ecoendoscopia nel paziente con neoplasia del tratto digestivo ... - Sied

ECOENDOSCOPIA NEL PAZIENTE
CON NEOPLASIA DEL TRATTO
DIGESTIVO ALTO
Paolo Giorgio Arcidiacono 1 , Carlo Fabbri 2
con la collaborazione di Silvia Carrara 1 e Anna Maria Polifemo 2
1
U.O. di Gastroenterologia, Università Vita-Salute San Raffaele, Istituto Scientifico San Raffaele di Milano
2
U.O. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale Bellaria-Maggiore di Bologna
ESOFAGO
Esofago di Barrett (EB)
con displasia di alto grado
utilizzo dell’ecoendoscopia nel valutare i pazienti
con esofago di Barrett (EB) con displasia
di alto grado per escludere la presenza di cancro
occulto, di eventuale infiltrazione sottomucosa,
e di linfoadenopatia maligna.
Questo ruolo è divenuto ancora più importante da
quando si sono sviluppate tecniche endoscopiche di
mucosectomia, dissezione sottomucosa, e trattamenti
ablativi fisici (radiofrequenza, terapia fotodinamica)
delle lesioni preneoplastiche per le quali è richiesto un
accurato staging in modo da selezionare i pazienti che
potrebbero beneficiare di tali procedure mini-invasive al
posto della chirurgia (1).
Secondo una survey americana il ruolo dell’ecoendoscopia
(Endoscopic Ultrasonography/EUS) negli stadi
precoci del tumore esofageo correlato all’EB sembrerebbe
ancor oggi controverso, poiché, su 531 medici
intervistati, solo il 28% ritiene l’EUS essenziale per la
stadiazione del tumore dell’esofago e solo il 43% lo considera
molto utile (2). Tuttavia, l’evidenza clinica dimostrata
dagli studi e dalle meta-analisi riportate in letteratura
supporta l’utilizzo dell’EUS nella stadiazione iniziale
del tumore dell’esofago e della displasia ad alto grado
nell’EB. Lo studio di Larghi et al (3) condotto su 48 pazienti
consecutivi con EB con displasia ad alto grado e
focolai di adenocarcinoma su noduli ha utilizzato l’EUS
come tecnica di staging prima di eseguire la mucosectomia
(Endoscopic Mucosal Resection/EMR). L’accuratezza
complessiva dell’EUS è stata dell’85%. Il confronto
con l’istologia ha mostrato un caso di overstaging e
6 casi di understaging. L’EMR potrebbe quindi fornire
informazioni sulla stadiazione patologica da aggiungere
a quelle ottenute con l’EUS. La proposta conclusiva
degli Autori è di utilizzare EUS + EMR nei noduli focali o
in short-segment EB con lesioni microscopiche qualora
il trattamento endoscopico sia considerato un’opzione
terapeutica.
L’ecoendoscopio standard per lo studio di lesioni molto
piccole non raggiunge comunque un’accuratezza assoluta
e la tecnica con pallone riempito d’acqua potrebbe
dare origine ad artefatti da eccessiva compressione della
parete. Per superare il limite diagnostico della sonda da
7.5-10 MHz, che non distingue la muscolaris mucosae,
è stato proposto l’utilizzo di minisonde ad alta frequenza
(20-30 MHz) che consentono di suddividere la parete
esofagea non più in soli 5 strati, ma in 9 strati, fra i quali
è possibile distinguere la lamina propria e la muscolaris
mucosae, e suddividere fra muscolare propria interna
ed esterna. L’accuratezza diagnostica viene in tal modo
portata a valori del 75-95% (4). Nonostante i dati incoraggianti
riportati da alcuni gruppi, i risultati sull’utilizzo
Figura 1: stratificazione della parete esofagea e gastrica, corrispettivo
fra visione endosonografica e istologia - 2011
HISTO
EUS
5 th Serosa
1 st Mucosa
2 nd
3 th
4 th
Muscularis
mucosae
Sub-mucosa
Muscularis
propria
Sub-serosa
delle minisonde sono ancora controversi e la diffusione
delle minisonde in Italia non ha ottenuto un’ampia diffusione,
probabilmente per la fragilità delle stesse, il costo,
e la diffusione relativamente recente e limitata ad alcuni
centri di terzo livello delle tecniche di resezione endoscopica
delle lesioni premaligne dell’esofago.
