Terapia fotodinamica endoscopica - Società Triveneta di Chirurgia
Terapia fotodinamica endoscopica - Società Triveneta di Chirurgia
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UNIVERSITA’ DI PADOVA<br />
DIPARTIMENTO ASSISTENZIALE INTEGRATO DI<br />
CHIRURGIA GENERALE E TRAPIANTI D’ORGANO<br />
DIPARTIMENTO UNIVERSITARIO DI SCIENZE<br />
CHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE<br />
SEZIONE DI CLINICA CHIRURGICA GENERALE 3^<br />
PIASTRA ENDOSCOPICA DEL POLICLINICO<br />
UNITA’ OPERATIVA DI ENDOSCOPIA CHIRURGICA<br />
DIRIGENTE RESPONSABILE: PROF. L. NORBERTO
TERAPIA FOTODINAMICA (PDT)<br />
ENDOSCOPICA
Ce.Mu.R.N.I.<br />
( Centro Multi-<strong>di</strong>sciplinare<br />
Ra<strong>di</strong>azioni Non Ionizzanti )<br />
Azienda Ospedaliero-Universitaria<br />
<strong>di</strong> Padova<br />
CORTI L., BOSO C., CARDIN F., NORBERTO L. et al. (2002).<br />
PHOTODYNAMIC THERAPY IN EARLY OESOPHAGEAL CANCER AND LONG TERM SURVIVAL.<br />
TUMORI, vol. 1 N.2; p. S11-S11, ISSN: 0300-8916<br />
CORTI L., SKARLATOS J., BOSO C., CARDIN F., KOSMA L., KOUKOURAKIS M.I.,<br />
GIATROMANOLAKI A., NORBERTO L. et al. (2000). OUTCOME OF PATIENTS RECEIVING<br />
PHOTODYNAMIC THERAPY FOR EARLY ESOPHAGEAL CANCER. INTERNATIONAL JOURNAL<br />
OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS, vol. 47 N.2; p. 419-424, ISSN: 0360-3016<br />
NORBERTO L., CORTI L., SEGALIN A., REFFOSCO L., RUOL A., PERACCHIA A. et al. (1992).<br />
MULTIDISCIPLINARY THERAPY OF OESOPHAGEAL CANCER WITH PHOTODYNAMIC<br />
THERAPY. LASERS IN MEDICAL SCIENCE, vol. 7 N.2; p. 192, ISSN: 0268-8921<br />
NORBERTO L., RUOL A., CORTI L., BELFONTALI S., SEGALIN A., BOSO C., CALZAVARA F.,<br />
PERACCHIA A. (1992). PHOTODYNAMIC THERAPY (PDT) OF CARCINOMAS OF THE<br />
ESOPHAGUS AND CARDIA.<br />
EXCERPTA MEDICA CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH; p. 250-255<br />
NORBERTO L., RUOL A., PATARNELLO E., MORBIN T., CORTI L., BELFONTALI S., PERACCHIA<br />
A. (1992). LA LASER TERAPIA FOTODINAMICA ENDOSCOPICA DEI CARCINOMI<br />
DELL'ESOFAGO E DEL CARDIAS. FOLIA ONCOL, vol. XV N.2 SUPPL.B; p. 59-65
Ce.Mu.R.N.I.<br />
( Centro Multi-<strong>di</strong>sciplinare<br />
Ra<strong>di</strong>azioni Non Ionizzanti )<br />
Azienda Ospedaliero-Universitaria<br />
<strong>di</strong> Padova<br />
CALZAVARA F., TOMIO L., CORTI L., ZORAT P.L., BARONE I., PERACCHIA A.,<br />
NORBERTO L. et al. (1990). OESOPHAGEAL CANCER TREATED BY<br />
PHOTODYNAMIC THERAPY ALONE OR FOLLOWED BY RADIATION THERAPY.<br />
JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B-BIOLOGY, vol. Jun;<br />
6(1-2); p. 167-174, ISSN: 1011-1344<br />
CALZAVARA F, TOMIO L, NORBERTO L., PERACCHIA A, CORTI L. et al. (1989).<br />
PHOTODYNAMIC THERAPY IN THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS OF THE<br />
UPPER AERODIGESTIVE TRACT.<br />
LASERS IN MEDICAL SCIENCE, vol. 4: 279; p. 280-284, ISSN: 0268-8921<br />
CORTI L., TOMIO L., CALZAVARA F., NORBERTO L. et al. (1989). TEN YEARS<br />
EXPERIENCE IN PDT.<br />
SURGICAL AND MEDICAL LASERS, vol. 2 N. 2-3; p. 181<br />
NORBERTO L., TOMIO L., CORTI L., ZARDO M., ZORAT P.L., PERACCHIA A. et al.<br />
(1988). ENDOSCOPY PHOTODYNAMIC THERAPY OF ESOPHAGEAL AND GASTRIC<br />
CANCER. LASERS IN MEDICAL SCIENCE; p. 35, ISSN: 0268-8921.
