Iperglicemia
Iperglicemia Iperglicemia
Ictus cerebrale e diabete: il punto di vista del neurologo UOC di Neurologia di Piacenza Guidetti Donata
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Ictus cerebrale e diabete: il<br />
punto di vista del neurologo<br />
UOC di Neurologia di Piacenza<br />
Guidetti Donata
Frequenza<br />
• Un aumento della glicemia al di sopra di<br />
108 mg/dl è stato osservato nei 2/3 di tutti i<br />
sottotipi di ictus, e nel 50% dei lacunari.<br />
• Un terzo ha una iperglicemia di nuova<br />
diagnosi, che nella maggioranza dei casi è<br />
da stress<br />
Scott Lancet 1999; 353: 376-377
Diabete<br />
<strong>Iperglicemia</strong> :<br />
• puo’ essere precedente all’ evento vascolare e<br />
testimoniata dalla elevazione dell’ emoglobina<br />
glicosilata (6-42% dei casi), nei pazienti con<br />
diabete noto o misconosciuto.<br />
• puo’ essere transitoria e dovuta alla risposta dello<br />
stress.<br />
In ogni caso è un fattore prognostico sfavorevole.
Glicemia e progressione dell’ infarto<br />
• Recenti studi hanno dimostrato una correlazione<br />
tra perdita dell’ area di penombra ischemica ed<br />
iperglicemia<br />
Persons Ann. Neurol. 2002; 52: 20-28.<br />
• Mediante RM la penombra ischemica viene<br />
definita come la differenza (mismatch) tra tessuto<br />
ipoperfuso ( perfusion) e tessuto con danno<br />
ischemico non reversibile (diffusion).<br />
• E’ presente nell’ 80% dei Pazienti entro 6 ore dall’<br />
esordio dei sintomi, nel 40% a 24 ore
Ischemic penumbra=<br />
functional impairment<br />
Ischemic core= structural<br />
lesion<br />
minutes<br />
hours<br />
Therapeutic window<br />
days
• Lo stesso gruppo ha<br />
dimostrato in 25 ictus<br />
acuti, una correlazione<br />
indipendente significativa<br />
tra iperglicemia<br />
(monitoraggio continuo<br />
della glicemia o<br />
determinazione capillare<br />
ogni 4 ore per 72 ore) ed<br />
espansione dell’ area<br />
infartuata , indipendente<br />
rispetto a severità dello<br />
stroke, stato glicemico<br />
preesistente e trattamento<br />
con r-TPA<br />
Baird Stroke 2003; 32: 2208-2214
Glicemia e progressione dell’ infarto<br />
• All’ ingresso non vi sono differenze all’<br />
NIH stroke scale e alla Rankin Stroke scale<br />
tra iper e normoglicemici, ma esiste una<br />
correlazione significativa tra media dei<br />
valori glicemici, sia al dito, che da<br />
monitoraggio continuo e NIH ( P
Glicemia e progressione dell’ infarto<br />
• 60 pazienti in acuto con mismatch<br />
DWI/MTT > 20%<br />
• La percentuale di perdita della zona di<br />
ipoperfusione a favore dell’ area ischemica<br />
al controllo a 5gg vede come fattori<br />
indipendenti significativi l’ età ( P= 0.003),<br />
l’ ipertensione (P=0.009) ed il diabete<br />
mellito (P=0.0002)<br />
Koroshetz 2005; 36: 2632-36.
Glicemia e progressione<br />
dell’emorragia<br />
• Solo dati sperimentali nei ratti<br />
• <strong>Iperglicemia</strong> indotta da streptozocina<br />
intraperitoneale ed emorragia da collagenasi<br />
nello striato per via stereotassica
Glicemia e progressione dell’emorragia<br />
• Non differenze tra<br />
sede e volume dell’<br />
emorragia nei 2<br />
gruppi<br />
• Il contenuto di acqua<br />
aumenta negli<br />
iperglicemici sia<br />
nell’ emisfero leso<br />
che nel sano, rispetto<br />
ai normoglicemici, in<br />
modo significativo
Glicemia e progressione dell’emorragia<br />
• Inoltre negli iperglicemici è dimostrato un<br />
aumento delle cellule con DNA<br />
frammentato (TUNEL cells) nella zona di<br />
parenchima intorno all’ ematoma,<br />
significativa.
