Iperglicemia

Ictus cerebrale e diabete: il
punto di vista del neurologo
UOC di Neurologia di Piacenza
Guidetti Donata

Frequenza
• Un aumento della glicemia al di sopra di
108 mg/dl è stato osservato nei 2/3 di tutti i
sottotipi di ictus, e nel 50% dei lacunari.
• Un terzo ha una iperglicemia di nuova
diagnosi, che nella maggioranza dei casi è
da stress
Scott Lancet 1999; 353: 376-377

Diabete
Iperglicemia :
• puo’ essere precedente all’ evento vascolare e
testimoniata dalla elevazione dell’ emoglobina
glicosilata (6-42% dei casi), nei pazienti con
diabete noto o misconosciuto.
• puo’ essere transitoria e dovuta alla risposta dello
stress.
In ogni caso è un fattore prognostico sfavorevole.

Glicemia e progressione dell’ infarto
• Recenti studi hanno dimostrato una correlazione
tra perdita dell’ area di penombra ischemica ed
iperglicemia
Persons Ann. Neurol. 2002; 52: 20-28.
• Mediante RM la penombra ischemica viene
definita come la differenza (mismatch) tra tessuto
ipoperfuso ( perfusion) e tessuto con danno
ischemico non reversibile (diffusion).
• E’ presente nell’ 80% dei Pazienti entro 6 ore dall’
esordio dei sintomi, nel 40% a 24 ore

Ischemic penumbra=
functional impairment
Ischemic core= structural
lesion
minutes
hours
Therapeutic window
days

• Lo stesso gruppo ha
dimostrato in 25 ictus
acuti, una correlazione
indipendente significativa
tra iperglicemia
(monitoraggio continuo
della glicemia o
determinazione capillare
ogni 4 ore per 72 ore) ed
espansione dell’ area
infartuata , indipendente
rispetto a severità dello
stroke, stato glicemico
preesistente e trattamento
con r-TPA
Baird Stroke 2003; 32: 2208-2214

Glicemia e progressione dell’ infarto
• All’ ingresso non vi sono differenze all’
NIH stroke scale e alla Rankin Stroke scale
tra iper e normoglicemici, ma esiste una
correlazione significativa tra media dei
valori glicemici, sia al dito, che da
monitoraggio continuo e NIH ( P

Glicemia e progressione dell’ infarto
• 60 pazienti in acuto con mismatch
DWI/MTT > 20%
• La percentuale di perdita della zona di
ipoperfusione a favore dell’ area ischemica
al controllo a 5gg vede come fattori
indipendenti significativi l’ età ( P= 0.003),
l’ ipertensione (P=0.009) ed il diabete
mellito (P=0.0002)
Koroshetz 2005; 36: 2632-36.

Glicemia e progressione
dell’emorragia
• Solo dati sperimentali nei ratti
• Iperglicemia indotta da streptozocina
intraperitoneale ed emorragia da collagenasi
nello striato per via stereotassica

Glicemia e progressione dell’emorragia
• Non differenze tra
sede e volume dell’
emorragia nei 2
gruppi
• Il contenuto di acqua
aumenta negli
iperglicemici sia
nell’ emisfero leso
che nel sano, rispetto
ai normoglicemici, in
modo significativo

Glicemia e progressione dell’emorragia
• Inoltre negli iperglicemici è dimostrato un
aumento delle cellule con DNA
frammentato (TUNEL cells) nella zona di
parenchima intorno all’ ematoma,
significativa.

Lesioni insulari causa di iperglicemia
• In 31 P. con stroke acuto studiati in RM con DWI
e T2
• La glicemia era significativamente piu’ alta nei
pazienti con lesioni insulari corticali (8,6
mmMol/l = 155 mg/dl), rispetto alle altre sedi di
ischemia (6,5 mmMol/l) P=0.006. Le lesioni
insulari risultano un fattore indipendente di rischio
per iperglicemia alla multivariata P=0.001, anche
nei pazienti diabetici P= 0.008.
• Hp disregolazione simpatica ipotalamoadrenergica.
Allport Stroke 2004; 35: 1886-91.

