Terapia fotodinamica endoscopica - Società Triveneta di Chirurgia

UNIVERSITA’ DI PADOVA
DIPARTIMENTO ASSISTENZIALE INTEGRATO DI
CHIRURGIA GENERALE E TRAPIANTI D’ORGANO
DIPARTIMENTO UNIVERSITARIO DI SCIENZE
CHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE
SEZIONE DI CLINICA CHIRURGICA GENERALE 3^
PIASTRA ENDOSCOPICA DEL POLICLINICO
UNITA’ OPERATIVA DI ENDOSCOPIA CHIRURGICA
DIRIGENTE RESPONSABILE: PROF. L. NORBERTO

TERAPIA FOTODINAMICA (PDT)
ENDOSCOPICA

Ce.Mu.R.N.I.
( Centro Multi-disciplinare
Radiazioni Non Ionizzanti )
Azienda Ospedaliero-Universitaria
di Padova
CORTI L., BOSO C., CARDIN F., NORBERTO L. et al. (2002).
PHOTODYNAMIC THERAPY IN EARLY OESOPHAGEAL CANCER AND LONG TERM SURVIVAL.
TUMORI, vol. 1 N.2; p. S11-S11, ISSN: 0300-8916
CORTI L., SKARLATOS J., BOSO C., CARDIN F., KOSMA L., KOUKOURAKIS M.I.,
GIATROMANOLAKI A., NORBERTO L. et al. (2000). OUTCOME OF PATIENTS RECEIVING
PHOTODYNAMIC THERAPY FOR EARLY ESOPHAGEAL CANCER. INTERNATIONAL JOURNAL
OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS, vol. 47 N.2; p. 419-424, ISSN: 0360-3016
NORBERTO L., CORTI L., SEGALIN A., REFFOSCO L., RUOL A., PERACCHIA A. et al. (1992).
MULTIDISCIPLINARY THERAPY OF OESOPHAGEAL CANCER WITH PHOTODYNAMIC
THERAPY. LASERS IN MEDICAL SCIENCE, vol. 7 N.2; p. 192, ISSN: 0268-8921
NORBERTO L., RUOL A., CORTI L., BELFONTALI S., SEGALIN A., BOSO C., CALZAVARA F.,
PERACCHIA A. (1992). PHOTODYNAMIC THERAPY (PDT) OF CARCINOMAS OF THE
ESOPHAGUS AND CARDIA.
EXCERPTA MEDICA CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH; p. 250-255
NORBERTO L., RUOL A., PATARNELLO E., MORBIN T., CORTI L., BELFONTALI S., PERACCHIA
A. (1992). LA LASER TERAPIA FOTODINAMICA ENDOSCOPICA DEI CARCINOMI
DELL'ESOFAGO E DEL CARDIAS. FOLIA ONCOL, vol. XV N.2 SUPPL.B; p. 59-65

Ce.Mu.R.N.I.
( Centro Multi-disciplinare
Radiazioni Non Ionizzanti )
Azienda Ospedaliero-Universitaria
di Padova
CALZAVARA F., TOMIO L., CORTI L., ZORAT P.L., BARONE I., PERACCHIA A.,
NORBERTO L. et al. (1990). OESOPHAGEAL CANCER TREATED BY
PHOTODYNAMIC THERAPY ALONE OR FOLLOWED BY RADIATION THERAPY.
JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B-BIOLOGY, vol. Jun;
6(1-2); p. 167-174, ISSN: 1011-1344
CALZAVARA F, TOMIO L, NORBERTO L., PERACCHIA A, CORTI L. et al. (1989).
PHOTODYNAMIC THERAPY IN THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS OF THE
UPPER AERODIGESTIVE TRACT.
LASERS IN MEDICAL SCIENCE, vol. 4: 279; p. 280-284, ISSN: 0268-8921
CORTI L., TOMIO L., CALZAVARA F., NORBERTO L. et al. (1989). TEN YEARS
EXPERIENCE IN PDT.
SURGICAL AND MEDICAL LASERS, vol. 2 N. 2-3; p. 181
NORBERTO L., TOMIO L., CORTI L., ZARDO M., ZORAT P.L., PERACCHIA A. et al.
(1988). ENDOSCOPY PHOTODYNAMIC THERAPY OF ESOPHAGEAL AND GASTRIC
CANCER. LASERS IN MEDICAL SCIENCE; p. 35, ISSN: 0268-8921.

