Lezione Fisiologia Farmacia - Omero

I Reni nell’Uomo
L’importanza della funzione renale è evidenziata dalla notevole entità del
– flusso ematico renale (circa 1.25 litri/min), il 25% della gittata cardiaca a riposo
– consumo metabolico di O2 (circa 20 ml/min), l’8% del consumo corporeo complessivo a riposo.
Ciò sorprende anche considerando l’esigua massa del tessuto renale (circa 300 g).

Funzioni renali
Omeostatiche
– Regolazione dell’osmolarità del liquido extracellulare (attraverso variazioni nel volume del solvente,
l’acqua).
– Regolazione del volume del liquido extracellulare (attraverso variazioni nella quantità totale dei soluti,
principalmente il Na + ).
– Regolazione della composizione ionica del liquido extracellulare (gli ioni regolati includono Na + , K + , Cl - ,
Ca 2+ , Mg 2+ , SO4 2- , HPO4 2- ).
– Regolazione dell’acidità del liquido extracellulare, cioè della concentrazione di H + (può essere ricondotta
anch’essa al punto precedente).
Per ogni sostanza, in media nel tempo, l’escrezione urinaria ne bilancia a zero gli ingressi e le uscite dal corpo (quantità
totale costante), mantenendone la concentrazione a valori fisiologici.

Funzioni renali
Omeostatiche
– Regolazione dell’osmolarità del liquido extracellulare (attraverso variazioni nel volume del solvente,
l’acqua).
– Regolazione del volume del liquido extracellulare (attraverso variazioni nella quantità totale dei soluti,
principalmente il Na + ).
– Regolazione della composizione ionica del liquido extracellulare (gli ioni regolati includono Na + , K + , Cl - ,
Ca 2+ , Mg 2+ , SO4 2- , HPO4 2- ).
– Regolazione dell’acidità del liquido extracellulare, cioè della concentrazione di H + (può essere ricondotta
anch’essa al punto precedente).
Per ogni sostanza, in media nel tempo, l’escrezione urinaria ne bilancia a zero gli ingressi e le uscite dal corpo (quantità
totale costante), mantenendone la concentrazione a valori fisiologici.
Depurative
– Escrezione dei prodotti di scarto del metabolismo, come urea (dalle proteine), acido urico (dagli acidi
nucleici), creatinina (dalla fosfocreatina muscolare), derivati dell’emoglobina (danno il colore alle urine),
metaboliti degli ormoni, ecc.
– Escrezione delle sostanze estranee come tossine vegetali ed animali, farmaci, additivi alimentari, ecc.

Funzioni renali
Omeostatiche
– Regolazione dell’osmolarità del liquido extracellulare (attraverso variazioni nel volume del solvente,
l’acqua).
– Regolazione del volume del liquido extracellulare (attraverso variazioni nella quantità totale dei soluti,
principalmente il Na + ).
– Regolazione della composizione ionica del liquido extracellulare (gli ioni regolati includono Na + , K + , Cl - ,
Ca 2+ , Mg 2+ , SO4 2- , HPO4 2- ).
– Regolazione dell’acidità del liquido extracellulare, cioè della concentrazione di H + (può essere ricondotta
anch’essa al punto precedente).
Per ogni sostanza, in media nel tempo, l’escrezione urinaria ne bilancia a zero gli ingressi e le uscite dal corpo (quantità
totale costante), mantenendone la concentrazione a valori fisiologici.
Depurative
– Escrezione dei prodotti di scarto del metabolismo, come urea (dalle proteine), acido urico (dagli acidi
nucleici), creatinina (dalla fosfocreatina muscolare), derivati dell’emoglobina (danno il colore alle urine),
metaboliti degli ormoni, ecc.
– Escrezione delle sostanze estranee come tossine vegetali ed animali, farmaci, additivi alimentari, ecc.
Endocrine
– Secrezione dell’ormone Renina, componente di un circuito di regolazione della pressione circolatoria e
del volume del liquido extracellulare.
– Secrezione dell’ormone Eritropoietina (EPO), componente di un circuito di regolazione dell’ematocrito.
– Secrezione dell’ormone 1,25-diidroxivitamina D3, componente di un circuito di regolazione della
concentrazione del Ca 2+ extracellulare.

