al. Mutations in mastocytosis and their potentials therapeutictargets. Immunol Allergy Clin N Am 2006, 26:575–5922. Valent P et al. Diagnostic Evaluation and Classification οfMastocytosis. Ιmmunol Allergy Clin N Am 2006, 26:515–5343. Carter MC, Metcalfe DD. Pediatric mastocytosis. Arch Dis Child2002, 86:315–3194. Surjushe A, Jindal S, Gote P, Saple DG. Darier’s sign. Indian JDermatol Venereol Leprol 2007, 73:363–3645. Brockow K. Urticaria pigmentosa. Immunol Allergy Clin N Am2004, 24:287–316

ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣΕΠΙΛΕΓΜΕΝΩΝ ΑΡΘΡΩΝΑΠΟ ΤΗ ΔΙΕΘΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική ΑνοσολογίαΠερίοδος Β' • 1(3):175–176COMMENTS ON ARTICLESOF THE INTERNATIONALBIBLIOGRAFYHellenic Allergology & Clinical ImmunologySeries Β' • 1(3):175–176The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota:A report from the Rochester Epidemiology ProjectΑιτιολογία και επίπτωση της αναφυλαξίας στο Ρότσεστερ της Μινεσότα:Αναφορά από το Πρόγραμμα Επιδημιολογίας του ΡότσεστερDecker WW, Campbell RL, Manivannan V et al. J Allergy Clin Immunol 2008, 122:1161–1165Editorial: Anaphylaxis epidemic: Fact or fiction?Σημείωμα έκδοσης: Επιδημία αναφυλαξίας: Μύθος ή πραγματικότητα;Simons FER, Sampson HA. J Allergy Clin Immunol, 2008 122:1166–1168Η πρώτη από αυτές τις εργασίες αφορά σε μια αναδρομικήμελέτη σχετικά με την αύξηση της επίπτωσηςτης αναφυλαξίας που διεξήχθη στην αμερικανική πολιτείατης Μινεσότα. Οι συγγραφείς της χρησιμοποίησαντα στοιχεία ενός προϋπάρχοντος προγράμματος κωδικοποίησηςτων ασθενειών, το οποίο χρησιμοποιείταιεκτενώς από τις υγειονομικές μονάδες της περιοχής.Εξέτασαν όλες τις περιπτώσεις που είχαν χαρακτηριστείως «αναφυλαξία» αλλά και ορισμένες «αλλεργικέςαντιδράσεις» από τρόφιμα ή νυγμό Υμενοπτέρων.Η μελέτη αφορούσε σε στοιχεία δεκαετίας (1990–2000) και υπολογίσθηκε πως τα περιστατικά αναφυλαξίαςσε αυτό το διάστημα ήταν 49,8 ανά 100.000 άτομα/έτος.Κατά το διάστημα της μελέτης παρατηρήθηκεαυξητική τάση της επίπτωσης της αναφυλαξίας στονπληθυσμό, ενώ ακόμη βρέθηκε διπλασιασμός της συγκριτικάμε προηγούμενη μελέτη στην ίδια περιοχή(έτη 1983-1987). 1 Η εργασία αυτή δεν είναι η μόνη πουαναφέρει αύξηση των επεισοδίων αναφυλαξίας αφούγια παράδειγμα στοιχεία από τη Μεγάλη Βρετανία δείχνουνπως τα περιστατικά νοσηλείας λόγω αναφυλαξίαςέχουν αυξηθεί κατά 700%. 2Με την ευκαιρία της δημοσίευσης του άρθρου τωνDecker et al, οι Simmons & Sampson έγραψαν το δεύτεροάρθρο, που αναφέρεται τόσο στην αύξηση επίπτωσηςτης αναφυλαξίας όσο και στα διαγνωστικάλάθη. Σχολιάζουν πως η ετήσια επίπτωση στη μελέτητων Decker et al δεν παρουσιάζει γραμμική αύξηση καιπως έχει μεγάλο εύρος τιμών: από 20 το 1993, σε 70 ανά100.000 άτομα το 1997. Ακόμη αναφέρονται στο ότι ημεταβολή της επίπτωσης που προκύπτει από τη σύγκρισημελετών σε διαφορετικά χρονικά διαστήματαείναι πολλές φορές πλαστή, όταν χρησιμοποιείται διαφορετικόςορισμός μεταξύ των ερευνητικών κέντρων, ή(όπως συνέβη στη μελέτη της Μινεσότα) ο ορισμός τηςαναφυλαξίας έχει στο μεταξύ διευρυνθεί. Να σημειωθείπως στο 25% των περιστατικών της πρώτης εργασίαςδεν έγινε καθόλου αλλεργιολογικός έλεγχος ή παρέμειναναγνώστου αιτιολογίας μετά τον κλινικοεργαστηριακόαλλεργιολογικό έλεγχο, κάτι που θέτει διαγνωστικήασάφεια περίπου στο ¼ των περιστατικών.