Terapia fotodinamica
PRINCIPI:
Consiste nel somministrare un farmaco fotosensibile per trattare selettivamente
una lesione attraverso un’attivazione luminosa specifica (630 nm = luce laser
rossa). PHOTOFRIN® ou PHOTOBARR®.(Porfimero) .
Profondità di azione della necrosi : (da 2 a 4- 6 mm in funzione delle
caratteristiche del laser: pulsatilità, durata, energia) - Inattivo sule lesioni più
profonde e sull’adenopatia
Photofrin si accumula principalemente sulle cellule tumorali per effetto della
vascolarizzazione e del metabolismo delle cellule tumorali

Fotosensibilizzante
Photofrin ®
Luce laser
630 nm
Fotoreattività:
Distruzione per fotossidazione
O O
2
2
Cellule tumorali
O 2
Cellule tumorali

Terapia fotodinamica
Photofrin® - PhotoBarr®
Applicazioni
• Pneumologia (tumori tracheali o
bronchiali)
• Oculistica (deg maculare) (Visudyne)
• Dermatologia (cheratosi attinica)
(Metvix)
• ORL (Foscan)
• Chirurgia Endoscopica

Terapia fotodinamica
Indicazioni in Chirurgia Endoscopica
• Indicazioni validate (AMM – gruppo 1)
• Displasia di alto grado (HGD) su esofago di Barrett – cancro Tis
• Trattamento palliativo dei cancri esofageo ostruttivi.
• Recidiva esofagea superficiale dopo trattamento del cancro
dell’esofago.
• Indicazioni in fase di valutazione (Hors AMM - gruppo 2) -
(SFED)
• Colangiocarcinoma non resecabile o non operabile.
• Indicazioni in corso di valutazione (SFED)
• Cancro del pancreas non resecabile o non operabile

Terapia fotodinamica
• VANTAGGI :
• Possibile utilizzo in presenza di lesioni multifocali
• Possibile associazione ad altri trattamenti
(mucosectomia – chirurgia)
• Metodica di facile utilizzo
• INCONVENIENTI :
• Rischio di stenosi (8 - 10%) e di fotosensibilità (4%)

Terapia fotodinamica
Meccanismo d’azione
1

1° Step
Iniezione I.V. lenta di PhotoBarr o Photofrin : 2 mg/kg
PhotoBarr o Photofrin viene fissato selettivamente
dal tessuto displastico o tumorale
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-
18.

2° Step
48 h dopo l’iniezione.
Illuminazione laser ( effetto chimico e non termico ) – 630 nm
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-
18.

3° Step
laser in azione
Attivazione del porfimero con formazione di radicali liberi
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-
18.

4° Step
Reazione radicale a catena
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-
18.

5° Step
Risultato a 48 ore
Risultato a 3 mesi
Morte cellulare per necrosi ischemica, citotossicità
dei radicali liberi, obliterazione capillare
Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1-
18.

TERAPIA FOTODINAMICA:
PREPARAZIONE
dI Photofrin - PhotoBarr
Confezionamento
Precauzioni
Concentrazione
Iniezione
Istruzioni

Precauzioni di Conservazione
Imballaggio fotoschermato
Temperatura ambiente ≤ 25 °C. Durata : 3 anni.
Dopo la preparazione, Photofrin® o PhotoBarr® a T°
ambiente , deve essere utilizzato entro 3 ore e protetto dalla luce
Dopo la preparazione Photofrin® o PhotoBarr® :
conservato a 2 - 8 º C può durare 24 ore.

Preparazione:
Quantità di volume di Porfimero da iniettare
( 2 mg/kg )
Esempio per un paz di 60 Kg
(1flacone x 75 mg ) + (3 flaconi x 15 mg ) = 120 mg
31,8 ml di G5 (per flacone da 75 mg) x 1 = 31,8 ml
6,6 ml di G5 (per flacone da 15 mg) x 3 = 19,8 ml
• Volume da iniettare dopo la preparazione 2,5 mg/ml
• 120 mg (Massa del Porfimero) diviso 2,5 mg/ml = 48 ml
• Prelievo di 48 ml su 51,6 ml preparati
= 51,6 ml di Porfimero preparato
• Volume da iniettare al paziente = 48 ml (con siringa da 60 cc)

