SCLC - malattia estesa trattamento di chemioterapia standard in i linea
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<strong>SCLC</strong> - <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong><br />
<strong>trattamento</strong> <strong>di</strong> <strong>chemioterapia</strong> <strong>standard</strong> <strong>in</strong> i l<strong>in</strong>ea<br />
<strong>SCLC</strong> - <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong><br />
<strong>trattamento</strong> <strong>di</strong> <strong>chemioterapia</strong><br />
<strong>standard</strong> <strong>in</strong> i l<strong>in</strong>ea<br />
La <strong>chemioterapia</strong> <strong>di</strong> comb<strong>in</strong>azione contenente plat<strong>in</strong>o è <strong>di</strong>ventata da<br />
<strong>di</strong>versi anni il <strong>trattamento</strong> <strong>standard</strong> dei pazienti con carc<strong>in</strong>oma del polmone<br />
a piccole cellule (<strong>SCLC</strong>) o microcitoma <strong>in</strong> fase <strong>di</strong> <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong><br />
(ED). In uno stu<strong>di</strong>o randomizzato <strong>di</strong> fase III, la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o<br />
ed etoposide si è <strong>di</strong>mostrata superiore rispetto alla <strong>di</strong>ffusa comb<strong>in</strong>azione<br />
a 3 farmaci contenente un’antracicl<strong>in</strong>a (nello specifico, ciclofosfamide<br />
+ epirubic<strong>in</strong>a + v<strong>in</strong>crist<strong>in</strong>a) [1] (Tabella 1).<br />
Va sottol<strong>in</strong>eato che lo stu<strong>di</strong>o non era de<strong>di</strong>cato ai pazienti con <strong>malattia</strong><br />
<strong>estesa</strong>, ma prevedeva anche l’<strong>in</strong>serimento <strong>di</strong> pazienti allo sta<strong>di</strong>o limitato.<br />
Per la precisione, sono stati randomizzati 436 pazienti, dei quali<br />
quasi la metà (n = 214) presentavano uno sta<strong>di</strong>o limitato e i rimanenti<br />
222 avevano <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong>. I pazienti assegnati alla comb<strong>in</strong>azione a<br />
2 farmaci ricevevano c<strong>in</strong>que cicli con etoposide alla dose <strong>di</strong> 100<br />
mg/m² per via endovenosa al giorno 1, cisplat<strong>in</strong>o alla dose <strong>di</strong> 75 mg/m²<br />
sempre al giorno 1, seguiti da etoposide alla dose <strong>di</strong> 200 mg/m² per via<br />
orale nei giorni 2-4, ogni 3 settimane. I pazienti assegnati alla comb<strong>in</strong>azione<br />
a 3 farmaci ricevevano <strong>in</strong>vece c<strong>in</strong>que cicli <strong>di</strong> epirubic<strong>in</strong>a, alla<br />
dose <strong>di</strong> 50 mg/m², ciclofosfamide, alla dose <strong>di</strong> 1000 mg/m² e v<strong>in</strong>crist<strong>in</strong>a,<br />
alla dose <strong>di</strong> 2 mg/m², al giorno 1 ogni 3 settimane. I risultati dello<br />
stu<strong>di</strong>o favoriscono la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o ed etoposide, con un<br />
significativo prolungamento della sopravvivenza me<strong>di</strong>ana. Inoltre, la<br />
percentuale <strong>di</strong> pazienti vivi a 2 e a 5 anni risultava, nella popolazione<br />
complessiva, significativamente migliore nel braccio trattato con<br />
cisplat<strong>in</strong>o ed etoposide. Va sottol<strong>in</strong>eato però che, nell’analisi per sottogruppi<br />
<strong>in</strong> base allo sta<strong>di</strong>o <strong>di</strong> <strong>malattia</strong>, la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o ed<br />
etoposide risultava superiore nel sottogruppo <strong>di</strong> pazienti con <strong>malattia</strong><br />
limitata, mentre non si evidenziavano <strong>di</strong>fferenze significative nei pazienti<br />
con <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong>.<br />
Alcuni stu<strong>di</strong> randomizzati hanno confrontato la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o<br />
ed etoposide con una doppietta <strong>di</strong> farmaci, <strong>in</strong> cui al cisplat<strong>in</strong>o si<br />
affiancava un farmaco <strong>di</strong>verso dall’etoposide. Nel 2002, notevole risonanza<br />
hanno avuto i risultati <strong>di</strong> uno stu<strong>di</strong>o randomizzato <strong>di</strong> fase III, condotto<br />
<strong>in</strong> Giappone [2] che confrontava la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o ed<br />
ir<strong>in</strong>otecan con la comb<strong>in</strong>azione <strong>standard</strong> <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o ed etoposide<br />