<strong>Terapia</strong> <strong>foto<strong>di</strong>namica</strong><br />
PRINCIPI:<br />
Consiste nel somministrare un farmaco fotosensibile per trattare selettivamente<br />
una lesione attraverso un’attivazione luminosa specifica (630 nm = luce laser<br />
rossa). PHOTOFRIN® ou PHOTOBARR®.(Porfimero) .<br />
Profon<strong>di</strong>tà <strong>di</strong> azione della necrosi : (da 2 a 4- 6 mm in funzione delle<br />
caratteristiche del laser: pulsatilità, durata, energia) - Inattivo sule lesioni più<br />
profonde e sull’adenopatia<br />
Photofrin si accumula principalemente sulle cellule tumorali per effetto della<br />
vascolarizzazione e del metabolismo delle cellule tumorali
Fotosensibilizzante<br />
Photofrin ®<br />
Luce laser<br />
630 nm<br />
Fotoreattività:<br />
Distruzione per fotossidazione<br />
O O<br />
2<br />
2<br />
Cellule tumorali<br />
O 2<br />
Cellule tumorali
<strong>Terapia</strong> <strong>foto<strong>di</strong>namica</strong><br />
Photofrin® - PhotoBarr®<br />
Applicazioni<br />
• Pneumologia (tumori tracheali o<br />
bronchiali)<br />
• Oculistica (deg maculare) (Visudyne)<br />
• Dermatologia (cheratosi attinica)<br />
(Metvix)<br />
• ORL (Foscan)<br />
• <strong>Chirurgia</strong> Endoscopica
<strong>Terapia</strong> <strong>foto<strong>di</strong>namica</strong><br />
In<strong>di</strong>cazioni in <strong>Chirurgia</strong> Endoscopica<br />
• In<strong>di</strong>cazioni validate (AMM – gruppo 1)<br />
• Displasia <strong>di</strong> alto grado (HGD) su esofago <strong>di</strong> Barrett – cancro Tis<br />
• Trattamento palliativo dei cancri esofageo ostruttivi.<br />
• Reci<strong>di</strong>va esofagea superficiale dopo trattamento del cancro<br />
dell’esofago.<br />
• In<strong>di</strong>cazioni in fase <strong>di</strong> valutazione (Hors AMM - gruppo 2) -<br />
(SFED)<br />
• Colangiocarcinoma non resecabile o non operabile.<br />
• In<strong>di</strong>cazioni in corso <strong>di</strong> valutazione (SFED)<br />
• Cancro del pancreas non resecabile o non operabile
<strong>Terapia</strong> <strong>foto<strong>di</strong>namica</strong><br />
• VANTAGGI :<br />
• Possibile utilizzo in presenza <strong>di</strong> lesioni multifocali<br />
• Possibile associazione ad altri trattamenti<br />
(mucosectomia – chirurgia)<br />
• Meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> facile utilizzo<br />
• INCONVENIENTI :<br />
• Rischio <strong>di</strong> stenosi (8 - 10%) e <strong>di</strong> fotosensibilità (4%)
<strong>Terapia</strong> <strong>foto<strong>di</strong>namica</strong><br />
Meccanismo d’azione<br />
1
1° Step<br />
Iniezione I.V. lenta <strong>di</strong> PhotoBarr o Photofrin : 2 mg/kg<br />
PhotoBarr o Photofrin viene fissato selettivamente<br />
dal tessuto <strong>di</strong>splastico o tumorale<br />
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-<br />
18.