Στο δεύτερο άρθρο αναφέρεται ακόμη πως είναιανώφελος ο εργαστηριακός έλεγχος και οι μετρήσειςισταμίνης και τρυπτάσης κρίνονται εκτός από πρακτικάδύσκολες, ως χαμηλής ειδικότητας και ευαισθησίας. Ησυγκέντρωση της ισταμίνης πλάσματος μπορεί να αυξηθείαπό λανθασμένο τρόπο αιμοληψίας, ενώ συχνάτα επίπεδα ολικής τρυπτάσης σε περιπτώσεις όπως ηαναφυλαξία από τρόφιμα ανευρίσκονται φυσιολογικά.Η αναφυλαξία μπορεί να υπερδιαγνωσθεί αλλά καινα υποδιαγνωσθεί, δυσκολεύοντας τη διεξαγωγή σχετικώνστατιστικών μελετών. Περιπτώσεις υπερδιάγνωσηςείναι η εκδήλωση αποκλειστικά υποκειμενικώνσυμπτωμάτων αλλά και τα διαγνωστικά λάθη σε περιπτώσειςκρίσεων άγχους ή πανικού, υπεραερισμού, σεαναφυλακτοειδείς αντιδράσεις όπως η σκομβροΐδωση,

176 Σχολιασμός επιλεγμένων άρθρων από τη Διεθνή Βιβλιογραφίαανισακίασης, συνδρόμου Μινχάουζεν και επεισοδίωνβαγοτονίας. Ο ασθενής ορισμένες φορές δεν απευθύνεταιστον ιατρό για αντιμετώπιση της αναφυλαξίαςόταν δεν προϋπάρχει ατομικό ιστορικό αλλεργίας, όταντα συμπτώματα είναι ήπιου βαθμού, ή ακόμη σε καταστάσειςπεριορισμένης αντίληψης: ασθενείς υπό καταστολή,ψυχιατρικοί ασθενείς, ή με άλλα επικοινωνιακάπροβλήματα.Ακόμη και οι ιατροί μπορούν να υποδιαγνώσουν τηναναφυλαξία σε περιπτώσεις που δεν υπάρχει δερματικήσυμμετοχή, ή ο ασθενής δεν εξετασθεί εκτενώς, ήσε βρέφη και γηριατρικούς ασθενείς. Δύσκολα γίνεταιη διάγνωση σε αναίσθητους ασθενείς ενώ τέλος είναιπιθανό κάποιο επεισόδιο αναφυλαξίας να αποβεί μοιραίοχωρίς στη συνέχεια να τεθεί η κατάλληλη διάγνωσηθανάτου.Οι συγγραφείς αναφέρουν το σύντομο ορισμό τηςαναφυλαξίας που είναι μια σοβαρή αλλεργική κατάστασηπου εκδηλώνεται άμεσα και μπορεί να προκαλέσειτο θάνατο. 3 Μια αλλεργική αντίδραση χαρακτηρίζεταιως αναφυλαξία όταν πληροί ένα από τα ακόλουθα κλινικάκριτήρια:1. Άμεση εκδήλωση της νόσου εντός λεπτών ή ωρών,με συμμετοχή του δέρματος ή των βλεννογόνων καιενός από τα ακόλουθα: αναπνευστική δυσχέρεια,πτώση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) ή συμπτώματαπου υποδηλώνουν δυσλειτουργία τελικού οργάνου2. Δύο από τα ακόλουθα, εφόσον συμβούν άμεσα μετάτην έκθεση του ασθενούς σε γνωστό υπεύθυνο αλλεργιογόνο:συμμετοχή δέρματος ή βλεννογόνων,αναπνευστική δυσχέρεια, πτώση της ΑΠ ή συμπτώματατου γαστρεντερικού συστήματος3. Πτώση της ΑΠ που εκδηλώνεται μέσα σε λεπτά μεώρες μετά από την έκθεση σε γνωστό για τον ασθενήυπεύθυνο αλλεργιογόνο.Η 9η και η 10η έκδοση της Διεθνούς ΤαξινόμησηςΝόσων (ICD-9 και ICD-10 αντίστοιχα) καθορίζουν τονορισμό της αναφυλαξίας. Πολλές φορές όμως σε ασθενείςμε συστηματική αλλεργική αντίδραση μετά απόέκθεση στο υπεύθυνο αλλεργιογόνο αντί για αναφυλαξίατίθεται η διάγνωση «αλλεργικής» ή «οξείας αλλεργικής»αντίδρασης. Έχει αναφερθεί πως το 51% τωνπεριστατικών «οξείας τροφικής αλλεργίας» θα έπρεπενα έχει χαρακτηρισθεί ως αναφυλαξία, βάσει της ICD-9, όπως και το 31% ασθενών με «οξεία αλλεργική αντίδρασηαπό νυγμό εντόμου». 4,5ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Yocum MW, Butterfield JH, Klein JS et al. Epidemiology ofanaphylaxis in Olmsted County: a population-based study. JAllergy Clin Immunol 1999, 104:452–4562. Gupta R, Sheikh a, Strachan DP, Anderson HR. Time trends inallergic disorders in UK. Thorax 2007, 62:91–963. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campell RL et al. Secondsymposium on the definition and management of anaphylaxis:summary report. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:391–3974. Clark S, Bock SA, Gaeta TJ et al. Multicenter study of emergencydepartment visits for food allergies. J Allergy Clin Immunol 2004,113:347–3525. Clark S, Long AA, Gaeta TJ et al. Multicenter study of emergencydepartment visits for insect sting allergies. J Allergy Clin Immunol2005, 116:643–649