L’esecuzione di un agoaspirato con ago fine (Fine-
Needle Aspiration/FNA) sotto guida EUS è considerato
invece un importante strumento per giungere alla migliore
diagnosi finale riguardo alla stadiazione linfonodale
(5) con una conseguente modifica del management
del paziente in circa il 20% dei casi considerati inizialmente
passibili di trattamento endoscopico (6).
Esofago di Barrett con displasia
di basso grado o senza displasia
L’utilizzo routiniario dell’EUS in pazienti con EB
con displasia di basso grado o senza displasia
non è raccomandato poiché il rischio di degenerazione
maligna e di interessamento linfonodale
in questi casi è limitato.
Cancro esofageo
La sensibilità dell’EUS nella stadiazione del parametro T
è di circa 85-95%, tuttavia alcune differenze nell’accuratezza
diagnostica evidenziate dagli studi pubblicati sono
principalmente correlate alla distinzione fra i vari T. Una
meta-analisi condotta da Puli et al su 43 studi, per un
totale di 2.558 pazienti, ha mostrato una sensibilità e specificità
rispettivamente dell’81.6% (95% CI, 77.8-84.9) e
del 99.4% (95% CI, 99-99.7) per tumori T1; dell’81.4%
(95% CI, 77.5-84.8) e del 96.3% (95% CI, 95.4-97.1)
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ECOENDOSCOPIA NEL PAZIENTE
CON NEOPLASIA DEL TRATTO DIGESTIVO ALTO
P.G. Arcidiacono, C. Fabbri > Ecoendoscopia nel paziente con neoplasia del tratto digestivo alto
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per tumori T2; 91.4% (95% CI, 89.5-93) e 94.4% (95%
CI, 93.1-95.5) per tumori T3, e 92.4% (95% CI, 89.2-95) e
97.4% (95% CI, 96.6-98) per tumori T4 (7).
Un recente studio condotto su 216 pazienti consecutivi con
tumore dell’esofago ha cercato di chiarire quale possa essere
la sequenza pre-operatoria ottimale per un accurato
staging, prendendo in considerazione EUS, TC e FDG-PET
(8). Le conclusioni degli Autori hanno portato ad un protocollo
in base al riscontro di un tumore definito “chiaramente
resecabile”, “con dubbia resecabilità” e “non resecabile”.
Gli Autori raccomandano l’esecuzione di TC e PET in tutti i
pazienti. In quelli ritenuti resecabili o dubbi viene consigliata
l’esecuzione dell’EUS per valutare con maggior accuratezza
la profondità di invasione parietale e per eseguire eventuali
agoaspirati EUS-guidati di linfonodi sospetti, in modo
da evitare inutili interventi chirurgici in pazienti con malattia
già avanzata che potrebbero invece trarre beneficio da una
chemio-radio-terapia. Nel caso in cui sia la TC che la PET
concordino su uno stadio avanzato (T3-T4) al momento
della diagnosi iniziale, il valore aggiuntivo dell’EUS viene ritenuto
limitato, in quanto non apporterebbe alcuna modifica
sul management del paziente al quale verrebbe comunque
preclusa la chirurgia.
Anche linee guida approvate da società oncologiche raccomandano
che pazienti con tumore dell’esofago senza
metastasi a distanza, studiati con TC e FDG-PET, vengano
sottoposti a EUS ed eventualmente ad EUS-FNA se
ritenuta indicata (9). Le informazioni aggiuntive ricavate
dall’EUS orientano il management terapeutico del paziente
e la prognosi.
Ristadiazione post-terapia neoadiuvante
L’utilizzo più controverso dell’EUS nel tumore dell’esofago
è proprio nella ristadiazione in quanto inficiato
da edema, necrosi, reazioni infiammatorie
e fibrotiche.
La maggior parte degli errori diagnostici consiste in un
overstaging a causa dell’importante edema peritumorale.
Nonostante vari tipi di parametri siano stati presi in considerazione
per valutare l’accuratezza dell’EUS nel restaging
(stadio T complessivo, stadio N, riduzione dell’area
di sezione della neoplasia, riduzione dello spessore del
tumore o della lunghezza dello stesso), nessuno ha dato
valori di accuratezza soddisfacenti (10).
