Pasquale Martinelli

Corioamnionite e prematurità
Pasquale Martinelli
Dipartimento di Ginecologia, Ostetricia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana
Università di Napoli Federico II

Corioamnionite

Prevalenza di corioamnionite
1-4% di tutte le gravidanze
Gibbset al, AJOG1991
40-70% parti pretermine
1-13% parti a termine
Infettiva
Non infettiva
Yoon BH et al, AJOG 2001
Seong HS et al, AJOG 2008
>50% 23-24 settimane
~5% >37settimane
Redline RW, Seminars in Fetal&Neonatal Medicine 2012

Cause di parto pretermine
L’infezione delle membrane amniocoriali e della placenta
rappresenta una delle principali cause di parto pretermine
Goldenberg et al, Lancet 2008

• 1927 Harris e Brown segnalarano la presenza di batteri nel LA di
gravide operate di TC dopo un travaglio > 6h (AJOG)
• 1930 Kobak identifica la batteriemia quale causa di infezione
intramniotica e placentite
• 1950 Knox & Hoerner rilevano la presenza di segni istologici d’
infiammazione nel sito di rottura delle membrane
• 1970 MacVicar specula sull’ associazione tra corioamnionite
clinica e istologica e invasione batterica della cavità amniotica
• 1986 Schulman definisce l’esistenza di un’ associazione tra
vaginosi batterica e pPROM
• 1988-1992 Romero e Gibbs identificano la batteriuria sintomatica
o asintomatica come una causa di possibile trasmissione di
patogeni alla cavità intramniotica

Corioamnionite
Infiammazione delle membrane amniocoriali
NEJM 2000
Fattori di rischio:
•Prolungata rottura prematura delle
membrane amniocoriali
•Infezioni da Streptococco o
Ureaplasma
•Esplorazioni vaginali ripetute
•Travaglio di lunga durata
•Nulliparità
•Anestesia epidurale
•Vaginosi batteriche e infezioni
sessualmente trasmissibili
•Immunodepressione
•Droga e/o alcool

Classificazione delle corioamnioniti
Clinica: basata sul rilievo di manifestazioni
cliniche: febbre > 37,5°C, tensione uterina, dolore
addominale, perdite purulente vaginali, tachicardia
materna (> 100 bpm) e fetale (> 160 bpm)
leucocitosi (> 15.000 cell/mm 3 )
Istologica: evidenze microscopiche di
infiammazione delle membrane AC: infiltrazione di
granulociti ed altre cellule infiammatorie e
macrofagi

Corioamnionite istologica
Risposta materna
• Stadio 1 (early):
Subcorionite/corionite acuta
• Stadio 2 (intermediate):
Corioamnionite acuta
• Stadio 3 (late):
Corioamnionite necrotizzante
Coriamnionite subacuta
• Severa:
Microascessi subcoriali
Risposta fetale
• Stadio 1 (early):
flebite cordonale/vasculite
corionica
• Stadio 2 (intermediate):
arterite cordonale
• Stadio 3 (late):
Funisite necrotizzante
• Severa:
Microascessi subcoriali
Redlineet al, Placenta 2005

Colonizzazione batterica
coriodeciduale
(endotossine ed esotossine)
Risposta
tissutale
fetale
PG deidrogenasi
(CAM e placenta)
Risposta
materna
CHR
fetale
Citochine e
chemochine a
livello
deciduale
Cortisolo
PG
Infiltrazione
di neutrofili
Contrazioni
miometriali
Rottura delle
mebrane
MPP
Modificazioni
cervicali
Parto pretermine
Goldenberg et al, NEJM 2000

Salpingiti
Peritoniti
Appendiciti
Sepsi
Transitoria
batteriemia
(infezioni dentali)
L. monocytogenes
Inoculazione
diretta di batteri
presenti sull’
epidermide
Normale flora
batterica
Organismi aumentati
in numero per
alterazione del
microambiente
vaginale
Organismi
provenienti da altri
siti (Candida, GBS)
Goldenberg et al, Lancet 2008

Organismi responsabili di corioamnionite
Microrganismo
% di CA confermata dall’ esame colturale
U. Urealyticum 47%
M. Hominis 30%
Bacteroides 30%
G. Vaginalis 25%
E. Coli 8%
Tita et al, Clin Perinat 2011