2° Step<br />
48 h dopo l’iniezione.<br />
Illuminazione laser ( effetto chimico e non termico ) – 630 nm<br />
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-<br />
18.
3° Step<br />
laser in azione<br />
Attivazione del porfimero con formazione <strong>di</strong> ra<strong>di</strong>cali liberi<br />
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-<br />
18.
4° Step<br />
Reazione ra<strong>di</strong>cale a catena<br />
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-<br />
18.
5° Step<br />
Risultato a 48 ore<br />
Risultato a 3 mesi<br />
Morte cellulare per necrosi ischemica, citotossicità<br />
dei ra<strong>di</strong>cali liberi, obliterazione capillare<br />
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-<br />
18.
TERAPIA FOTODINAMICA:<br />
PREPARAZIONE<br />
dI Photofrin - PhotoBarr<br />
Confezionamento<br />
Precauzioni<br />
Concentrazione<br />
Iniezione<br />
Istruzioni
Precauzioni <strong>di</strong> Conservazione<br />
Imballaggio fotoschermato<br />
Temperatura ambiente ≤ 25 °C. Durata : 3 anni.<br />
Dopo la preparazione, Photofrin® o PhotoBarr® a T°<br />
ambiente , deve essere utilizzato entro 3 ore e protetto dalla luce<br />
Dopo la preparazione Photofrin® o PhotoBarr® :<br />
conservato a 2 - 8 º C può durare 24 ore.
Preparazione:<br />
Quantità <strong>di</strong> volume <strong>di</strong> Porfimero da iniettare<br />
( 2 mg/kg )<br />
Esempio per un paz <strong>di</strong> 60 Kg<br />
(1flacone x 75 mg ) + (3 flaconi x 15 mg ) = 120 mg<br />
31,8 ml <strong>di</strong> G5 (per flacone da 75 mg) x 1 = 31,8 ml<br />
6,6 ml <strong>di</strong> G5 (per flacone da 15 mg) x 3 = 19,8 ml<br />
• Volume da iniettare dopo la preparazione 2,5 mg/ml<br />
• 120 mg (Massa del Porfimero) <strong>di</strong>viso 2,5 mg/ml = 48 ml<br />
• Prelievo <strong>di</strong> 48 ml su 51,6 ml preparati<br />
= 51,6 ml <strong>di</strong> Porfimero preparato<br />
• Volume da iniettare al paziente = 48 ml (con siringa da 60 cc)
Tabella delle concentrazioni<br />
Peso<br />
Paziente<br />
kg<br />
Massa <strong>di</strong> Porfimero<br />
da iniettare<br />
secondo posologia<br />
2 mg/ kg (mg)<br />
Flacone<br />
75 mg = 1<br />
31,8 ml <strong>di</strong> G5<br />
per<br />
dosagggio<br />
<strong>di</strong> 75 ml<br />
Flacone<br />
15 mg = 3<br />
6,6 ml <strong>di</strong> G5<br />
per dosaggio<br />
<strong>di</strong> 15 ml<br />
Volume<br />
<strong>di</strong><br />
Ricostituzione<br />
(ml) con G5<br />
Volume reale<br />
da prelevare e<br />
iniettare dopo<br />
ricostituzione<br />
a 2,5 mg/ml<br />
(ml)<br />
40<br />
80 mg = 1 <strong>di</strong> 75 mg<br />
+ 1 <strong>di</strong> 15 mg<br />
31,8 x 1<br />
6,6 x 1<br />
= 38,4 ml<br />
32 ml su 38,4 ml<br />
50<br />
100 mg = 1 <strong>di</strong> 75<br />
mg + 2 <strong>di</strong> 15 mg<br />
31,8 x 1<br />
6,6 x 2<br />
= 45 ml<br />
40 ml su 45 ml<br />
60<br />
120 mg = 1 <strong>di</strong> 75<br />
mg + 3 <strong>di</strong> 15 mg<br />
31,8 x 1<br />
6,6 x 3<br />
= 51,6 ml<br />
48 ml su<br />
51,6ml<br />
70<br />
140 mg = 1 <strong>di</strong> 75<br />
mg + 5 <strong>di</strong> 15 mg<br />
31,8 x 1<br />
6,6 x 5<br />
= 64,8 ml<br />
56 ml su 64,8 ml<br />
80<br />