Iperglicemia e prognosi
• Studi sull’ esito di ictus in pazienti diabetici
hanno mostrato una mortalità piu’ alta, un
peggior outcome ed una disabilità residua piu’
severa.
• In uno studio la percentuale di mortalità alla
prima settimana era del 64% nei diabetici e del
16% nei pazienti senza diabete, 64% verso 31%
ad un mese e 64% verso 38% a 3 mesi .
Oppeneheimer SM : Diabetes mellitus and early mortality from stroke. BMJ 291: 1014-1015, 1985
• In un altro studio dopo un anno di fallow-up
risultava deceduto il 50% dei pazienti diabetici e
solo il 25% degli altri.
Toni D., SacchettiL.: Does hyperglycaemia play a role on the outcome in acte ischaemic stroke
patients. J.Neurol. 239; 382-386, 1992

PERCENTUALE DI MORTALITA’ DURANTE
L’ OSPEDALIZZAZIONE DEI PAZIENTI CON STROKE
PERCENTUALE DI MORTALITA’
Pazienti con diabete
Studio Presente Assente
Asplund (1980) 25% 19%
Emara (1989) 21% 10%
Lithner (1988) 28% 15%
Pulsinelli (1983) 20% 2,8%

MORTALITA’ A 30 GIORNI DOPO ICTUS CEREBRALE NEI
PAZIENTI NORMOGLICEMICI E NON
MORTALITA’ CUMULATIVA A 30 GIORNI
Studio
Diabete
mellito
Iperglicemia
transitoria
Normoglice
mia
Candelise
(1985)
45% 78% 29%
Kiers (1992) 25% 80% 11%
Toni (1992) 39% 23% 9%

Metanalisi su prognosi ed iperglicemia
da stress
• 32 studi considerati
• Il rischio di morte a 30 gg per ogni tipo di
stroke, per glicemie > di 6-8 mmMol/l ( 108-
144 mg/dl) è di 3,07 ( CI 95% 2,5-3,79) nei P.
non diabetici e 1,30 ( CI 95% 0,49-3,43) nei
diabetici.
• Non è dimostrato un aumento di mortalità nei
pazienti con emorragia cerebrale sia diabetici,
che non diabetici, ma vi è un trend per i non
diabetici, pochi dati per i diabetici

Mortalità a 30 gg in ospedale
682 P con stroke ischemico e 98 emorragico, 12 studi

Metanalisi su prognosi ed
iperglicemia da stress
• Nei pazienti non diabetici sopravvissuti con
glicemia > 6,7-8 mmMol/l ( 121-144 mg/dl)
vi è un maggior rischio di cattiva prognosi
OR 1,41 ( CI 95% 1.16-1.73)
Capes Stroke; 32: 2426-2432
• Nel solo studio TOAST su 1259 P. si è visto
un aumento del 22% di prognosi infauste
ogni 100 mg di incremento di glicemia (
P=0.03)

Prognosi iperglicemia ed emorragia
• Studio australiano su 992 P, di cui 296 con
iperglicemia all’ ingresso.
• Nei pazienti dimessi il Barthel aumenta da 50 a 90
nei normoglicemici e da 45 a 75 negli
iperglicemici ( P=0.0403)
• Nei P senza storia di diabete, ma con glicemia all’
ingresso > 9,2 mmol/l vi è un incremento di
mortalità di 4 volte rispetto ai normoglicemici
(glucosio0.0001
• Le emorragie cerebrali sono piu’ frequenti nei
pazienti diabetici 13% vs 55% P=0.0001
Ann. Med 2005; 37: 357-364

The glucose insulin stroke trial. GIK
• 53 ictus acuti, con
iperglicemia moderata 7-
17mmMol/l ( 126-306 mg/dl)
somministrazione h24 di
soluzione salina e
glucosio+potassio+insulina a
100 ml/h
• Solo 1 caso di ipoglicemia
• Mortalità a 4 settimane
28% nel gruppo GIK e 32%
nei controlli ns.
• Il gruppo GIK ha avuto una
riduzione significativa della
pressione sistolica nelle
prime 16 ore

TERAPIA INFUSIONALE CON GLUCOSIO ED INSULINA
DURANTE LA FASE ACUTA
VELOCITA’
A
VELOCITA’
B*
1) Soluzione glucosata 10%
(500ml)+KCL(10 mEq)
100 ml/ora 50 ml/ora
2) Soluzione NaCl 0,9% (250 ml)+insulina
regolare 15 U
50 ml/ora (3
U/ora)
25 ml/ora
(1,5U/ora)
* da utilizzare se si rende necessaria una limitazione dei liquidi da
infondere nelle 24 ore
La velocità dell’ infusione dell’ insulina (soluzione 2) va
modificata in base al monitoraggio della glicemia

DOSI DELLA TERAPIA INFUSIONALE CON GLUCOSIO
AGGIUSTAMENTI DELLA SOLUZIONE 2 A SECONDA DELLA
GLICEMIA
Glicemia
mg/dl
Velocità A
Velocità B
U/ora Ml/ora U/ora Ml/ora
< 80 stop stop
80-100 1,5 25 0,75 12,5
101-180 3,0 50 1,5 25
181-250 4,0 66 2,0 33
> 250 5,0 83 2,5 42
Nel caso di valori glicemici > 300 mg/dl, in aggiunta al regime infusionale è
consigliabile somministrare 6-10 U di insulina pronta i.v.