Lesioni insulari causa di iperglicemia<br />
• In 31 P. con stroke acuto studiati in RM con DWI<br />
e T2<br />
• La glicemia era significativamente piu’ alta nei<br />
pazienti con lesioni insulari corticali (8,6<br />
mmMol/l = 155 mg/dl), rispetto alle altre sedi di<br />
ischemia (6,5 mmMol/l) P=0.006. Le lesioni<br />
insulari risultano un fattore indipendente di rischio<br />
per iperglicemia alla multivariata P=0.001, anche<br />
nei pazienti diabetici P= 0.008.<br />
• Hp disregolazione simpatica ipotalamoadrenergica.<br />
Allport Stroke 2004; 35: 1886-91.
<strong>Iperglicemia</strong> e prognosi<br />
• Studi sull’ esito di ictus in pazienti diabetici<br />
hanno mostrato una mortalità piu’ alta, un<br />
peggior outcome ed una disabilità residua piu’<br />
severa.<br />
• In uno studio la percentuale di mortalità alla<br />
prima settimana era del 64% nei diabetici e del<br />
16% nei pazienti senza diabete, 64% verso 31%<br />
ad un mese e 64% verso 38% a 3 mesi .<br />
Oppeneheimer SM : Diabetes mellitus and early mortality from stroke. BMJ 291: 1014-1015, 1985<br />
• In un altro studio dopo un anno di fallow-up<br />
risultava deceduto il 50% dei pazienti diabetici e<br />
solo il 25% degli altri.<br />
Toni D., SacchettiL.: Does hyperglycaemia play a role on the outcome in acte ischaemic stroke<br />
patients. J.Neurol. 239; 382-386, 1992
PERCENTUALE DI MORTALITA’ DURANTE<br />
L’ OSPEDALIZZAZIONE DEI PAZIENTI CON STROKE<br />
PERCENTUALE DI MORTALITA’<br />
Pazienti con diabete<br />
Studio Presente Assente<br />
Asplund (1980) 25% 19%<br />
Emara (1989) 21% 10%<br />
Lithner (1988) 28% 15%<br />
Pulsinelli (1983) 20% 2,8%
MORTALITA’ A 30 GIORNI DOPO ICTUS CEREBRALE NEI<br />
PAZIENTI NORMOGLICEMICI E NON<br />
MORTALITA’ CUMULATIVA A 30 GIORNI<br />
Studio<br />
Diabete<br />
mellito<br />
<strong>Iperglicemia</strong><br />
transitoria<br />
Normoglice<br />
mia<br />
Candelise<br />
(1985)<br />
45% 78% 29%<br />
Kiers (1992) 25% 80% 11%<br />
Toni (1992) 39% 23% 9%
Metanalisi su prognosi ed iperglicemia<br />
da stress<br />
• 32 studi considerati<br />
• Il rischio di morte a 30 gg per ogni tipo di<br />
stroke, per glicemie > di 6-8 mmMol/l ( 108-<br />
144 mg/dl) è di 3,07 ( CI 95% 2,5-3,79) nei P.<br />
non diabetici e 1,30 ( CI 95% 0,49-3,43) nei<br />
diabetici.<br />
• Non è dimostrato un aumento di mortalità nei<br />
pazienti con emorragia cerebrale sia diabetici,<br />
che non diabetici, ma vi è un trend per i non<br />
diabetici, pochi dati per i diabetici
Mortalità a 30 gg in ospedale<br />
682 P con stroke ischemico e 98 emorragico, 12 studi
Metanalisi su prognosi ed<br />
iperglicemia da stress<br />
• Nei pazienti non diabetici sopravvissuti con<br />
glicemia > 6,7-8 mmMol/l ( 121-144 mg/dl)<br />
vi è un maggior rischio di cattiva prognosi<br />
OR 1,41 ( CI 95% 1.16-1.73)<br />
Capes Stroke; 32: 2426-2432<br />
• Nel solo studio TOAST su 1259 P. si è visto<br />
un aumento del 22% di prognosi infauste<br />
ogni 100 mg di incremento di glicemia (<br />
P=0.03)
Prognosi iperglicemia ed emorragia<br />
• Studio australiano su 992 P, di cui 296 con<br />