160 mg = 2 <strong>di</strong> 75<br />
mg + 1 <strong>di</strong> 15 mg<br />
31,8 x 2<br />
6,6 x 1<br />
= 70,2 ml<br />
64 ml su 70,2 ml<br />
90<br />
180 mg = 2 <strong>di</strong> 75<br />
mg + 2 <strong>di</strong> 15 mg<br />
31,8 x 2<br />
6,6 x 2<br />
= 76,8 ml<br />
72 ml su 76,8 ml<br />
100<br />
200 mg = 1 <strong>di</strong> 75<br />
mg + 3 <strong>di</strong> 15 mg<br />
31,8 x 2<br />
6,6 x 4<br />
= 90 ml<br />
80 ml su 90 ml
SETTIMANA DI RICOVERO<br />
G 1 : ricovero ed iniezione <strong>di</strong><br />
Photofrin al mattino<br />
G 3 : fototerapia <strong>endoscopica</strong><br />
G 5 –G7:<br />
endoscopia <strong>di</strong> controllo<br />
Dimissione la sera in base ai<br />
risultati ed all’assenza assenza <strong>di</strong> effetti<br />
collaterali
AMBIENTAZIONE<br />
la luce in<strong>di</strong>retta <strong>di</strong> una plafoniera è l’ideale<br />
Intensità <strong>di</strong> luce<br />
massima :<br />
200 lux
Consigli per i pazienti<br />
Dopo il trattamento per 30 giorni<br />
‣ Evitare ogni esposizione alla luce <strong>di</strong>retta per prevenire i « colpi <strong>di</strong> sole »<br />
‣ Evitare le lampade potenti, più <strong>di</strong> 60 watts (alogene , neon, lampade <strong>di</strong> forte intensità).<br />
‣ Non restare nell’oscurità: l’illuminazione interna delle case non crea mai problemi.<br />
‣ Fare attenzione, alle sorgenti <strong>di</strong> luce <strong>di</strong>retta: finestre senza tende, lampade sans abat-jour,<br />
lampadedaufficio.<br />
‣ Diffidare delle sorgenti <strong>di</strong> calore, come i forni o i camini.<br />
‣ Evitare totalmente l’espositione alle lampade d’esame (dentisti, oculisti, ecc.)<br />
‣ Preferire un asciuga capelli a mano a lieve temperatura, al casco dei saloni dei<br />
parrucchieri.
Consigli ai pazienti dopo i 30 giorni<br />
A partire dal 31° giorno:<br />
‣ Testare la fotosensibilità esponendo una piccola superfice del<br />
dorso della mano o del braccio alla luce<br />
Commento:<br />
‣ Tagliare un foro <strong>di</strong> circa 5 cm da un sacco <strong>di</strong> carta, introdurvi la<br />
mano ed esporre la parte non protetta alla luce del sole per 5 minuti<br />
‣ Se dopo 24 ore si manifesta una reazione <strong>di</strong> fotosensibilizzazione<br />
(rossore, edema) continuare con le precauzioni per altri 15 giorni<br />
supplementari.<br />
‣ Si non si manifesta alcuna reazione, evitando il periodo tra le ore 11<br />
e le 14, aumentare progressivamente l’espositione al sole,<br />
1 o 2 ore all’inizio, continuando a proteggere il viso e gli occhi<br />
(cappello, occhiali)
Consigli ai pazienti per<br />
« Le uscite »<br />
Per le uscite all’esterno:<br />
‣Attendere la fine della giornata.<br />
‣ Preferire i vestiti <strong>di</strong> tessuto non trasparente e <strong>di</strong> colore chiaro<br />
coprenti tutto il corpo.<br />
‣ Non <strong>di</strong>menticate il calpello e gli occhiali da sole (tinta 4), anche<br />
col tempo nuvoloso o in vettura.<br />
‣ Le creme solari non sono <strong>di</strong> nessuna utilità, qualsiasi sia il loro<br />
in<strong>di</strong>ce <strong>di</strong> protezione: proteggono solo dagli UV e non dalla luce<br />
dello spettro visibile.
