La patologia da Neisseria meningitidis - ASL TO 1

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di
vaccini …

TO 25.XI.06
La patologia
da
Neisseria meningitidis
Paola Pecco -OIRM -Torino

La Neisseria meningitidis (N.M.) è la principale causa
infettiva di morte nei bambini dei paesi sviluppati e una
causa di invalidità derivante dai danni cutanei estesi e,
raramente, dalla perdita degli arti e da esiti neurologici

La Neisseria Meningitidis (Meningococco) è un patogeno
esclusivamente umano e la sua localizzazione e riserva è
il rinofaringe.
La sopravvivenza nell’ambiente esterno è breve e la
trasmissione è diretta, interumana o per via aerea a
distanza ravvicinata

IL PORTATORE DI NEISSERIA MENINGITIDIS
frequenza:
• 2 % prima dei 15 anni
• 30 % tra 20 e 24 anni
possibilità:
• portatore persistente
• portatore transitorio e
ricorrente
• mai portatore

Il portatore di N.M. sviluppa una risposta immune
dopo 7 giorni
Dopo l’acquisizione di
N.M. il soggetto può
sviluppare malattia entro
pochissimi giorni (< 7 ).
Il 70% dei malati è portatorerinofaringeo di N.M.

MALATTIA MENINGOCOCCICA
NM IN RINOFARINGE
MALATTIA LOCALE
GUARIGIONE
PORTATORE
MENINGITE
BATTERIEMIA
SEPSI
ALTRE
MANIFESTAZIONI
SHOCK
ENDOTOSSICO
EMBOLIZZAZIONE
CUTANEA
NECROSI

Le variabili manifestazioni cliniche e i diversi
livelli di gravità dipendono, presumibilmente,
dall’equilibrio tra i fattori di virulenza del
patogeno e la risposta difensiva e
infiammatoria dell’ospite

FATTORI DI VIRULENZA DEL MENINGOCOCCO
• Pili: fattori di adesività al recettore cellulare CD46
• Proteine della membrana esterna (OMP):
fattori di aderenza al recettore cellulare CD66 e fattori
di invasività
• Capsula polisaccaridica: protegge dalla lisi
complemento mediata e dalla fagocitosi. Sono capsulati
i ceppi virulenti o le fasi del ciclo vitale “più virulente”
• Lipooligosaccaride della parete cellulare
(LOS): è endotossina responsabile di ciliostasi a livello
faringeo, dell’invasività e dei fenomeni biologici dello
shock endotossico.

FATTORI DI DIFESA DELL’OSPITE
• Anticorpi immuni
• Complemento:
-attivazione della via
alterna tramite la
lectina legante il
mannosio (MBL)
-attivazione della via
classica

I fattori di virulenza possono essere variamente espressi
tra i diversi ceppi ma anche nello stesso ceppo in
relazione alle diverse fasi vitali e all’ambiente
I fattori difensivi possono essere più o meno validi
secondo l’età, la genetica e la situazione contingente

La regolazione dei caratteri di virulenza avviene
attraverso meccanismi diversi (tandem -repeats,
trasformazione, induzione -regolazione) che
portano all’attivazione -repressione dei geni
codificanti (on -off), all’acquisizione di DNA da
batteri morti, alla risposta a segnali ambientali

Modulazione dei fattori di virulenza nelle diverse tappe
dell’infezione
Aderenza e
colonizzazione
Diffusione
mucosa
Invasione
Sopravvivenza e
moltiplicazione nel
sangue
+ Pili
- Capsula
+ LPS
- Capsula
+ OMP
+ LPS
- Capsula
+ Capsula
+ LPS
+rec. trasferrina

MALATTIA MENINGOCOCCICA
Forme invasive
• Sepsi isolata ( 20% )
• Sepsi + meningite ( 22% )
• Meningite isolata ( 58% )
Mortalità globale 10 -15%
Sequele 10 -20%

INCIDENZA INFEZIONI INVASIVE DA N.M.
IN PIEMONTE (2005)
0 -4 anni 3.3 / 100.000
0 -14 anni 1.9 / 100.000
INCIDENZA MENINGITI DA N.M. IN PIEMONTE
0 -4 anni 2.2 / 100.000
0 -14 anni 1.5 / 100.000
Il 43% dei casi riguarda soggetti tra 1 mese e 5 anni

SEPSI MENINGOCOCCICA
La sepsi meningococcica esordisce
come una banale malattia virale
con febbre e faringodinia.
Nell’arco di ore compaiono lesioni
petecchiali, poi purpuriche con
chiazze scure al centro (necrosi), di
diverse dimensioni che tendono alla
confluenza.
Contemporaneamente il bambino presenta stato di shock
più o meno grave ma generalmente rapidamente
ingravescente

Le lesioni cutanee sono dovute a microtrombi ed
emorragie perivasali.
Sono più gravemente colpite le estremità.
I fenomeni trombotici ed emorragici colpiscono anche i
vasi renali (IRA ), surrenalici ( Waterhouse-
Friderichsen ) etc.