iperglicemia all’ ingresso.<br />
• Nei pazienti dimessi il Barthel aumenta da 50 a 90<br />
nei normoglicemici e da 45 a 75 negli<br />
iperglicemici ( P=0.0403)<br />
• Nei P senza storia di diabete, ma con glicemia all’<br />
ingresso > 9,2 mmol/l vi è un incremento di<br />
mortalità di 4 volte rispetto ai normoglicemici<br />
(glucosio0.0001<br />
• Le emorragie cerebrali sono piu’ frequenti nei<br />
pazienti diabetici 13% vs 55% P=0.0001<br />
Ann. Med 2005; 37: 357-364
The glucose insulin stroke trial. GIK<br />
• 53 ictus acuti, con<br />
iperglicemia moderata 7-<br />
17mmMol/l ( 126-306 mg/dl)<br />
somministrazione h24 di<br />
soluzione salina e<br />
glucosio+potassio+insulina a<br />
100 ml/h<br />
• Solo 1 caso di ipoglicemia<br />
• Mortalità a 4 settimane<br />
28% nel gruppo GIK e 32%<br />
nei controlli ns.<br />
• Il gruppo GIK ha avuto una<br />
riduzione significativa della<br />
pressione sistolica nelle<br />
prime 16 ore
TERAPIA INFUSIONALE CON GLUCOSIO ED INSULINA<br />
DURANTE LA FASE ACUTA<br />
VELOCITA’<br />
A<br />
VELOCITA’<br />
B*<br />
1) Soluzione glucosata 10%<br />
(500ml)+KCL(10 mEq)<br />
100 ml/ora 50 ml/ora<br />
2) Soluzione NaCl 0,9% (250 ml)+insulina<br />
regolare 15 U<br />
50 ml/ora (3<br />
U/ora)<br />
25 ml/ora<br />
(1,5U/ora)<br />
* da utilizzare se si rende necessaria una limitazione dei liquidi da<br />
infondere nelle 24 ore<br />
La velocità dell’ infusione dell’ insulina (soluzione 2) va<br />
modificata in base al monitoraggio della glicemia
DOSI DELLA TERAPIA INFUSIONALE CON GLUCOSIO<br />
AGGIUSTAMENTI DELLA SOLUZIONE 2 A SECONDA DELLA<br />
GLICEMIA<br />
Glicemia<br />
mg/dl<br />
Velocità A<br />
Velocità B<br />
U/ora Ml/ora U/ora Ml/ora<br />
< 80 stop stop<br />
80-100 1,5 25 0,75 12,5<br />
101-180 3,0 50 1,5 25<br />
181-250 4,0 66 2,0 33<br />
> 250 5,0 83 2,5 42<br />
Nel caso di valori glicemici > 300 mg/dl, in aggiunta al regime infusionale è<br />
consigliabile somministrare 6-10 U di insulina pronta i.v.
VALORE ATTUALE GLICEMIA MG/DL<br />
25<br />
0<br />
MG/DL DI<br />
GLUCOSI<br />
O<br />
PRECEDE<br />
NTI<br />
25<br />
0<br />
-1,5 -1,5 -1,5 -1,4 -1,4 -1,3 -1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,3 0 0,2 0,5 0,7 0,9 1 1,1 1,2 1,3
SCHEMI PER LA TERAPIA INSULINICA SOTTO CUTE<br />
Per i pazienti già in trattamento<br />
Correzioni proposte<br />
Glicemia<br />
UI d’ insulina rapida<br />
< 100 mg/dl -2 UI<br />
100-140 Invariata<br />
150-200 mg/dl + 1 UI<br />
200-250 mg/dl +2 UI<br />
250-300 mg/dl +3 UI<br />
300-350 mg/dl +4 UI<br />
350-400 mg/dl + 5 UI<br />
> 400 mg/dl +6 UI
• Le linee guida esistenti raccomandano la<br />
rapida correzione dei valori glicemici nell’<br />
ictus acuto : EUSI per valori >10 mmol/l<br />
(180 mg/dl), ASA > 300 mg/dl. Ma non<br />
esistono trials che ne abbiamo dimostrato l’<br />
efficacia.<br />
• SPREAD 2006 : si raccomanda di trattare<br />
glicemie > 200 mg/dl, ma in base a dati<br />
della letteratura già 150 mg/dl, con<br />
attenzione al monitoraggio dei valori.
Trombolisi<br />
nell’ictus ischemico acuto<br />
Metanalisi di Glenn. Stroke 2003; 34: 2847-2850.