Gold standard
• Esame colturale del liquido amniotico
risultati non si ottengono in meno di 24-48h
-NECESSITA’ D’INTERVENTO IMMEDIATO-
non è noto il valore predittivo di outcome materno-fetale
avverso
alcuni patogeni richiedono specifici terreni di coltura che ne
rendono difficile la realizzazione

Studi mediante PCR
• Prevalenza MIAC ≥30-50% più alta rispetto a
quella definita dal solo esame colturale
• 24-67% di MIAC coinvolgono più patogeni

Fattori che influenzano la MIAC
1. Entità dell’ esposizione
Senza PROM
con PROM
Di Giulio et al, Plos One 2008
Di Giulio et al, 2010

Fattori che influenzano la MIAC
2. Fattori materno-fetali
• Sistema immunitario materno e fetale
• Competenza cervicale
• Proprietà di barriera delle membrane e proprietà
antimicrobiche del liquido amniotico
3. Fattori legati al patogeno
• Adesione
• Formazione del biofilm
• Virulenza
4. Fattori combinati
• Equilibri a livello del microambiente vaginale
Di Giulio et al, 2012

Microbiota vaginale
Candida
E. Coli
Trichomonas
Enterobatteri
Lactobacilli
Enterococci
STRAGA

La flora microbica vaginale rappresenta la
principale fonte di microbi responsabili di MIAC
I stadio
Infezione cervicovaginale

• 2461 amniocentesi
Corioamnionite
istologica
6 Aborti
9 Ureaplasma +
2 parti
prematuri
Prenat Diagn, 1992

P

Kim et al, 2009
Ipotesi alternativa proposta
IV
I
II
III

Corioamnionite
Stato
infiammatorio
materno
Complicanze
materne
Fetal Inflammatory
Response
Syndrome (FIRS)
Rilascio di
prostaglandine
Modificazioni
cervicali
Citochine e
chemochine
IL-1,6,8
TNF-alpha e MMP
Danno multiorgano
Parto pretermine
Morbilità e
mortalità
neonatale
Tita et al, Clin Perinatol 2010

Romero et al, Seminarsi n Fetal&Neonatal Medicine 2006

Wolfgang et al, Neonatology 2011

Corioamnionite e
danno neonatale

Survival rate (%)
P

% Corioamnionite
393 gravidanze complicate da pPROM
P

pPROM with CA pPROM without CA cOR 95% CI aOR 95% CI
RDS 53,8% 27,3% 3,1 1,4-7,1 2,6 0,9-5,9
BPD 12,5% 3,2% 4,3 1,1-18,31 2,5 0,4-13,65
Blood
trasfusion 16,7% 2,7% 7,1 1,8-28,9 6,8 1,63-28,0
IVH 13% 2,7% 5,4 1,2-24,3 5,1 1,1-23,8
LPV 8,7% 1,1% 8,7 1,2-65,1 7,8 1-61,2

FIRS: Fetal Inflammatory Response Syndrome
IL-6 >6 pg/ml
Romero et al, Seminars in Neonatal Medicine 2006

Corioamnionite e sepsi neonatale
Studio Coorte N Tipo di studio Rischio di sepsi
Dempsey 2005

Corioamnionite e sepsi neonatale
838 neonati

Paralisi
cerebrale
Leucomalacia
periventricolare
Emorragia
intraventricolare

CA e SN fetale
Burt et al, American Journal of Reproductive Immunology 2012

CA e SN fetale
↑ citochine
proinfiammatorie
fetali
↓dei fattori
neurotrofici e ↑
dell’apoptosi
↑ NO e PGE e
difetti di
vascolarizzazione
↑VEGF
Angiogenesi
ENCEFALOPATIA
CONNATALE
Horvath B et al, European Journal ofObstetrics&Gynecology and ReproductiveBiology 2012

• 84 studi

Corioamnionite e sviluppo polmonare fetale
Corioamnionite
Promuove
maturazione
polmonare
Danno
polmonare
acuto
RDS
Broncodisplasia

Infiammazione ↓ del n° degli alveoli , alterazione
della parete arteriolare

Corioamnionite e NEC
CA clinica (12 studi)
OR 1.24,(CI 95% 1.01-1.52)
CA istologica (13 studi)
OR 1.39 (CI 95% 0.95-2.04)
CA istologica con
interessamento fetale (3 studi)
OR 3.29 (CI95% 1.87-5.78)
Beenet al, The journal of Pediatrics2012

Infiammazione prenatale
+
Infiammazione postnatale
(ventilazione meccanica, sepsi,
ecc…)

Gravidanza singola vs gravidanza
Periodo di
latenza
Gemellari
N=41
multipla
24w+0d – 31w+6d
Singole
N=82
P value
3,6 6,2 0,86
CA clinica 9,8% 23,2%

Perché rappresentano un problema?
• Nel caso di PROM di uno dei due
feti rischia anche l’ altro feto?
• E’ possibile ritardare il travaglio
del II feto o i rischi sono troppo
alti?