GIST (Gastro Intestinal Stromal Tumors)
In assenza di studi randomizzati controllati, il
ruolo dell’EUS nel predire la potenzialità maligna
dei GIST si basa su singoli studi con casistiche
limitate.
I GIST sono tumori a partenza dalle cellule mesenchimali
interstiziali di Cajal, localizzati in gran parte nello stomaco
(60-70%) e nel piccolo intestino (20-30%). Le sedi più comuni
di metastatizzazione sono il fegato, il polmone e l’osso.
In genere i GIST non metastatizzano per via linfatica,
è quindi estremamente raro trovare dei linfonodi coinvolti
dal processo tumorale. Le caratteristiche EUS possono
indirizzare verso una forma ad andamento maligno. Chak
ha dimostrato che dimensioni superiori ai 4 cm, margini
irregolari, foci iperecogeni e spazi cistici sono fattori indipendenti
associati alla malignità (11). Dimensioni inferiori
a 3 cm, un pattern ecografico omogeneo e margini lisci e
regolari sono in genere caratteristiche di benignità. Alcuni
studi hanno riportato un’accuratezza diagnostica dell’EUS
del 78-82% (12), tuttavia in studi retrospettivi la concordanza
fra diagnosi presuntiva all’EUS e diagnosi anatomopatologica
è stata del 77% (13-14). L’utilizzo dell’EUS
nei tumori sottomucosi dovrebbe quindi essere rivolto in
prima battuta ad una diagnosi differenziale fra i vari tipi di
lesione sottomucosa e fra queste e la compressione ab
estrinseco, allo scopo di identificare fattori prognostici e
definire l’indicazione all’FNA o il successivo follow-up. Infatti
in relazione al contesto clinico può rendersi necessaria
una diagnosi istologica laddove peraltro l’FNA aumenta
l’accuratezza diagnostica dell’EUS nella diagnosi di GIST
dal 78% al 92% soprattutto in associazione ad un’analisi
immunoistochimica per la valutazione del CD117 e CD34
(15). Allo scopo di ottimizzare la performance dell’FNA in
un recente passato era stato realizzato un ago tru-cut da
19 G pensato espressamente per fornire materiale per un
esame istologico, con conseguente migliore valutazione
dell’indice di attività mitotica e della proliferazione cellulare.
Tuttavia tale strumento si è dimostrato non ottimale e non
in grado di migliorare l’accuratezza diagnostica dell’FNA
sui GIST. A tale riguardo è stata recentemente introdotta
una nuova tipologia di aghi pro-core studiati anch’essi per
ottenere materiale adeguato ad una lettura istologica con
dati iniziali promettenti anche in questa particolare patologia
(16). Va infine precisato che, benché l’indicazione ad
un follow-up ecoendoscopico di tali formazioni nei pazienti
asintomatici vada presa in considerazione, non esistono a
tuttora protocolli validati a riguardo.
STOMACO
Rispetto ad un recente passato, in cui la stadiazione preoperatoria
del cancro gastrico si focalizzava principalmente
sulla ricerca delle metastasi a distanza nel differenziare
l’approccio di cura, attualmente le possibilità di personalizzazione
delle decisioni terapeutiche hanno reso imperativa
una corretta stadiazione loco-regionale (17) soprattutto in
alcuni particolari contesti:
l’indicazione al trattamento neo-adiuvante
la valutazione dell’estensione della gastroresezione
e della linfoadenectomia
l’indicazione a trattamento endoscopico o laparoscopico
nelle lesioni “early”.
Carcinoma
L’utilizzo dell’ecoendoscopia nella stadiazione
loco regionale dell’adenocarcinoma gastrico
può orientare la gestione preoperatoria del
paziente e modificare l’approccio terapeutico.
Una recente meta-analisi ha documentato come l’EUS
(18) sia in grado di differenziare i T1-2 dai T3-4 con una
elevata accuratezza, in particolare con sensibilità e specificità
rispettivamente del 86% (95% CI, 81-90%) e 91%
(95% CI, 89-93%). Molto importante è l’impatto dell’EUS
sulla ricaduta clinica dal momento che migliora potentemente
l’accuratezza diagnostica sul T. La suddetta metaanalisi
mostra infatti come l’EUS abbia portato la nostra
capacità di differenziazione T1-T2-T3-T4 rispettivamente

dal 35% - 20% - 35% e 10% al 91% - 63% - 75% e 76%.