VALORE ATTUALE GLICEMIA MG/DL
25
0
MG/DL DI
GLUCOSI
O
PRECEDE
NTI
25
0
-1,5 -1,5 -1,5 -1,4 -1,4 -1,3 -1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,3 0 0,2 0,5 0,7 0,9 1 1,1 1,2 1,3

SCHEMI PER LA TERAPIA INSULINICA SOTTO CUTE
Per i pazienti già in trattamento
Correzioni proposte
Glicemia
UI d’ insulina rapida
< 100 mg/dl -2 UI
100-140 Invariata
150-200 mg/dl + 1 UI
200-250 mg/dl +2 UI
250-300 mg/dl +3 UI
300-350 mg/dl +4 UI
350-400 mg/dl + 5 UI
> 400 mg/dl +6 UI

• Le linee guida esistenti raccomandano la
rapida correzione dei valori glicemici nell’
ictus acuto : EUSI per valori >10 mmol/l
(180 mg/dl), ASA > 300 mg/dl. Ma non
esistono trials che ne abbiamo dimostrato l’
efficacia.
• SPREAD 2006 : si raccomanda di trattare
glicemie > 200 mg/dl, ma in base a dati
della letteratura già 150 mg/dl, con
attenzione al monitoraggio dei valori.

Trombolisi
nell’ictus ischemico acuto
Metanalisi di Glenn. Stroke 2003; 34: 2847-2850.

• B - Criteri di esclusione protocollo fibrinolisi (un solo criterio è sufficiente per escludere la fibrinolisi)
• 1 – Anamnestici
• Inizio dei sintomi non definibile con precisione e/o sintomi esorditi da più di 180’
• Rapido miglioramento dei sintomi in corso
• Presenza di coma
• Pregresso ictus emorragico nei 3 mesi precedenti o residuo pregresso deficit invalidante
• Patologie severamente invalidanti
•
• 2 – Patologici
• Diatesi emorragica e/o condizioni favorenti
• Neoplasia cerebrale, interventi neurochirurgici negli ultimi 3 mesi
• Malformazioni artero venose, aneurismi arteriosi, recente rachicentesi (ultimi 7 gg)
• Neoplasie con aumentato rischio emorragico
• Epatopatie (cirrosi, ipertensione portale, varici esofagee, epatite in fase attiva).
• M. di Crohn, Rettocolite ulcerosa
• Recente (meno di 10 gg) parto o biopsia di organo parenchimal o intervento chirurgico.
• Recente diagnosi di ulcera gastro intestinale, emorragia del tratto digerente o urinaria.
•
• 3 - Clinico laboratoristici
• Glicemia < 50 mg > 400 mg/dl
• Conta piastrinica < 100.000 (da non considerare se la valutazione avviene sul territorio)
•
• 4 – Farmacologici
• Terapia in corso con calciparina (dosaggio > di 0,2 X 2), eparina sodica o eparina a basso peso
molecolare a dosi anticoagulanti (accettato eparina a basso peso fino a 2500UI die) o con anticoagulante
orale e con INR nel range terapeutico (da non considerare se la valutazione avviene sul territorio e
l’ultimo controllo dell’INR è superiore alle 48 ore). Accettabile INR < 1.3
•
• 5- Qualsiasi condizione clinica a giudizio del medico

Fattori prognostici sfavorevoli segnalati, significativi. 20 studi
avoro N°P
CASS II 407P
TLANTIS 589p
INDS 312p
onnecticut 63r
ashington 362r
oston 20r
ermany 384p
amburg 111p
yon 100p
leveland 201p
arcellona 2 177p
arcellona 87p
elsinki 75p
ndianapolis 50r
SF 57p
erlin 75p
olonia 150p
uston 269r
-PA Str Sur189r
ichigan 37r
Anticoag
+
+
+
Dev.Pr
+
++
+
+
+
+
Età
+
+
+
Gravità
+
+
+
+
+
+
+
+
S.prec.TC
+
+
+
+
+
+
+
PA
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Tipo
occl
+
+
+
+
< n°
+
+
+
Glic
+
+
+
+

Trombolisi ed iperglicemia
• Studio di Helsinky, 75 P., al giorno 0 trend
di significatività per esito non favorevole
per glicemia e n° di leucociti, al giorno 1
significatività per il dato.