Effetti indesiderati osservati<br />
• vomito 32%<br />
• dolore toracico non car<strong>di</strong>aco 20%<br />
• febbre 20%<br />
• <strong>di</strong>sfagia 19%<br />
• stipsi 13%<br />
• <strong>di</strong>sidratazione 12 %<br />
• nausea 11%<br />
Dossier AMM<br />
Overholt BF - Gastrointest Endosc 2005
Materiali<br />
‣ Fotosensibilizzanti :<br />
porfimero so<strong>di</strong>co (PHOTOFRIN® et PHOTOBARR®, Axcan Pharma).<br />
‣ Sorgente <strong>di</strong> luce :<br />
Laser a <strong>di</strong>o<strong>di</strong> con lunghezza d’onda prescelta per il fotosensibilizzante<br />
(630 nm per PHOTOFRIN®). (ex. Diomed, Biolitec).<br />
‣ Endoscopia flessibile : materiale abituale<br />
‣ Diffusione della luce : <strong>di</strong>ffusore cilindrico <strong>di</strong> lunghezza variabile<br />
all’estremità <strong>di</strong> una fibra laser monouso, in grado <strong>di</strong> passare nel<br />
canale operatore standard. Un pallone, con all’interno la fibra<br />
laser, permette una <strong>di</strong>stribuzione omogenea del trattamento.
Laser a 630 nm e fibra laser con<br />
<strong>di</strong>ffusore cilindrico in punta
METODO: <strong>di</strong>ffusione con Pallone<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1
Visione in Ra<strong>di</strong>oscopia
Materiale per la PDT nelle Vie Biliari<br />
(Colangiocarcinoma)<br />
Stent transparenti :<br />
- GT1T - Cook – PR23 Q - Olympus<br />
- MTW Endoskopie 99 01 30 31 3<br />
Fibre ottiche :<br />
- a <strong>di</strong>ffusione laterale e circonferenziale<br />
- <strong>di</strong> <strong>di</strong>verse lunghezze, a seconda delle lesioni<br />
da trattare
Fibra Ottica a <strong>di</strong>ffusione circolare
• Posologia :<br />
Metodo e Dosimetria<br />
• 2 mg/kg Photofrin ®<br />
• Esposizione alla luce laser :<br />
• 40– 50 h dopo l’iniezione l<br />
<strong>di</strong> Photofrin ®<br />
• Dosimetria :<br />
• Dose <strong>di</strong> luce per unità <strong>di</strong> superficie:<br />
Joules / cm, in pratica J/ cm <strong>di</strong> <strong>di</strong>ffusore<br />
• Colangiocarcinoma dose prevista : 186 Joules per centimetro<br />
<strong>di</strong> fibra<br />
Lunghezza della fibra<br />
Energia totale<br />
Pulsazione<br />
Durata <strong>di</strong> trattamento<br />
1 cm<br />
186 Joules<br />
250 milliwatts<br />
744 sec<br />
12 min 24 sec<br />
2 cm<br />
372 Joules<br />
500 milliwatts<br />
744 sec<br />
12 min 24 sec<br />
3 cm<br />
558 Joules<br />
750 milliwatts<br />
744 sec<br />
12 min 24 sec<br />
4 cm<br />
744 Joules<br />
1 Watt<br />
744 sec<br />
12 min 24 sec<br />
5 cm<br />
930 Joules<br />
1.250 Watts<br />
744 sec<br />
12 min 24 sec
Colangiocarcinoma<br />
Trattamento curativo: <strong>Chirurgia</strong><br />
• Resezione chirurgica solo nel 20% dei casi<br />
• Sopravvivenza a 5 anni <strong>di</strong> pazienti operati<br />
con intento curativo = 20%
Drenaggio bilaterale tramite<br />
ERCP
Drenaggio bilaterale tramite<br />
ERCP
PTD Colangiocarcinoma:<br />
stu<strong>di</strong>o multicentrico randomizzato<br />
• 70 pazienti con colangiok non resecabile<br />
• Bismuth II - IV<br />
• TNM III – IV<br />
• Karnovsky ≥ 30<br />
• Trattamento endoscopico +/- PDT ( Gruppo A, Gr. B)<br />
• ≥ 2 Protesi plastiche, Ø 10 Fr<br />
Ortner et al. - Gastroenterology. 2003 Nov;125(5):1355-63.