Ο Δ Η Γ Ι Ε Σ Γ Ι Α Τ Ο Υ Σ Σ Υ Γ Γ Ρ Α Φ Ε Ι ΣΕλληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2008Περίοδος Β΄ • 1(3):177–178Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2008Series Β΄ • 1(3):177–178Το περιοδικό θα δέχεται για δημοσίευση άρθρα πουαφορούν Επιδημιολογία, Αιτιολογία, Διάγνωση κλινικήκαι εργαστηριακή, Θεραπεία και Πρόληψη των αλλεργιολογικώννοσημάτων (υπερευαισθησίας) και σχετικώννοσημάτων, όπως αυτοάνοσα ή ανοσολογικές ανεπάρκειεςπρωτοπαθείς ή επίκτητες. Οι μελέτες μπορεί ναπεριλαμβάνουν βασική και εφαρμοσμένη κλινική καιεργαστηριακή Αλλεργιολογία και Κλινική Ανοσολογία.Άρθρα που αφορούν σε αποτελέσματα φαρμακευτικώνμελετών θα προτιμώνται όταν περιλαμβάνουν καιπαθογενετικούς μηχανισμούς ή παρουσιάζουν αποτελέσματανέων φαρμακευτικών ουσιών. Ενδιαφέρουσεςκλινικές περιπτώσεις θα γίνονται αποδεκτές, κυρίωςεάν επικεντρώνονται σε θέματα σύγχρονου ενδιαφέροντοςκαι είναι τεκμηριωμένες, όπως και επιστολέςπρος τη Σύνταξη με κρίσεις και σχόλια για τις εργασίεςκαι τα λοιπά άρθρα που δημοσιεύονται στο περιοδικό.Άρθρα ανασκοπήσεως θα δημοσιεύονται μετά απόπρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής. Οι δημοσιευμένεςεργασίες αποτελούν πνευματική συνιδιοκτησίατων συγγραφέων και του περιοδικού και δεν επιτρέπεταιη αναδημοσίευση χωρίς τη γραπτή άδεια τηςΣυντακτικής Επιτροπής.Τα χειρόγραφα θα πρέπει να σταλούν στην ΕλληνικήΕταιρεία Αλλεργιολογίας Άσθματος και ΚλινικήςΑνοσολογίας, Κηφισίας 39, 115 23 Αθήνα. Για αποστολήσε ηλεκτρονική μορφή, οι συγγραφείς μπορούν ναεπικοινωνήσουν μέσω e-mail με την ΕΕΑΚΑ για οδηγίες(www.allergy.org.gr).Οι συγγραφείς θα πρέπει να υποβάλλουν τρία (3)πλήρη αντίγραφα του κειμένου με πίνακες και σχήματακαθώς και σε ηλεκτρονική μορφή (CD-ROM). Το κείμενοδεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις τρεις χιλιάδες (3000)λέξεις. Τα χειρόγραφα θα πρέπει να είναι δακτυλογραφημένασε λευκό χαρτί μεγέθους Α4 (21×29,7 mm) μεδιπλό διάστημα στη μία μόνο πλευρά του φύλλου με30 mm περιθώριο. Σε ξεχωριστή σελίδα θα πρέπει νααναγράφεται ο τίτλος του άρθρου, τα πλήρη ονόματατων συγγραφέων, το όνομα του Ιδρύματος όπου έγινεη εργασία και το όνομα-διεύθυνση-τηλέφωνο τουυπευθύνου για την αλληλογραφία συγγραφέα. Επίσης ουπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπεινα δηλώνει ότι η εργασία δεν έχει δημοσιευτεί σε άλλοελληνικό ιατρικό περιοδικό και ότι όλοι οι συγγραφείςσυμφωνούν για τη δημοσίευση της μελέτης.Γενικά τα άρθρα θα πρέπει να διαιρούνται στα ακόλουθαμέρη και με τη σειρά που αναφέρονται:1. Περίληψη (περίπου 150 λέξεις).2. Εισαγωγή (περιγραφή του σκεπτικού για την εκπόνησητης μελέτης).3. Ασθενείς ή Υλικό και Μέθοδος (θα πρέπει να περιλαμβάνονταιεπαρκείς πληροφορίες που να είναι δυνατήη αναπαραγωγή της πειραματικής εργασίας).4. Αποτελέσματα (θα πρέπει να περιγραφούν επακριβώςκαι οι πίνακες ή τα σχήματα να συμπληρώνουντην περιγραφή χωρίς να επαναλαμβάνονται τα ευρήματαάλλων μελετών).5. Συζήτηση (κυρίως αναφορά στη σημασία των αποτελεσμάτωνκαι σύγκριση με ευρήματα άλλων μελετών).6. Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα, ταοποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά.7. Αγγλική Περίληψη (περίπου 150 λέξεις).8. Βιβλιογραφία.Η αναγραφή των βιβλιογραφικών παραπομπών, οιΠίνακες και οι Εικόνες καθώς και η Ονοματολογία και οιμονάδες μέτρησης ακολουθούν το πρότυπο του περιοδικού«ΙΑΤΡΙΚΗ». Συγκεκριμένα:Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνταιμε αύξοντα αριθμό ανάλογα με τη σειρά πουεμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματασυγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά τοεπώνυμο ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στουςΈλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείςείναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται «και».Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου–και μόνο αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικόκατάλογο.Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπεινα περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στα άρθρα

178 Οδηγίες για τους συγγραφείςανασκόπησης οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπεινα είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας(επίκαιρα θέματα, άρθρα σύνταξης) θα πρέπεινα αναφέρονται μόνο 5–6 άρθρα ή μονογραφίες, που οσυγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένηπληροφόρηση του αναγνώστη στο θέμα.Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεταιαριθμητικά με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειράεμφάνισης των βιβλιογραφιών παραπομπών στοκείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά τωνονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι έξι (όταν είναιπερισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος τηςεργασίας, η συντομογραφία του ονόματος του περιοδικού,ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα τηςδημοσίευσης, το έτος. Π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY,Merguy R. Electrograstrographic study of patients withunexplained nausea. Gastroenterology 1980, 79:311–314.Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέωςη λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση)ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee drinkingand cancer of the pancreas (Editorial). Br Med J 1981,283:628.Παραπομπές που αναφέρονται σε εργασίες, πουδημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων,πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό τουσυμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετάτον τόμο. Π.χ. Blood, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις τωντίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση τοIndex Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα αρχικόνυματων συγγραφέων και τις συντμήσεις των περιοδικών.Στη βιβλιογραφία των επίκαιρων θεμάτων παραλείπονταιοι τίτλοι των εργασιών. Για την καταχώρησησυγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο,αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικάτων συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, οεκδότης, η πόλη της έκδοσης, οι σελίδες της αναφοράςκαι το έτος. Η αναφορά σε ένα κεφάλαιο βιβλίου πρέπεινα γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Βαλαβανίδης Αθ.