Come premesso l’ottimizzazione della stadiazione impatta
positivamente sulla selezione dei pazienti candidabili ad un
eventuale trattamento neo-adiuvante. Per quanto concerne
invece la valutazione dell’N nello staging loco-regionale
l’ecoendoscopia ha dimostrato una sensibilità e specificità
rispettivamente del 69% (95% CI, 63-74%) e del 84%
(95% CI, 81-88%) ed anche sull’N l’EUS dimostra una significativa
ricaduta clinica aumentando la possibilità di una
stadiazione corretta N + dal 55% all’84%. Come appendice
sono disponibili in letteratura dati iniziali sul miglioramento
di valutazione del dato N con l’utilizzo di potenziamenti
dell’ecoendoscopia come nel caso della elastografia (19)
con una sensibilità ed una specificità nella valutazione delle
linfoadenopatie maligne rispettivamente del 100% e del
50% in assenza di falsi negativi. Complessivamente i dati
attualmente disponibili evidenziano come in mani esperte
l’EUS sia in grado di modificare il management del paziente
fino al 28% dei casi (20). Esistono pochi studi disegnati
sul confronto con altre metodiche, che hanno documentato
una maggiore accuratezza dell’EUS rispetto alla TC
nello staging loco-regionale (88% versus 71% per il T e
80% versus 77% per N) per l’N, tuttavia il dato non è stato
confermato da altri lavori di confronto (21). La TC resta
lo strumento imprescindibile per lo studio della diffusione
metastatica a distanza e dovrebbe essere effettuata prima
dell’ecoendoscopia. In casi selezionati l’EUS, associata o
meno alla FNA, potrebbe risultare utile nella valutazione di
piccole lesioni sospette per metastasi epatiche (talvolta riscontrate
unicamente dall’ecoendoscopia stessa durante
la procedura di staging loco-regionale) o nel riscontro di minime
quantità di ascite suggestive di carcinosi peritoneale.
Early Gastric Cancer
Utile soprattutto per evidenziare foci di infiltrazione
profonda e l’eventuale presenza di linfoadenopatia
satellite.
Maggiormente controversa è la capacità dell’EUS di discriminare
i T1m dai T1sm (22); studi condotti con minisonde
ad alta frequenza nell’Early Gastric Cancer (EGC)
hanno dimostrato che la sensibilità e la specificità nella
diagnosi di infiltrazione sottomucosa vanno rispettivamente
dal 60% al 95% e dal 64% al 96% (23). L’accuratezza
dello staging risulta condizionata negativamente
dalle dimensioni della lesione (> 3 cm), dalla scarsa differenziazione
istologica e dalla presenza di aree ulcerate
alla visione endoscopica. Fermo restando la difficoltà
di raggiungere una simile accuratezza di staging, l’EUS
è la sola metodica candidata a cercare di raggiungerla
anche alla luce delle prevedibili future implementazioni
tecnologiche. Ichikawa et al (24) hanno dimostrato che
l’accuratezza diagnostica nel predire l’infiltrazione della
sottomucosa aumenta con l’aumentare della frequenza
delle minisonde utilizzate, salendo dall’81%, all’86% ed al
92.3% rispettivamente con l’utilizzo di minisonde da 12,
20 e 30 MHz. Alla luce dei dati di letteratura la valutazione
EUS del T non sembra adeguata a supportare una
decisione terapeutica. Pertanto quando indicato le lesioni
early andrebbero trattate con la resezione endoscopica al
fine di ottenere una adeguata valutazione dell’infiltrazione
degli strati profondi nonché la rilevazione della presenza
di fattori di rischio quali l’invasione linfonodale e vascolare
(25). Pertanto anche nel setting dell’EGC l’EUS, associata
o meno all’FNA, resta indicata fondamentalmente per
valutare la presenza di eventuali linfonodi patologici che
implicherebbero un diverso management.
Ristadiazione post-terapia neoadiuvante
L’utilizzo più controverso dell’EUS nel tumore
dello stomaco è proprio nella ristadiazione.
Sono disponibili poche dati sull’efficacia diagnostica dell’EUS
nella ristadiazione dopo trattamento chemioterapico (26) che
sembrano dimostrare una scarsa accuratezza diagnostica
della metodica in questo setting (accuratezza per il T e per
l’N rispettivamente del 47% e del 39%). Tuttavia il downstaging
EUS è risultato fra i fattori che influenzano significativamente
la sopravvivenza all’analisi multivariata.