• Review di 19 casi
31,6% di complicanze materne severe
1 caso di isterectomia da atonia postpartum
Roman et al, Am J perinat 2011
CORIOAMNIONITE E’ UNA
CONTROINDICAZIONE
Fayad et al, 2003

28 GRAVIDANZE BIGEMINE
Sopravvivenza del II gemello nel 79% dei casi
MANAGEMENT
Clampaggio alto del cordone del I
gemello
Riposo a letto
Tocolisi
Terapia antibiotica
Profilassi corticosteroidea
Cerchiaggio?

• IV gravida, I para. Gravidanza gemellare bicoriale
biamniotica
• 19w+5d PROM di uno dei due feti
• Indici infiammatori nella norma
• Eritromicina x os
24 h dopo T38,2°C
rammollimento uterino
leucocitosi
PCR+
Dopo 44 H parto abortivo di un feto di
306 gr
Lode et al, Acta Obstet Gynecol Scand 2012

La gravidanza dell’ altro feto si
protrae per altri 76 gg!
MANAGEMENT:
NO TOCOLISI
CS dopo 24 sett complete
Controllo BCF
Controllo T
T vaginali 2 vv/sett - urinocoltura 1 v/sett
Antibiotico terapia fino a normalizzazione di CRP e
WBC (clindamicina ev fino a 26w)

• L’iniezione di LPS in una delle due cavità
amniotiche è responsabile di infiammazione
delle membrane, della placenta e dei
polmoni fetali SOLTANTO nel feto esposto.
Gantert et al, Neonatology 2012

Complicanze materne
•Rischio ↑ da 2 a 3 vv di taglio cesareo
•Rischio ↑ da 2 a 4 vv di endometrite , infezioni della
ferita chirurgica, ascessi pelvici, batteriemia ed
emorragia postpartum
•Il 10% dei casi si complica con batteriemia (e. Coli e
GBS)
•Altre complicanze rare: shock settico, CID, ARDS
Tita et al, Clin Perinat 2010

Complicanze materne
Outcome
Corioamnionite
N=1965
No
Corioamnionite
N=14685
RR (95% CI)
Atonia uterina 14,2% 5,7% 2,5 (2,2-2,84)
Trasfusioni 4,5% 2,0% 2,25 (1,78-0,31)
Ascessi pelvici 0,3% 0,1% 3,74 (1,28-
10,92)
Tromboflebite
settica
0,6% 0,2% 2,74 (1,38-5,46)
Rouse et al, AJOG 2004

Hernandez et al, Obstetrics & Gynecology 2012
Corioamnionite e rischio di
Isterectomia postpartum
558 isterectomie postpartum
/324,654 parti (1988-2002)
*
* *

Hernandez et al, Obstetrics & Gynecology 2012
Infezione
Infiltrato
leucocitario e
rilascio di
citochine
infiammatorie
Alterata
contrattilità
uterina

MANAGEMENT

Expectant vs active management
Prematurità e
rischi GAcorrelati
Corioamnionite
Prolasso cordonale
Distacco di placenta
Infezioni connatali
Morte neonatale

DIAGNOSI DI
CORIOAMNIONITE
ACUTA
ESPLETAMENTO
IMMEDIATO DEL
PARTO

Corioamnionite clinica
• Febbre: sintomo principale
Febbre >38° C per >h in travaglio o un episodio di T>38,3° C richiede sempre
una particolare attenzione!
E’ presente nel 95-100%dei casi di CA clinica
• Tachicardia materna e fetale: riportate nel 50-80 e 40-70% dei
casi di CA clinica rispettivamente
• Rammolimento uterino e liquido amniotico
maleodorante/purulento: 4-25% dei casi di CA clinica
DIAGNOSI: presenza di febbre >38°C+ altri 2 segni
Tita etal, Clin Perinat 2011

Leucocitosi
• WBC>15000/mm3
• Presente nel 70-90% dei casi di CA clinica
• Aspecifica Il controllo routinario dei leucociti
nella PROM inassenza di segni clinici di CA non
è raccomandato
Tita etal, Clin Perinat 2011