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I TUMORI POLMONARI<br />
l<strong>in</strong>ee guida per la pratica cl<strong>in</strong>ica<br />
TABELLA 1. Stu<strong>di</strong>o randomizzato <strong>di</strong> fase III <strong>di</strong> confronto tra cisplat<strong>in</strong>o + etoposide vs<br />
ciclofosfamide + epirubic<strong>in</strong>a + v<strong>in</strong>crist<strong>in</strong>a nel <strong>SCLC</strong> <strong>in</strong> fase <strong>di</strong> <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong>:<br />
risultati complessivi e analisi <strong>di</strong> sottogruppo <strong>in</strong> base allo sta<strong>di</strong>o <strong>di</strong> <strong>malattia</strong> [1]<br />
Cisplat<strong>in</strong>o + Ciclofosfamide +<br />
etoposide epirubic<strong>in</strong>a +<br />
v<strong>in</strong>crist<strong>in</strong>a<br />
Popolazione totale<br />
Numero <strong>di</strong> pazienti 218 218<br />
Sopravvivenza globale<br />
Me<strong>di</strong>ana 10.2 mesi 7.8 mesi<br />
% vivi a 2 anni 14 6<br />
% vivi a 5 anni 5 2<br />
p=0.0004<br />
Analisi <strong>di</strong> sottogruppo <strong>in</strong> base allo sta<strong>di</strong>o <strong>di</strong> <strong>malattia</strong><br />
A. Malattia limitata<br />
Numero <strong>di</strong> pazienti 105 109<br />
Sopravvivenza globale<br />
Me<strong>di</strong>ana 14.5 mesi 9.7 mesi<br />
% vivi a 2 anni 25 8<br />
% vivi a 5 anni 10 3<br />
p=0.001<br />
B. Malattia <strong>estesa</strong><br />
Numero <strong>di</strong> pazienti 113 109<br />
Sopravvivenza globale<br />
Me<strong>di</strong>ana 8.4 mesi 6.5 mesi<br />
% vivi a 2 anni 4 4<br />
% vivi a 5 anni 1 1<br />
p=0.21<br />
(Tabella 2). Il <strong>trattamento</strong> sperimentale si <strong>di</strong>mostrava superiore alla<br />
comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o + etoposide <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i <strong>di</strong> sopravvivenza globale,<br />
e la <strong>di</strong>fferenza (12.8 versus 9.4 mesi) risultava statisticamente<br />
significativa. Purtroppo, come accaduto anche per altri stu<strong>di</strong> condotti<br />
<strong>in</strong> altre patologie, i risultati ottenuti sulla popolazione giapponese a<br />
vantaggio della comb<strong>in</strong>azione con ir<strong>in</strong>otecan non sono stati confermati<br />
<strong>in</strong> due stu<strong>di</strong> simili condotti negli Stati Uniti [3, 4] (Tabella 2), e qu<strong>in</strong><strong>di</strong><br />
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<strong>SCLC</strong> - <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong><br />
<strong>trattamento</strong> <strong>di</strong> <strong>chemioterapia</strong> <strong>standard</strong> <strong>in</strong> i l<strong>in</strong>ea<br />
TABELLA 2.<br />
Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> fase III <strong>di</strong> confronto tra plat<strong>in</strong>o + ir<strong>in</strong>otecan vs plat<strong>in</strong>o + etoposide nel<br />
<strong>SCLC</strong> cellule <strong>in</strong> fase <strong>di</strong> <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong>: sopravvivenza globale<br />
Stu<strong>di</strong>o Plat<strong>in</strong>o + ir<strong>in</strong>otecan Plat<strong>in</strong>o + etoposide<br />
Noda [2]<br />
Schedula <strong>di</strong> <strong>trattamento</strong> Ir<strong>in</strong>otecan + cisplat<strong>in</strong>o Etoposide e.v. + cisplat<strong>in</strong>o<br />
Numero <strong>di</strong> pazienti 77 77<br />
Sopravvivenza globale<br />
Me<strong>di</strong>ana 12.8 mesi 9.4 mesi<br />
Vivi a 1 anno 58.4% 37.7%<br />
Hazard Ratio 0.60 (95%CI 0.43 - 0.83)<br />
p=0.002<br />
Hanna [4]<br />
Schedula <strong>di</strong> <strong>trattamento</strong> Ir<strong>in</strong>otecan + cisplat<strong>in</strong>o Etoposide e.v. + cisplat<strong>in</strong>o<br />
Numero <strong>di</strong> pazienti 221 110<br />
Sopravvivenza globale<br />
Me<strong>di</strong>ana 9.3 mesi 10.2 mesi<br />
Vivi a 1 anno 35.0% 35.2%<br />
Hazard Ratio<br />
n.r.<br />
p=0.74<br />
Lara [3]<br />
Schedula <strong>di</strong> <strong>trattamento</strong> Ir<strong>in</strong>otecan + cisplat<strong>in</strong>o Etoposide e.v. + cisplat<strong>in</strong>o<br />
Numero <strong>di</strong> pazienti 324 327<br />
Sopravvivenza globale<br />
Me<strong>di</strong>ana 9.9 mesi 9.1 mesi<br />
Vivi a 1 anno 41% 34%<br />
Hazard Ratio<br />
n.r.<br />
p=0.71<br />
Hermes [5]<br />
Schedula <strong>di</strong> <strong>trattamento</strong> Ir<strong>in</strong>otecan + carboplat<strong>in</strong>o Etoposide p.o. + carboplat<strong>in</strong>o<br />
Numero <strong>di</strong> pazienti 105 104<br />