Anatomia renale
Due nefroni: corticale e juxtamedullare
Zona Corticale
Lobulo
Lobo
Zona Midollare
Piramide
Pelvi
Papilla
Colonna
Uretere
Calice
il Nefrone è
– l’unità funzionale del rene
– circa 1 milione lavorano in parallelo
– disposti radialmente dalla corticale
alla midollare
– producono urina che defluisce dai
dotti papillari nei calici, e da qui nella
pelvi renale, l’uretere ed infine la
vescica urinaria
Capsula

Morfologia del nefrone (semplificata)
Componente Tubulare:
Capsula di Bowman
Tubulo Prossimale
Ansa di Henle
Tubulo Distale
Dotto Collettore
Filtrazione
Riassorbimento
e Secrezione
Componente Vascolare:
Arteriola Afferente
Capillari Glomerulari
Arteriola Efferente
Capillari Peritubulari
Vasa recta
Filtrazione
Riassorbimento
e Secrezione

Relazione fra nefroni e stratificazione lobare
Ai due estremi della distribuzione abbiamo (vedi figura):
Nefroni juxta-midollari (corpuscolo nei pressi della giunzione
cortico-midollare, ansa di Henle scende in profondità fino alla
papilla)
Nefroni corticali superficiali (corpuscolo entro 1 mm dalla
capsula renale, ansa di Henle non penetra la midollare
interna).
In mezzo si situano, con caratteristiche intermedie, i Nefroni
medio-corticali.
–La corticale contiene i corpuscoli renali mentre la midollare ne
è priva
–La midollare interna non contiene tratti ascendenti spessi
dell’ansa di Henle ma solo tratti sottili
1. Corpuscolo renale (Capsula di Bowman + Glomerulo)
Tubulo Prossimale
2. Tubulo contorto prossimale
3. Tratto retto prossimale
Ansa di Henle
4. Tratto discendente sottile
5. Tratto ascendente sottile
6. Tratto ascendente spesso
7. Macula densa
Tubulo Distale
8. Tubulo contorto distale
Dotto Collettore
9. e 10. Tratto corticale
11. Tratto midollare esterno
12. Tratto midollare interno e dotto papillare

Vascolarizzazione ai nefroni
Arteria renale
Arterie interlobari
Arterie arcuate
Arterie interlobulari
Arteriole afferenti
Capillari Glomerulari
Arteriole Efferenti
Capillari Peritubulari e Vasa recta
Vene interlobulari
Vene arcuate
Vene interlobari
Vena renale
Nota. Pressioni idrostatiche elevate nei
capillari glomerulari favoriscono la filtrazione
verso lo spazio di Bowman, mentre quelle più
basse nei capillari peritubulari e vasa recta
(che sono a valle del doppio sistema
arteriolare) favoriscono il riassorbimento
dall’interstizio.

Le tre operazioni svolte dal rene
Filtrazione Glomerulare, Secrezione Tubulare, Riassorbimento Tubulare
Per ogni soluto (ma ciò vale anche per l’acqua) l’escrezione urinaria è pari alla somma di questi processi.

Filtrazione, riassorbimento e secrezione
Definizione. La frazione di estrazione (FE) renale di una sostanza è il rapporto fra il flusso di
questa sostanza che è escreto nelle urine ed il flusso che giunge ai reni per via ematica.
Esempi di tre sostanze X, Y, Z dal basso peso molecolare, che quindi filtrano al glomerulo:
Sostanza X: Filtra e viene poi riassorbita in misura incompleta (es. acqua, ioni inorganici, urea). FE