Markers proinfiammatori
• CRP:marker aspecifico va valutato
insieme ad altri segni e sintomi
CRP>2mg/dl o rapido
incremento
Van de Laar et al, 2009

Markers dosabili nel liquido amniotico
• IL-6 (>11,30 ng/mL) è il marcatore che
correla meglio con la positività dell’ esame
colturale
• Leucociti (>50 cell/mm3)
• Glucosio (

Parto vaginale vs parto cesareo
• La Corioamnionite non rappresenta una
controindicazione al parto spontaneo
• La presenza d’ infezione intrauterina aumenta
il rischio di taglio cesareo
16226 gravidanze singole >24 w
•Uso di ossitocici aOR2,4 (CI95%2,1-2,8)
•Eccessiva durata dello stadio 1 aOR1,6 (CI95% 1,4-1,8)
•Anomalie dello Stadio 1 aOR2,3 (CI95% 2-2,7)
•Anomalie dello stadio 2 aOR 1,8 (CI95%1,5-2,1)
•Emorragie dopo parto vaginale aOR 1,8 (CI95% 1,5-2,1)
•Emorragie dopo tagli cesareo aOR1,5 (CI95% 1,2-2,8)
Obstetrics &Gynecology 2000

Terapia antibiotica
• Nel sospetto di CA acuta un’ adeguata terapia antibiotica va iniziata
quanto prima
• Non esistono molti studi che confrontano differenti regimi
terapeutici
ACOG & American Academy of Pediatrics (AAP) 2002
•Ampicillina 2 gr ev ogni 4-6 ore o penicillina 5 milioni di
unità ev ogni 4-6 h
+ Gentamicina (1,5 mmg/kg evogni 8 ore)
•Nei pazienti allergici: clindamicina 900 mg ev ogni 8 h
•Nel caso di TC: aggiungere antibiotico vs patogeni anaerobi
•Clindamicina
•Metronidazolo
•Cefalosporina di 3° generazione ad ampio spettro

Endometrite
post cesareo
Metronidazolo
N=112
Placebo
N=112
RR (CI95%)
7% 17% 0,42 (0,19-0,92)
Obstetrics & Gynecology 2001

Iniziare quanto prima la terapia antibiotica in
travaglio
• Associare un antibiotico contro patogeni anaerobi al
momento del clampaggio del cordone nel caso di TC
• Assicurare una singola dose di antibiotico postpartum
è sufficiente nella maggior parte dei casi
• Terapie più prolungate vanno considerate in caso di
fattori di rischio associati (obesità, rottura prolungata
delle membrane)

Profilassi corticosteroidea
• 1995 NIH consensus conference conclude
che la Corioamnionite è una controindicazione
alla somministrazione dei corticosteroidi.
• Le pazienti con infezioni intramniotiche sono
tradizionalmente escluse da RCT sulla terapia
corticosteroidea.
Corticosteroidi
Immunosoppressione
Esacerbazione
dell’infezione
materno-fetale

2006
• CORIOAMNIONITE 0,91 [0,70-1,18]

•Profilassi corticosteroidea è indicata nella PROM fino a
32 w
•L’efficacia nelle PROM tra 32-34 settimane non è chiara
, ma la somministrazione di corticosteroidi può essere
benefica, soprattutto in presenza di una documentata
immaturità polmonare

7 studi osservazionali (NO RCT)
OR CI 95%
Mortalità 0,45 0,30-0,68
RDS 0,53 0,40-0,71
Pervietà del dotto arterioso 0,56 0,37-0,85
Emorragia intraventricolare 0,35 0,18-0,66
Emorragia intrav. Severa 0,39 0,19-0,82
Leucomalacia 0,35 0,14-0,85

Assenza di
markers ideali
Non sempre
sono presenti
segni clinici
Team
multidisciplinare
A volte il
travaglio è la
prima
manifestazione
Segni clinici
altamente
aspecifici
Esame colturale
di difficile
realizzazione

CONCLUSIONI
• la CA è una complessa sindrome clinica che
può compromettere madre e feto e va
trattata con risolutezza
• l’invasione microbica può accadere anche
prima di una ampia diffusione del
coriondecidua e dell’amnios
• è molto importante preservare l’integrità
funzionale della cervice uterina il cui muco
contiene peptidi naturalmente antimicrobici