Trombolisi ed iperglicemia
• La glicemia all’ ingresso correla negativamente
con il grado di miglioramento neurologico a 24
ore nei pazienti riperfusi ( P=0,019), ma non nei
non riperfusi (P=0,21).
• Correla con la grandezza della lesione ischemica.
• Ad una regressione logistica il valore > 140 mg/dl
all’ ingresso è l’ unico fattore indipendente d’
esito infausto nei riperfusi entro 3 ore, al followup
a 3 mesi ( OR 8,4 (CI 95% 1,76-40,02
P=0.005)
Alvarez-Sabin Stroke 2003; 34: 1235-1241

Trombolisi ed iperglicemia
• Su 139 Pazienti trattati
• I pazienti ricanalizzati avevano valori di
glicemia all’ ingresso di 127 mg/dl, rispetto
ai 146 dei non riperfusi P=0.039
Ribo Stroke 2005;36:1705-1709.

Trombolisi ed iperglicemia
• L’ analisi
multivariata ha
evidenziato una
relazione tra
glicemia (P=0.021)
e pressione
sistolica durante la
somministrazione
di r-TPA e rischio
emorragico.
Linsberg Stroke 2003; 34 : 1443-1449

NINDS rt-PA stroke trial
• Su 624 pazienti trattati entro 3 ore
• Un aumento di 100 mg/dl di glucosio
correla in modo significativo col mancato
miglioramento dei Pazienti OR 0,76 CI 95%
0,61-0,95 p=0.01
• Se aumenta la glicemia all’ ammissione
aumenta anche l’ OR per emorragia
sintomatica OR 1,75 per 100 mg/dl di
aumento della glicemia CI 1,11-2,78 p=0.02

NINDS rt-PA stroke trial
• Un miglioramento neurologico di 4 punti
della NIH a 3 mesi si ha nel 63% dei
Pazienti, quelli con miglioramento hanno
una glicemia all’ ingresso di 144 + 68 mg/dl
e quelli senza miglioramento di 160 + 84
• Un esito favorevole come Barthel 95-100 si
ha nel 36% dei P. Quelli con esito
favorevole hanno 144 + 69 mg/dl di
glicemia, quelli con esito non favorevole
153 + 77

NINDS rt-PA stroke trial
• C’ è un’ associazione positiva tra volume
dello stroke e glicemia al confronto tra
ingresso e 3 mesi (p=0.06).
• Emorragie sintomatiche a 36 ore dall’ inizio
del trattamento si hanno nel 6,4% dei
soggetti trattati con rt-PA e nello 0,6% dei
Pazienti in placebo. I Pazienti con
emorragia hanno una glicemia media di 187
+ 114, mentre quelli senza di 148 + 72.

• Hjort :le microbleeds sono indicative di
alto rischio per emorragia cerebrale, Microbleeds
sono dovute a deposito di emosiderina
causato da emorragie minori in
arteriole con fibrinoialinosi ( anche
nella angiopatia amiloidosica [47%
delle persone > 80 anni] e nel
CADASIL)
• La presenza di leucoaraiosi é
moderatamente correlata al rischio di
emorragie cerebrali spontanee
• Nighoghossian : in 100 P con stroke,
non trattati con rt-PA fattori
indipendenti e significativi di rischio d’
emorragia erano : NIHSS di base,
diabete, e microbleeds
• Nagi Mimassi Ann. Med. Interne 2002; 153: 383-388.
• F. Dubas J. Neuroradiol 2003; 30: 298-302.
• Hjort Stroke 2005; 36: 388-397.
• Nighoghossian Stroke 2002; 33: 95-98.

Microbleeds ed rt-PA
• Kidwell. Stroke 2002; 33: 95-98. 5 di 41 P. trattati
aveva microbleeds alla RM. Non differenza di
trasformazioni emorragiche tra P. con microbleeds o
senza. Ma l’ unica emorragia in sede diversa dall’
ischemia….

Iperglicemia e costi
• Su 656 Pazienti consecutivi
• Gli iperglicemici hanno una degenza media
di 7 gg verso i 7 dei normoglicemici
P=0.015, ed un costo ospedaliero piu’ alto $
6,611 verso 5,262 $.
Neurology 2002; 59:67-71

Sommario
• Dati sperimentali dimostrano che il danno ischemico
cerebrale è accresciuto dall’ iperglicemia e ridotto
dalla riduzione della stessa
• L’ iperglicemia nelle fasi acute dello stroke è associata
- alla progressione dell’ infarto
- a trasformazione emorragica
- a cattiva prognosi
- ad una riduzione dei benefici della ricanalizzazione
da r-TPA
• L’ immediata correzione della glicemia si è dimostrata
efficace nei pazienti critici chirurgici e nell’ IMA, ci
sono solo iniziali dati di sicurezza ma non di efficacia
per l’ ictus