il Corpuscolo renale (sezione)
Vascolarizzazione
Arteriola afferente (ArtAff)
Capillari glomerulari: disposti in parallelo
Arteriola efferente (ArtEff)
Barriera di filtrazione
Endotelio capillare (En): fenestrato
Membrana basale glomerulare (MBg): porosa
Podociti (Po): epitelio interdigitato
Mesangio glomerulare (M): cellule di supporto
con funzione fagocitica e contrattile
Apparato Juxtaglomerulare
Cellule granulari (CellGr): producono renina
Cellule mesangiali extraglomerulari (Meg)
Cellule della macula densa (MD): epitelio
specializzato nella misura del flusso luminale
Afferenze nervose
Dal simpatico: fibre noradrenergiche, innervano
le arteriole e l’apparato juxtaglomerulare
(FibNor)

la Barriera di filtrazione: struttura
Le sostanze per filtrare devono passare attraverso:
1. Endotelio capillare fenestrato
2. Membrana basale porosa
3. Epitelio specializzato, i podociti, i cui pedicelli sono interdigitati e
diaframmati
Tutte e tre partecipano alla selettività molecolare della barriera.
I podociti garantiscono inoltre l’integrità meccanica della barriera
che è sottoposta ad una notevole pressione transparietale.

la Barriera di filtrazione: struttura
Le sostanze per filtrare devono passare attraverso:
1. Endotelio capillare fenestrato
2. Membrana basale porosa
3. Epitelio specializzato, i podociti, i cui pedicelli sono interdigitati e
diaframmati
Tutte e tre partecipano alla selettività molecolare della barriera.
I podociti garantiscono inoltre l’integrità meccanica della barriera
che è sottoposta ad una notevole pressione transparietale.

la Barriera di filtrazione: selettività dimensionale
– L’acqua filtra per circa il 20% circa del Flusso Plasmatico Renale (FPR).
– Tutte le molecole solute più piccole di 20 Å filtrano liberamente, cioè come l’acqua.
– Tutte le molecole solute più grandi di 30–40 Å non filtrano.

la Barriera di filtrazione: selettività elettrica
Esperimenti con polisaccaridi esogeni di diversa dimensione e carica (i destrani), hanno evidenziato che la carica elettrica
netta delle molecole grandi influisce notevolmente sulla loro filtrabilità: le cariche negative sono frenate, mentre quelle
positive attratte.
Questo dipende da cariche negative fisse espresse sulla barriera di filtrazione che frenano il passaggio delle proteine
plasmatiche, che a pH fisiologico (7.4) hanno appunto carica negativa.
Patologie in cui queste cariche fisse sono compromesse si associano alla comparsa della proteinuria.

Fattori che determinano la filtrazione glomerulare
Favorevoli
P CG – Pressione idrostatica nei capillari glomerulari
Contrarie
P SB – Pressione idrostatica nello spazio di Bowman
π CG – Pressione osmotica (oncotica o colloidale) dovuta alla concentrazione crescente delle sostanze non
filtrate, nei capillari glomerulari
Pressione netta di filtrazione
PNF = P CG – P SB – π CG (la PNF media lungo i capillari è di circa 17 mmHg)

Fattori che determinano la filtrazione glomerulare
Il flusso di liquido filtrato da tutti i glomeruli di entrambe i reni, detta Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG),
è proporzionale alla pressione netta di filtrazione:
VFG = k f PNF = k f (P CG – P SB – π CG )
dove k f è il coefficiente di filtrazione, che misura la conduttanza idraulica complessiva delle barriere di
filtrazione di tutti i nefroni.
La VFG è di circa 125 ml/min (180 litri/giorno) e rappresenta in media il 20% del flusso plasmatico renale
(FPR). Il rapporto fra VFG ed FPR è detta frazione di filtrazione.
Il valore elevato della VFG è dovuto a:
–elevata pressione idrostatica nei capillari glomerulari (più alta di quella tipica dei capillari di altri tessuti)
–elevata permeabilità idraulica della barriera di filtrazione glomerulare (enormemente maggiore di quella
tipica dei capillari di altri tessuti)
–elevata superficie di filtrazione
La VFG è influenzata sia in condizioni fisiologiche che patologiche da variazioni di ciascuna delle variabili
presenti nell’equazione di sopra.