Linfoma gastrico
l’utilizzo dell’ecoendoscopia nella stadiazione
loco regionale del linfoma gastrico; può orientare
la gestione del paziente.
L’EUS svolge un ruolo importante nella stadiazione locoregionale
del linfoma gastrico con una accuratezza diagnostica
che varia dal 87% al 95% e dal 77% al 83% rispettivamente
per il T e l’N (27-28). Diversi lavori hanno riportato un significativo
incremento dell’accuratezza diagnostica dell’N con
l’utilizzo dell’FNA associata alla citometria ed all’immunocitometria
(29). L’impatto clinico in questo caso sarebbe cruciale:
a) nelle forme a basso grado per la diagnosi differenziale
fra forme limitate alla parete gastrica e forme estese
ad interessare i linfonodi peri-gastrici;
b) nella prima diagnosi in caso di negatività delle biopsie
superficiali a fronte di una alterazione della stratificazione
di parete. Maggiormente controverso è
l’utilizzo della metodica per monitorizzare la risposta
alla terapia medica e la recidiva di malattia; in particolare
nel follow-up sono stati documentati sia casi di
persistenza delle alterazioni di parete all’EUS a fronte
di una comprovata remissione istologica, sia normalizzazione
del quadro EUS a fronte di una progressione
di malattia all’istologia (30). Di fatto allo stato attuale
dell’arte non ci sono protocolli condivisi sulla sorveglianza
EUS del linfoma gastrico.
CONCLUSIONI
Dalla revisione della più recente letteratura l’ecoendoscopia
emerge come una metodica altamente accurata nella
diagnosi preoperatoria e nella stadiazione delle neoplasie
del tratto digestivo superiore, uno strumento utile nell’orientare
la scelta del miglior trattamento per i pazienti.
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- I SESSIONE
39 15

ECOENDOSCOPIA NEL PAZIENTE
CON NEOPLASIA DEL TRATTO DIGESTIVO ALTO
Figura 2: trattamento delle lesioni neoplastiche di origine mucosa e sottomucosa del tratto digestivo superiore
Lesioni neoplastiche di origine mucosa
del tratto digestivo superiore alla EGDS + biopsia
TC-Toraco-Addominale con MdC
Metastasi SÌ
Metastasi NO
Valutazione Oncologia
EUS ± FNA per staging locoregionale
P.G. Arcidiacono, C. Fabbri > Ecoendoscopia nel paziente con neoplasia del tratto digestivo alto
Lipomi, formazioni cistiche,
formazioni vascolari o compressioni
ab estrinseco non patologiche
Non ulteriori accertamenti
Stazionario
Prosegue follow-up
a 1 anno
EUS di follow-up di 6 mesi
Early Cancer
Valutazione Mucosectomia
vs Chirurgia
NET
Gestione e/o Trattamento
in relazione al quadro clinico
≤ 3 cm
omogeneo, margini regolari
Modifiche nel quadro EUS
disomogeneità, foci iperecogeni,
necrosi, profili irregolari
Formazione sottomucosa alla EGDS
EUS
Advanced Cancer
Valutazione adiuvante
vs Chirugia
Neoplasie di origine mesenchimale
fra 3 cm e 5 cm
EUS-FNA
Leiomioma o Schwannoma
Gestione e/o trattamento
in relazione al quadro clinico
≥ 5 cm
Chirurgia
GIST
Chirurgia
40 1

Corrispondenza
Paolo Giorgio Arcidiacono
U.O. di Gastroenterologia
Università Vita-Salute San Raffaele
Istituto Scientifico San Raffaele di Milano
Via Olgettina, 58 - 20132 Milano
Tel. + 39 02 26436306
Fax + 39 02 26432504
e-mail: arcidiacono.paologiorgio@hsr.it
Carlo Fabbri
U.O. di Gastroenterologia
ed Endoscopia Digestiva
Ospedale Bellaria-Maggiore, AUSL Bologna
Via Altura, 3 - 40139 Bologna
Tel. + 39 051 6225221
Fax + 39 051 6225247
e-mail: carlo.fabbri@ausl.bologna.it
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