• B - Criteri di esclusione protocollo fibrinolisi (un solo criterio è sufficiente per escludere la fibrinolisi)<br />
• 1 – Anamnestici<br />
• Inizio dei sintomi non definibile con precisione e/o sintomi esorditi da più di 180’<br />
• Rapido miglioramento dei sintomi in corso<br />
• Presenza di coma<br />
• Pregresso ictus emorragico nei 3 mesi precedenti o residuo pregresso deficit invalidante<br />
• Patologie severamente invalidanti<br />
•<br />
• 2 – Patologici<br />
• Diatesi emorragica e/o condizioni favorenti<br />
• Neoplasia cerebrale, interventi neurochirurgici negli ultimi 3 mesi<br />
• Malformazioni artero venose, aneurismi arteriosi, recente rachicentesi (ultimi 7 gg)<br />
• Neoplasie con aumentato rischio emorragico<br />
• Epatopatie (cirrosi, ipertensione portale, varici esofagee, epatite in fase attiva).<br />
• M. di Crohn, Rettocolite ulcerosa<br />
• Recente (meno di 10 gg) parto o biopsia di organo parenchimal o intervento chirurgico.<br />
• Recente diagnosi di ulcera gastro intestinale, emorragia del tratto digerente o urinaria.<br />
•<br />
• 3 - Clinico laboratoristici<br />
• Glicemia < 50 mg > 400 mg/dl<br />
• Conta piastrinica < 100.000 (da non considerare se la valutazione avviene sul territorio)<br />
•<br />
• 4 – Farmacologici<br />
• Terapia in corso con calciparina (dosaggio > di 0,2 X 2), eparina sodica o eparina a basso peso<br />
molecolare a dosi anticoagulanti (accettato eparina a basso peso fino a 2500UI die) o con anticoagulante<br />
orale e con INR nel range terapeutico (da non considerare se la valutazione avviene sul territorio e<br />
l’ultimo controllo dell’INR è superiore alle 48 ore). Accettabile INR < 1.3<br />
•<br />
• 5- Qualsiasi condizione clinica a giudizio del medico
Fattori prognostici sfavorevoli segnalati, significativi. 20 studi<br />
avoro N°P<br />
CASS II 407P<br />
TLANTIS 589p<br />
INDS 312p<br />
onnecticut 63r<br />
ashington 362r<br />
oston 20r<br />
ermany 384p<br />
amburg 111p<br />
yon 100p<br />
leveland 201p<br />
arcellona 2 177p<br />
arcellona 87p<br />
elsinki 75p<br />
ndianapolis 50r<br />
SF 57p<br />
erlin 75p<br />
olonia 150p<br />
uston 269r<br />
-PA Str Sur189r<br />
ichigan 37r<br />
Anticoag<br />
+<br />
+<br />
+<br />
Dev.Pr<br />
+<br />
++<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
Età<br />
+<br />
+<br />
+<br />
Gravità<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
S.prec.TC<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
PA<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
Tipo<br />
occl<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+<br />
< n°<br />
+<br />
+<br />
+<br />
Glic<br />
+<br />
+<br />
+<br />
+
Trombolisi ed iperglicemia<br />
• Studio di Helsinky, 75 P., al giorno 0 trend<br />
di significatività per esito non favorevole<br />
per glicemia e n° di leucociti, al giorno 1<br />
significatività per il dato.
Trombolisi ed iperglicemia<br />
• La glicemia all’ ingresso correla negativamente<br />
con il grado di miglioramento neurologico a 24<br />
ore nei pazienti riperfusi ( P=0,019), ma non nei<br />
non riperfusi (P=0,21).<br />
• Correla con la grandezza della lesione ischemica.<br />
• Ad una regressione logistica il valore > 140 mg/dl<br />
all’ ingresso è l’ unico fattore indipendente d’<br />
esito infausto nei riperfusi entro 3 ore, al followup<br />
a 3 mesi ( OR 8,4 (CI 95% 1,76-40,02<br />
P=0.005)<br />
Alvarez-Sabin Stroke 2003; 34: 1235-1241
Trombolisi ed iperglicemia<br />
• Su 139 Pazienti trattati<br />
• I pazienti ricanalizzati avevano valori di<br />
glicemia all’ ingresso di 127 mg/dl, rispetto<br />
ai 146 dei non riperfusi P=0.039<br />
Ribo Stroke 2005;36:1705-1709.