Tabella delle concentrazioni
Peso
Paziente
kg
Massa di Porfimero
da iniettare
secondo posologia
2 mg/ kg (mg)
Flacone
75 mg = 1
31,8 ml di G5
per
dosagggio
di 75 ml
Flacone
15 mg = 3
6,6 ml di G5
per dosaggio
di 15 ml
Volume
di
Ricostituzione
(ml) con G5
Volume reale
da prelevare e
iniettare dopo
ricostituzione
a 2,5 mg/ml
(ml)
40
80 mg = 1 di 75 mg
+ 1 di 15 mg
31,8 x 1
6,6 x 1
= 38,4 ml
32 ml su 38,4 ml
50
100 mg = 1 di 75
mg + 2 di 15 mg
31,8 x 1
6,6 x 2
= 45 ml
40 ml su 45 ml
60
120 mg = 1 di 75
mg + 3 di 15 mg
31,8 x 1
6,6 x 3
= 51,6 ml
48 ml su
51,6ml
70
140 mg = 1 di 75
mg + 5 di 15 mg
31,8 x 1
6,6 x 5
= 64,8 ml
56 ml su 64,8 ml
80
160 mg = 2 di 75
mg + 1 di 15 mg
31,8 x 2
6,6 x 1
= 70,2 ml
64 ml su 70,2 ml
90
180 mg = 2 di 75
mg + 2 di 15 mg
31,8 x 2
6,6 x 2
= 76,8 ml
72 ml su 76,8 ml
100
200 mg = 1 di 75
mg + 3 di 15 mg
31,8 x 2
6,6 x 4
= 90 ml
80 ml su 90 ml

SETTIMANA DI RICOVERO
G 1 : ricovero ed iniezione di
Photofrin al mattino
G 3 : fototerapia endoscopica
G 5 –G7:
endoscopia di controllo
Dimissione la sera in base ai
risultati ed all’assenza assenza di effetti
collaterali

AMBIENTAZIONE
la luce indiretta di una plafoniera è l’ideale
Intensità di luce
massima :
200 lux

Consigli per i pazienti
Dopo il trattamento per 30 giorni
‣ Evitare ogni esposizione alla luce diretta per prevenire i « colpi di sole »
‣ Evitare le lampade potenti, più di 60 watts (alogene , neon, lampade di forte intensità).
‣ Non restare nell’oscurità: l’illuminazione interna delle case non crea mai problemi.
‣ Fare attenzione, alle sorgenti di luce diretta: finestre senza tende, lampade sans abat-jour,
lampadedaufficio.
‣ Diffidare delle sorgenti di calore, come i forni o i camini.
‣ Evitare totalmente l’espositione alle lampade d’esame (dentisti, oculisti, ecc.)
‣ Preferire un asciuga capelli a mano a lieve temperatura, al casco dei saloni dei
parrucchieri.

Consigli ai pazienti dopo i 30 giorni
A partire dal 31° giorno:
‣ Testare la fotosensibilità esponendo una piccola superfice del
dorso della mano o del braccio alla luce
Commento:
‣ Tagliare un foro di circa 5 cm da un sacco di carta, introdurvi la
mano ed esporre la parte non protetta alla luce del sole per 5 minuti
‣ Se dopo 24 ore si manifesta una reazione di fotosensibilizzazione
(rossore, edema) continuare con le precauzioni per altri 15 giorni
supplementari.
‣ Si non si manifesta alcuna reazione, evitando il periodo tra le ore 11
e le 14, aumentare progressivamente l’espositione al sole,
1 o 2 ore all’inizio, continuando a proteggere il viso e gli occhi
(cappello, occhiali)

Consigli ai pazienti per
« Le uscite »
Per le uscite all’esterno:
‣Attendere la fine della giornata.
‣ Preferire i vestiti di tessuto non trasparente e di colore chiaro
coprenti tutto il corpo.
‣ Non dimenticate il calpello e gli occhiali da sole (tinta 4), anche
col tempo nuvoloso o in vettura.
‣ Le creme solari non sono di nessuna utilità, qualsiasi sia il loro
indice di protezione: proteggono solo dagli UV e non dalla luce
dello spettro visibile.

Effetti indesiderati osservati
• vomito 32%
• dolore toracico non cardiaco 20%
• febbre 20%
• disfagia 19%
• stipsi 13%
• disidratazione 12 %
• nausea 11%
Dossier AMM
Overholt BF - Gastrointest Endosc 2005

Materiali
‣ Fotosensibilizzanti :
porfimero sodico (PHOTOFRIN® et PHOTOBARR®, Axcan Pharma).
‣ Sorgente di luce :
Laser a diodi con lunghezza d’onda prescelta per il fotosensibilizzante
(630 nm per PHOTOFRIN®). (ex. Diomed, Biolitec).
‣ Endoscopia flessibile : materiale abituale
‣ Diffusione della luce : diffusore cilindrico di lunghezza variabile
all’estremità di una fibra laser monouso, in grado di passare nel
canale operatore standard. Un pallone, con all’interno la fibra
laser, permette una distribuzione omogenea del trattamento.