Ελεύθερες ρίζες, μηχανισμοί οξειδωτικών βλαβών στοDNA των κυττάρων και καρκινογένεση. Στο: ΕλεύθερεςΡίζες και Μηχανισμοί Καρκινογένεσης. ΒΗΤΑ ΙατρικέςΕκδόσεις, Αθήνα, 2003:23–141.Αν η βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιοενός συγγράμματος που έχει γράφει από ιδιαίτερο συγγραφέαη αναφορά γίνεται ως εξής: Wenstein L, SwartzMN. Pathogenic properties of invading microorganisms.In: (Στο): Sodeman WA (eds) ή (Συντ.) Pathologicphysiology. Philadelphia, Saunders, 1974:457–472.Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικέςεπικοινωνίες» δεν χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικήπαραπομπή. Άρθρα, που έχουν γίνει δεκτά για δημοσίευση,μπορούν να χρησιμοποιηθούν βιβλιογραφικά.Στην τελευταία περίπτωση μετά τη συντομογραφία τουπεριοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση».Πίνακες: Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα σεξεχωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονταιστο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπεινα φέρουν περιεκτική σύντομη λεζάντα, ώστε για τηνκατανόησή τους να μην είναι απαραίτητη η αναφοράτου αναγνώστη στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματικήσύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις τωνσυντομογραφιών, καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις γίνονταιστο τέλος του πίνακα. Αποφεύγονται οι κάθετεςγραμμές και χρησιμοποιούνται οριζόντιες, μόνο ότανείναι τελείως απαραίτητες.Εικόνες: Τα σχήματα και οι φωτογραφίες πρέπει ναστέλνονται στο πρωτότυπο, κατάλληλα για την άμεσηφωτογραφική αναπαραγωγή και εκτύπωση. Στο πίσωμέρος τους να γράφουν με μολύβι τον αριθμό της εικόνας,ένα βέλος που να δείχνει το άνω μέρος και τουςσυγγραφείς. Τοποθετούνται σε φάκελο, ανάμεσα σεδύο σκληρά χαρτόνια, για να μην τσακιστούν στη μεταφορά.Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονταιμε τον αριθμό, που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστόχαρτί. Επεξηγήσεις σχετικές με τις εικόνες μπορούν νααναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος των εικόνωνσυμβουλευτείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσονχρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπότους δεν πρέπει να ξεχωρίζει. Στην αντίθετη περίπτωσηεπιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούςγια τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνεςαναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούςαριθμούς. Στέλνονται και σε ηλεκτρονική μορφήσε 300 dpi ανάλυση.Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης: Οι συγγραφείςπρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκόσμια παραδεκτούςτίτλους και τις μονάδες του SI. Για λεπτομέρειεςβλ. Ιατρική 1980, 37:139.Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων: Πραγματοποιείται μια μόνο φορά από τους συγγραφείς.Εκτεταμένες μεταβολές δεν γίνονται δεκτές.Ανάτυπα: Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγήτων δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια απότους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά απότην εκδοτική εταιρεία. Οι συγγραφείς επιβαρύνονταιμε το κόστος τους. Τα ανάτυπα παραγγέλλονται κατάτο χρόνο διόρθωσης των δοκιμίων.Χειρόγραφα εργασιών που δημοσιεύονται δεν επιστρέφονταιστους συγγραφείς.