Trombolisi ed iperglicemia<br />
• L’ analisi<br />
multivariata ha<br />
evidenziato una<br />
relazione tra<br />
glicemia (P=0.021)<br />
e pressione<br />
sistolica durante la<br />
somministrazione<br />
di r-TPA e rischio<br />
emorragico.<br />
Linsberg Stroke 2003; 34 : 1443-1449
NINDS rt-PA stroke trial<br />
• Su 624 pazienti trattati entro 3 ore<br />
• Un aumento di 100 mg/dl di glucosio<br />
correla in modo significativo col mancato<br />
miglioramento dei Pazienti OR 0,76 CI 95%<br />
0,61-0,95 p=0.01<br />
• Se aumenta la glicemia all’ ammissione<br />
aumenta anche l’ OR per emorragia<br />
sintomatica OR 1,75 per 100 mg/dl di<br />
aumento della glicemia CI 1,11-2,78 p=0.02
NINDS rt-PA stroke trial<br />
• Un miglioramento neurologico di 4 punti<br />
della NIH a 3 mesi si ha nel 63% dei<br />
Pazienti, quelli con miglioramento hanno<br />
una glicemia all’ ingresso di 144 + 68 mg/dl<br />
e quelli senza miglioramento di 160 + 84<br />
• Un esito favorevole come Barthel 95-100 si<br />
ha nel 36% dei P. Quelli con esito<br />
favorevole hanno 144 + 69 mg/dl di<br />
glicemia, quelli con esito non favorevole<br />
153 + 77
NINDS rt-PA stroke trial<br />
• C’ è un’ associazione positiva tra volume<br />
dello stroke e glicemia al confronto tra<br />
ingresso e 3 mesi (p=0.06).<br />
• Emorragie sintomatiche a 36 ore dall’ inizio<br />
del trattamento si hanno nel 6,4% dei<br />
soggetti trattati con rt-PA e nello 0,6% dei<br />
Pazienti in placebo. I Pazienti con<br />
emorragia hanno una glicemia media di 187<br />
+ 114, mentre quelli senza di 148 + 72.
• Hjort :le microbleeds sono indicative di<br />
alto rischio per emorragia cerebrale, Microbleeds<br />
sono dovute a deposito di emosiderina<br />
causato da emorragie minori in<br />
arteriole con fibrinoialinosi ( anche<br />
nella angiopatia amiloidosica [47%<br />
delle persone > 80 anni] e nel<br />
CADASIL)<br />
• La presenza di leucoaraiosi é<br />
moderatamente correlata al rischio di<br />
emorragie cerebrali spontanee<br />
• Nighoghossian : in 100 P con stroke,<br />
non trattati con rt-PA fattori<br />
indipendenti e significativi di rischio d’<br />
emorragia erano : NIHSS di base,<br />
diabete, e microbleeds<br />
• Nagi Mimassi Ann. Med. Interne 2002; 153: 383-388.<br />
• F. Dubas J. Neuroradiol 2003; 30: 298-302.<br />
• Hjort Stroke 2005; 36: 388-397.<br />
• Nighoghossian Stroke 2002; 33: 95-98.
Microbleeds ed rt-PA<br />
• Kidwell. Stroke 2002; 33: 95-98. 5 di 41 P. trattati<br />
aveva microbleeds alla RM. Non differenza di<br />
trasformazioni emorragiche tra P. con microbleeds o<br />
senza. Ma l’ unica emorragia in sede diversa dall’<br />
ischemia….
<strong>Iperglicemia</strong> e costi<br />
• Su 656 Pazienti consecutivi<br />
• Gli iperglicemici hanno una degenza media<br />
di 7 gg verso i 7 dei normoglicemici<br />
P=0.015, ed un costo ospedaliero piu’ alto $<br />
6,611 verso 5,262 $.<br />
Neurology 2002; 59:67-71
Sommario<br />
• Dati sperimentali dimostrano che il danno ischemico<br />
cerebrale è accresciuto dall’ iperglicemia e ridotto<br />
dalla riduzione della stessa<br />
• L’ iperglicemia nelle fasi acute dello stroke è associata<br />
- alla progressione dell’ infarto<br />
- a trasformazione emorragica<br />
- a cattiva prognosi<br />
- ad una riduzione dei benefici della ricanalizzazione<br />
da r-TPA<br />
• L’ immediata correzione della glicemia si è dimostrata<br />
efficace nei pazienti critici chirurgici e nell’ IMA, ci<br />
sono solo iniziali dati di sicurezza ma non di efficacia<br />
per l’ ictus