Laser a 630 nm e fibra laser con
diffusore cilindrico in punta

METODO: diffusione con Pallone
5
4
3
2
1

Visione in Radioscopia

Materiale per la PDT nelle Vie Biliari
(Colangiocarcinoma)
Stent transparenti :
- GT1T - Cook – PR23 Q - Olympus
- MTW Endoskopie 99 01 30 31 3
Fibre ottiche :
- a diffusione laterale e circonferenziale
- di diverse lunghezze, a seconda delle lesioni
da trattare

Fibra Ottica a diffusione circolare

• Posologia :
Metodo e Dosimetria
• 2 mg/kg Photofrin ®
• Esposizione alla luce laser :
• 40– 50 h dopo l’iniezione l
di Photofrin ®
• Dosimetria :
• Dose di luce per unità di superficie:
Joules / cm, in pratica J/ cm di diffusore
• Colangiocarcinoma dose prevista : 186 Joules per centimetro
di fibra
Lunghezza della fibra
Energia totale
Pulsazione
Durata di trattamento
1 cm
186 Joules
250 milliwatts
744 sec
12 min 24 sec
2 cm
372 Joules
500 milliwatts
744 sec
12 min 24 sec
3 cm
558 Joules
750 milliwatts
744 sec
12 min 24 sec
4 cm
744 Joules
1 Watt
744 sec
12 min 24 sec
5 cm
930 Joules
1.250 Watts
744 sec
12 min 24 sec

Colangiocarcinoma
Trattamento curativo: Chirurgia
• Resezione chirurgica solo nel 20% dei casi
• Sopravvivenza a 5 anni di pazienti operati
con intento curativo = 20%

Drenaggio bilaterale tramite
ERCP

Drenaggio bilaterale tramite
ERCP

PTD Colangiocarcinoma:
studio multicentrico randomizzato
• 70 pazienti con colangiok non resecabile
• Bismuth II - IV
• TNM III – IV
• Karnovsky ≥ 30
• Trattamento endoscopico +/- PDT ( Gruppo A, Gr. B)
• ≥ 2 Protesi plastiche, Ø 10 Fr
Ortner et al. - Gastroenterology. 2003 Nov;125(5):1355-63.

Risultati
• Sopravvivenza :
• Gruppo A : 498 gg (276 – 710)
• Gruppo B : 98 gg (87 – 107)
• Altri effetti :
• bilirubina totale (p

PDT per cancro
dell’Ampolla:
Studi clinici:
Abulafi AM. - Gut 1995
• 10 pazienti con carcinoma dell’ampolla di Vater
• Tutti già trattati con sfinterotomia o stent
• PDT con derivato dell’emoporfirina + luce rossa laser 50 -
200 J/cm attraverso fibre laser con punta con diffusione
circolare di 1 cm
• Da 1- 5 sedute PDT

PDT per cancro dell’Ampolla
Studi clinici:
Abulafi AM. - Gut 1995 RISULTATI :
• No complicanze locali, 3 casi di fotosensibilità moderata
• Gruppo I (confinati ad ampolla) 3/4 remissione per 8-12 mesi
( poi recidiva )
• Gruppo II (massa oltre ampolla < 3 cm) 3/3 riduzione della
massa
• Gruppo III (massa >3 cm) 1/3 effetto locale, ma metastasi
diffuse.

PDT per cancro del Pancreas:
Vantaggi:
• Effetto selettivo sulle cellule tumorali
• Ripetibile
• Associabile con altre terapie ( CT, RT, Resezione chirurgica )
• Curativo per piccole lesioni e per recidive
Fan BG. - Pancreas 2007

PDT per cancro del Pancreas:
Bown SG - Gut 2002
Studi clinici:
• 16 pazienti ca testa pancreas inoperabili
( diametro 2,5 - 6 cm )
• PDT con meso-tetraidrossifenilclorina e.v. + fibre
laser ( per via percutanea TAC guidata )
• Sopravvivenza mediana : 9,5 mesi (range 4 - 30 mesi)
7/15 pazienti (44 %) vivi ad un anno.
• No mortalità legata al trattamento. Rischio di :
- sanguinamento se invasione art. gastroduodenale
- perforazione duodenale se invasione duodeno

PDT per carcinoma del pancreas:
Conclusioni
• In fase di sperimentazione clinica
• Primi risultati promettenti
• Scarse complicanze
• Centri di riferimento
• Studio Muticentrico Europeo in corso
GRAZIE PER L’ATTENZIONE