SEPSI MENINGOCOCCICA
LPS
Toll receptors
Attivazione delle cascate infiammatorie e liberazione molecole
proinfiammatorie
• Citochine
• Superespressione molecole di adesione
• Chemochine
• Cascata del complemento
• Cascata dell’acido arachidonico
• Cascata dell’acido nitrico
• Cascata della coagulazione
Permeabilizzazione
endotelio
CID

CRITERI DI GRAVITA’ CLINICI
• Avere la sepsi ma non la
meningite
• Avere la porpora e lo shock
entro dodici ore dall’esordio
della malattia

CRITERI DI GRAVITA’ NELLE SEPSI ( N.M. )
• Score di Glasgow per
meningococcemie
• Algren score ( tempo di
ricircolo >=3 sec; PAOS
< 9° percentile per età,
GB < 10.000 -
Coagulopatia )
• PRISM (Pediatric Risk
of Mortality )

CRITERI DI GRAVITA’ NELLE SEPSI ( N.M. )
NESI Score (punteggio da 0 a 8 )
Frequenza cardiaca ( 0 -1 -2 )
0 -3 anni 11 m 140 140 -200 >200
>= 4 anni 120 120 -180 >180
PAOS ( 0 -1 -2 )
0 -3 anni 11 m >=45 44 ->20 = 4 anni >=60 60 ->30 = 6 12

TERAPIA DELLA SEPSI
Plasma fresco
-Riempimento vasale
Plasma expanders
(colloidi-cristalloidi)
-Ossigenoterapia
-Inotropi * Dopamina
* Dobutamina
-Alcalinizzare se pH < 7.2
-Steroidi a basso dosaggio (idrocortisone 4-5 mg/kg/die)
-Antibiotico
-AT3
-Proteina C
-Plasma fresco

PROGNOSI DELLA SEPSI (N.M.)
Mortalità 10 -15 %
Esiti :
perdita arti
lesioni cutanee deturpanti
(Esiti migliori con chirurgia plastica)

MENINGITE : SEGNI CLINICI
• Febbre 80 -100 %
• Sonnolenza 100 %
• Coma 10 %
• Pianto -Lamento -Cefalea 100 %
• Vomito 20 -70 % ( età )
• Crisi convulsive 10 %
• Petecchie ~ 50 %

PATOGENESI DELLAMENINGITE E DEL DANNO CEREBRALE
Batteriemia protratta
Adesione di N.M. all’endotelio dei plessi coroidei e del microcircolo cerebrale
Permeabilizzazione BEE e BEL
LPS -TNF -IL1
Attivazione della risposta infiammatoria
•Edema cerebrale interstiziale (vasogenico) e cellulare (ADH)
•Perdita autoregolazione del flusso cerebrale
•Fenomeni vasculitici
•Fenomeni trombotici
Ipoflusso cerebrale

PROGNOSI PER ETA’ E AGENTE EZIOLOGICO
(dati personali su 201 casi)
Decesso(%)
Postumi (%)
Guarigioni (%)
Totale
3,7
6,9
89,4
0-33 mesi
3-12 mesi
> 12 mesi
0
5
3,3
27,3
10
5,8
72,7
85
90,9
N.meningitidis
H.influenzae
S.pneumoniae
1,6
3,6
15
6,5
1,6
18,5
91,9
94,8
66,5

FORME CLINICHE NON INVASIVE DA N.M.
• Artrite settica
• Pericardite suppurativa
• Broncopolmonite
• Congiuntivite
• Endoftalmite
• Infezioni urogenitali
• Peritonite
• Epatite
• Otite
• Sialoadenite
(Adulti, immunocompromessi)

MANIFESTAZIONI IMMUNOMEDIATE
• Artriti mono o poliarticolari
• Pericardite
• Eritema polimorfo
Insorgono nel decorso delle
forme invasive, dopo la 1 a
settimana (frequenza 5 -
10%).
Sono più frequenti nel
bambino più grande

MENINGOCOCCEMIA CRONICA
E’ affezione rara a evoluzione protratta di settimane
o mesi.
Sintomi similvasculitici
• Febbre intermittente
• Manifestazioni cutanee tipo papule, noduli o
porpora (vasculite leucocitoclastica)
• Mialgie -Artralgie
• Malessere
Raramente evolve verso la patologia invasiva

INFEZIONI DA MENINGOCOCCO RECIDIVANTI
• Deficit complemento (C5 -C9)
• Deficit altri fattori complemento ( C3)
• Deficit lectina legante mannosio (MBL)
• Deficit IgG2
• Asplenia anatomica o funzionale
• Breccia osteomeningea (congenita o post-traumatica)
• Impianto cocleare

SOGGETTI A RISCHIO
• Deficit immunità umorale
• Deficit MBL
• Deficit fattori terminali del complemento
• Polimorfismo genetico
di Fc gamma (deficit di
legame con IgG2)
• Fumo passivo
• Ambienti affollati

Grazie per l’attenzione