La Clearance Renale
Vogliamo individuare un parametro numerico che indichi l’efficienza escretiva dei reni nei confronti di una
generica sostanza X presente nel plasma.
Potremmo utilizzare la quantità di X escreta nelle urine per unità di tempo
Questa però non tiene conto della concentrazione di X nel plasma, quindi utilizziamo:
Quantità di X escreta per unità di tempo = [X] urine • Flusso Urinario
[X] plasma
[X] plasma
Questo parametro, detto Clearance della sostanza X, è di facile misurazione e si interpreta intuitivamente
come: il volume di plasma completamente liberato da X per unità di tempo
Questo volume liberato è da vedersi solo come una astrazione utile alla comprensione del significato di clearance: è un volume
virtuale. Esso è in realta mescolato con il volume di plasma non liberato da X, quindi la concentrazione plasmatica di X
diminuisce nel passaggio attraverso i reni. Esso diventa un volume reale solo per le sostanze filtrate e completamente secrete
(vedi es. del PAI più avanti).
La clearance di alcune sostanze ci permette di stimare sia la VFG che il FPR: Loro variazioni significative
possono essere sintomo di malattie renali.

La clearance dell’INULINA stima la VFG in laboratorio
Polisaccaride esogeno
Viene infuso endovena mantenendo costante la sua concentrazione plasmatica
–E’ liberamente filtrabile
–Non è riassorbita, ne secreta
Clearance Inulina =
= Q escr per unità di t. = Q filtr per unità di t. = [IN] plasma • VFG = VFG
[IN] plasma
[IN] plasma
[IN] plasma
Il suo valore fisiologico è di 125 ml/min (180 L/giorno)

La clearance della CREATININA stima la VFG in clinica
Nella pratica clinica si utilizza la clearance della creatinina
Benchè meno accurata è più pratica dell’inulina: è una molecola endogena presente nel plasma e
mantiene una concentrazione plasmatica abbastanza costante
–E’ liberamente filtrabile
–E’ debolmente secreta nel tubulo prossimale
Sovrastima quindi la VFG del 10–20% (l’errore introdotto dalla secrezione tubulare può essere grande
se la VFG è molto bassa)
Metodo più preciso: Si misura il flusso urinario durante le 24h e le concentrazioni plasmatica ed urinaria
di creatinina
Metodo più rapido: Si misura solo la concentrazione plasmatica di creatinina
In ogni dato paziente la sua produzione è costante
(dipende dalla massa muscolare complessiva).
Quindi la sua concentrazione plasmatica è
inversamente proporziale alla VFG.
Utile a individuare la comparsa (valore
significativamente sopra la norma) o seguire il decorso
di una patologia renale in un singolo paziente
(variazioni nel tempo)

La clearance dell’ACIDO PARA-AMMINOIPPURICO (PAI) stima il FPR
Piccolo anione organico esogeno
Viene infuso endovena mantenendo costante la sua concentrazione plasmatica
–E’ liberamente filtrabile
–A basse concentrazioni è completamente secreto nel tubulo prossimale
Clearance PAI =
= Q escr per unità di t. = Q ai reni per unità di t. = [PAI] plasma • FPR = FPR
[PAI] plasma
[PAI] plasma
[PAI] plasma
Il suo valore fisiologico è di 625 ml/min

Nel rene isolato VFG ed FPR sono soggette a rapida autoregolazione
Nel rene isolato (denervato e perfuso) si osserva una relativa costanza di FPR e VFG in un ampio
ambito di pressione arteriosa media (P A fra 80 e 180mmHg).
Ci aspettavamo invece che variazioni di P A si ripercuotessero sulla P CG e quindi sulla PNF con
effetti amplificati sulla filtrazione (la PNF è piccola rispetto alla P CG ).
Deve esistere un sistema di autoregolazione intrarenale che agisce sulle resistenze arteriolari
afferenti per mantenere costante la P CG .
In vivo si ritiene che l’autoregolazione agisca nel breve periodo. Vedremo che in seguito a variazioni
di lungo periodo della pressione arteriosa (dovute ad esempio a variazione del volume del LEC) i
reni rispondono agendo anche sulla VFG.