Sopravvivenza globale<br />
Me<strong>di</strong>ana 8.5 mesi 7.1 mesi<br />
Vivi a 1 anno n.r. n.r.<br />
Hazard Ratio 0.71 (95% 0.53 – 0.94)<br />
p=0.02<br />
e.v.: endovena; p.o.: per os; n.r.: non riportato<br />
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I TUMORI POLMONARI<br />
l<strong>in</strong>ee guida per la pratica cl<strong>in</strong>ica<br />
la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o ed ir<strong>in</strong>otecan, almeno negli Stati Uniti ed<br />
<strong>in</strong> Europa, non ha sostituito la “classica” comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> plat<strong>in</strong>o ed<br />
etoposide come <strong>trattamento</strong> <strong>standard</strong> del microcitoma avanzato.<br />
A proposito della sostituzione dell’etoposide con l’ir<strong>in</strong>otecan, vanno<br />
anche citati i risultati <strong>di</strong> un piccolo stu<strong>di</strong>o randomizzato <strong>di</strong> fase III, condotto<br />
<strong>in</strong> Scan<strong>di</strong>navia, che ha confrontato la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> carboplat<strong>in</strong>o<br />
e ir<strong>in</strong>otecan con la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> carboplat<strong>in</strong>o ed etoposide per<br />
via orale. Lo stu<strong>di</strong>o era condotto <strong>in</strong> una popolazione comprendente<br />
molti pazienti anziani (35% con età maggiore <strong>di</strong> 70 anni) e molti pazienti<br />
<strong>in</strong> con<strong>di</strong>zioni scadute (circa la metà dei pazienti avevano un PS 2-4).<br />
I risultati dello stu<strong>di</strong>o evidenziavano un vantaggio significativo a favore<br />
della doppietta con ir<strong>in</strong>otecan <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i <strong>di</strong> sopravvivenza globale<br />
(Hazard Ratio [HR] 1.41, <strong>in</strong>tervallo <strong>di</strong> confidenza al 95% 1.06-1.87, p =<br />
0.02), con una sopravvivenza me<strong>di</strong>ana pari a 8.5 versus 7.1 mesi e una<br />
proporzione <strong>di</strong> pazienti vivi a 1 anno pari a 34% versus 24% [5].<br />
Per quanto riguarda la possibilità <strong>di</strong> impiegare il carboplat<strong>in</strong>o <strong>in</strong>vece<br />
del cisplat<strong>in</strong>o, si rimanda al quesito de<strong>di</strong>cato. In conclusione , l’evidenza<br />
<strong>di</strong>sponibile <strong>in</strong><strong>di</strong>ca che i due farmaci, negli stu<strong>di</strong> <strong>in</strong> cui sono stati<br />
impiegati come parte <strong>di</strong> un <strong>trattamento</strong> <strong>di</strong> comb<strong>in</strong>azione per i pazienti<br />
con microcitoma, <strong>di</strong>fferiscono per il profilo <strong>di</strong> tossicità, ma hanno prodotto<br />
risultati sostanzialmente sovrapponibili <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i <strong>di</strong> efficacia.<br />
raccomandazioni<br />
• Nei pazienti affetti da <strong>SCLC</strong> con <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong> è raccomandata<br />
la comb<strong>in</strong>azione <strong>di</strong> cisplat<strong>in</strong>o o carboplat<strong>in</strong>o + etoposide.<br />
livello <strong>di</strong> evidenza ib<br />
grado <strong>di</strong> raccomandazione a<br />
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<strong>SCLC</strong> - <strong>malattia</strong> <strong>estesa</strong><br />
<strong>trattamento</strong> <strong>di</strong> <strong>chemioterapia</strong> <strong>standard</strong> <strong>in</strong> i l<strong>in</strong>ea<br />
bibliografia<br />
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3. Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial compar<strong>in</strong>g ir<strong>in</strong>otecan/cisplat<strong>in</strong><br />
with etoposide/cisplat<strong>in</strong> <strong>in</strong> patients with previously untreated extensive-stage <strong>di</strong>sease small-cell<br />
lung cancer. J Cl<strong>in</strong> Oncol 2006; 24:2038-2043.<br />
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<strong>in</strong> extensive-stage small-cell lung cancer: cl<strong>in</strong>ical and pharmacogenomic results from<br />
SWOG S0124. J Cl<strong>in</strong> Oncol 2009; 27:2530-2535.<br />
5. Hermes A, Bergman B, Bremnes B et al. Ir<strong>in</strong>otecan plus carboplat<strong>in</strong> versus oral etoposide plus<br />
carboplat<strong>in</strong> <strong>in</strong> extensive small-cell lung cancer: a randomized phase III trial. J Cl<strong>in</strong> Oncol 2008;<br />
26:4261-4267.<br />
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