Risultati<br />
• Sopravvivenza :<br />
• Gruppo A : 498 gg (276 – 710)<br />
• Gruppo B : 98 gg (87 – 107)<br />
• Altri effetti :<br />
• bilirubina totale (p
PDT per cancro<br />
dell’Ampolla:<br />
Stu<strong>di</strong> clinici:<br />
Abulafi AM. - Gut 1995<br />
• 10 pazienti con carcinoma dell’ampolla <strong>di</strong> Vater<br />
• Tutti già trattati con sfinterotomia o stent<br />
• PDT con derivato dell’emoporfirina + luce rossa laser 50 -<br />
200 J/cm attraverso fibre laser con punta con <strong>di</strong>ffusione<br />
circolare <strong>di</strong> 1 cm<br />
• Da 1- 5 sedute PDT
PDT per cancro dell’Ampolla<br />
Stu<strong>di</strong> clinici:<br />
Abulafi AM. - Gut 1995 RISULTATI :<br />
• No complicanze locali, 3 casi <strong>di</strong> fotosensibilità moderata<br />
• Gruppo I (confinati ad ampolla) 3/4 remissione per 8-12 mesi<br />
( poi reci<strong>di</strong>va )<br />
• Gruppo II (massa oltre ampolla < 3 cm) 3/3 riduzione della<br />
massa<br />
• Gruppo III (massa >3 cm) 1/3 effetto locale, ma metastasi<br />
<strong>di</strong>ffuse.
PDT per cancro del Pancreas:<br />
Vantaggi:<br />
• Effetto selettivo sulle cellule tumorali<br />
• Ripetibile<br />
• Associabile con altre terapie ( CT, RT, Resezione chirurgica )<br />
• Curativo per piccole lesioni e per reci<strong>di</strong>ve<br />
Fan BG. - Pancreas 2007
PDT per cancro del Pancreas:<br />
Bown SG - Gut 2002<br />
Stu<strong>di</strong> clinici:<br />
• 16 pazienti ca testa pancreas inoperabili<br />
( <strong>di</strong>ametro 2,5 - 6 cm )<br />
• PDT con meso-tetraidrossifenilclorina e.v. + fibre<br />
laser ( per via percutanea TAC guidata )<br />
• Sopravvivenza me<strong>di</strong>ana : 9,5 mesi (range 4 - 30 mesi)<br />
7/15 pazienti (44 %) vivi ad un anno.<br />
• No mortalità legata al trattamento. Rischio <strong>di</strong> :<br />
- sanguinamento se invasione art. gastroduodenale<br />
- perforazione duodenale se invasione duodeno
PDT per carcinoma del pancreas:<br />
Conclusioni<br />
• In fase <strong>di</strong> sperimentazione clinica<br />
• Primi risultati promettenti<br />
• Scarse complicanze<br />
• Centri <strong>di</strong> riferimento<br />
• Stu<strong>di</strong>o Muticentrico Europeo in corso<br />
GRAZIE PER L’ATTENZIONE