L’autoregolazione deve agire a livello dell’arteriola afferente
In assenza di autoregolazione un aumento
della pressione arteriosa porterebbe ad un
aumento di FPR e P CG .
Quindi l’autoregolazione deve agire in modo
da far diminuire entrambe i parametri.
Vasocostrizione dell’arteriola afferente.

Il ruolo della vasocostrizione arteriolare
Un calo del volume del LEC porta a vasocostrizione di
entrambe le arteriole afferenti ed efferenti tramite:
–rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose del
simpatico (legame a recettori alfa-adrenergici)
–azione vasocostrittrice dell’angiotensina II
>>> Mentre il flusso ematico renale (ed il FPR)
diminuisce molto, la PCG varia poco
>>> La pressione oncotica nei capillari glomerulari πCG
aumenta più velocemente che di norma
>>> La pressione netta di filtrazione PNF lungo i capillari
glomerulari diminuisce più rapidamente che di norma
Quindi:
1. Diminuisce un pò la VFG.
2. Aumenta la pressione oncotica e diminuisce la
pressione idrostatica a valle del glomerulo (capillari
peritubulari e vasa recta)
>>> Aumenta la pressione netta di riassorbimento PNR
nei tubuli a valle della capsula di Bowman (vedi slide
molto precedente).

Meccanismi di autoregolazione: miogenico
Comune ad arterie ed arteriole sistemiche, un aumento di pressione interna induce:
>>> Distensione meccanica del vaso e dei miociti che lo avvolgono
>>> Attivazione di canali ionici sensibili allo stiramento
>>> Depolarizzazione del miocita ed ingresso di ioni calcio
>>> Attivazione dei meccanismi contrattili

Meccanismi di autoregolazione: feedback tubulo-glomerulare
Si basa sulla misura del flusso tubulare alla macula
densa. Un aumento della pressione arteriosa porta a:
>>> Aumento della P CG
>>> Aumento della VFG e del carico filtrato di Na + e Cl -
>>> Aumento della concentrazione di Na + e Cl - alla
macula densa (il tratto ascendente spesso dell’ansa di
Henle riassorbe Na + , Cl - e K + ma non acqua)
>>> Trasporto e accumulo di questi ioni nelle cellule
della macula densa, con rigonfiamento osmotico
>>>Depolarizzazione e rilascio di trasmettitori paracrini
ATP e adenosina
>>>Diffusione e legame a recettori purinergici espressi
da cellule granulari e del mesangio glomerulare
>>> Aumento del tono contrattile dell’arteriola afferente
(diminuisce la P CG ) e del mesangio (riduzione del
coefficiente di filtrazione kf)

Meccanismi di autoregolazione: feedback tubulo-glomerulare
Si basa sulla misura del flusso tubulare alla macula
densa. Un aumento della pressione arteriosa porta a:
>>> Aumento della P CG
>>> Aumento della VFG e del carico filtrato di Na + e Cl -
>>> Aumento della concentrazione di Na + e Cl - alla
macula densa (il tratto ascendente spesso dell’ansa di
Henle riassorbe Na + , Cl - e K + ma non acqua)
>>> Trasporto e accumulo di questi ioni nelle cellule
della macula densa, con rigonfiamento osmotico (figura)
>>>Depolarizzazione e rilascio di trasmettitori paracrini
ATP e adenosina
>>>Diffusione e legame a recettori purinergici espressi
da cellule granulari e del mesangio glomerulare
>>> Aumento del tono contrattile dell’arteriola afferente
(diminuisce la P CG ) e del mesangio (riduzione del
coefficiente di filtrazione kf)

Importanza ed entità del riassorbimento tubulare
Esempio dell’acqua e alcune sostanze liberamente filtrabili, per un individuo medio in condizioni di dieta
normale.
Sostanza Carico filtrato/gg Quantità escreta tipica/gg % Riassorbita
Acqua 180 litri 1.8 litri 99.0
Na + 630 grammi 3.2 grammi 99.5
Glucosio 180 grammi 0 grammi 100
Urea 56 grammi 28 grammi 50
Il carico filtrato di queste sostanze è molto maggiore del contenuto corporeo!