Dr. Giovanni Luca Frassineti - Oncologia Rimini
Dr. Giovanni Luca Frassineti - Oncologia Rimini
Dr. Giovanni Luca Frassineti - Oncologia Rimini
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Luca</strong> <strong>Frassineti</strong> e Andrea Casadei Gardini *<strong>Oncologia</strong> medica I.R.S.T.Meldola
Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica<br />
Mecloretamina<br />
1945<br />
Metotrexato<br />
6-Mercaptopurina<br />
Busulfan<br />
Clorambucil<br />
Ciclofosfamide<br />
Vinblastina, vincristina<br />
Fluorouracile, actinomicina D<br />
Melfalan<br />
Procarbazina, 6-tioguanina<br />
Citosina arabinoside<br />
Adriamicina<br />
Bleomicina, dacarbazina<br />
1950<br />
1955<br />
1960<br />
1965<br />
1970<br />
Prima chemioterapia adiuvante<br />
con actinomicina D nel tumore<br />
di Wilms
Sviluppo storico della chemioterapia<br />
antineoplastica (II)<br />
CCNU, BCNU, cisplatino<br />
Etoposide, mitoxantrone<br />
1975<br />
1980<br />
• CMF adiuvante nel ca. mammario<br />
• Terapia adiuvante nell’osteosarcoma<br />
• Trapianto di midollo osseo<br />
• PVB nei tumori del testicolo<br />
• Inizio chemioterapia primaria in<br />
vari tumori solidi resecabili<br />
Carboplatino<br />
Ifofosfamide + MESNA<br />
1985<br />
• Trapianto autologo con GM-CSF<br />
• Espansione chemioterapia primaria<br />
Paclitaxel, docetaxel<br />
Topotecan, irinotecan<br />
Gemcitabina<br />
Oxaliplatino<br />
Target<br />
therapy<br />
1990<br />
1995<br />
2000<br />
2010<br />
• Terapia antiemetica
Chemioterapia<br />
Target therapy<br />
Bersaglio cellulare<br />
aspecifico<br />
Bersaglio cellulare<br />
specifico<br />
Distruzione cellulare Inibizione crescita<br />
SOPRAVVIVENZA<br />
CELLULARE
IL CAMBIAMENTO DELLA MODERNA PATOLOGIA<br />
MICROSCOPIA E MICROARRAY :INTEGRAZIONE DEI RISULTATI
Histological and molecular subgroups<br />
Lisa Carey. JAMA 2006<br />
Sørlie. PNAS 2001<br />
Various breast cancer<br />
subtypes have<br />
different types of<br />
response to treatment<br />
and variable prognosis
Targeted Therapies<br />
• Gli “umab<br />
<br />
Monoclonal antibodies: proteine<br />
che si legano al recettore o altra<br />
molecola di segnale extracellulare<br />
• Gli “inib”<br />
<br />
Tyrosine Kinase Inhibitors:<br />
molecola che lega e inibisce<br />
attività enzimatiche intracellulari<br />
T a r g e t e d T h e r a p i e s
Farmaci cytotossici<br />
OBD >MTD<br />
Agenti biologici<br />
OBD
Past<br />
Selection of a<br />
chemical entity<br />
that affected<br />
DNA<br />
From past to present<br />
Finding the disease /<br />
population that might<br />
benefit<br />
(fishing)<br />
Present<br />
Identify and<br />
characterize the<br />
disease /<br />
population<br />
(‘omics)<br />
Identification of<br />
the key drivers<br />
of the disease<br />
“Target validation”<br />
(is inhibition of the target the same<br />
as inhibition of the functional<br />
effect)
FASE I<br />
FARMACI CITOTOSSICI<br />
FASE I<br />
TERAPIE A BERSAGLIO<br />
Proporzionalità diretta fra dose<br />
ed efficacia<br />
Stretta correlazione tra dose e<br />
tossicità, per cui la tossicità<br />
osservata viene considerata<br />
surrogato di efficacia e la più<br />
alta dose non tossica sarà quella<br />
con maggiori probabilità di<br />
essere efficace.<br />
AGENTE CITOTOSSICO<br />
1. La tossicità è un surrogato<br />
inappropriato per definire<br />
la dose.<br />
2. La dose biologica ottimale<br />
potrebbe non essere la<br />
massima tollerata.<br />
3. La risposta non può essere<br />
il solo indicatore di attività.<br />
TERAPIA BERSAGLIOMIRATA<br />
MTD= dose massima tollerata OBD= Dose biologica ottimale FC= farmacocinetica FD= farmacodinamica
STUDI DI FASE II<br />
Terapie a bersaglio<br />
VALUTANO L’ATTIVITA’ TERAPEUTICA<br />
Possono interferire con la storia naturale della<br />
malattia senza produrre evidente riduzione<br />
volumetrica delle lesioni.<br />
RISPOSTA DELLE LESIONI TUMORALI<br />
Risposta al trattamento non è un end-point<br />
adatto<br />
Per passare alle fasi successive un farmaco deve<br />
produrre una percentuale di risposte obbiettive<br />
pari almeno al 20%<br />
AGENTE CITOTOSSICO<br />
Tempo alla progressione come end point<br />
TERAPIA BERSAGLIO MIRATA<br />
MTD= dose massima tollerata OBD= Dose biologica ottimale FC= farmacocinetica FD= farmacodinamica
The false hope of targeted agents<br />
Promising Phase II studies of novel agents that led to<br />
negative Phase III studies<br />
Adjei AA et al., Clin Cancer Res. 2009
STUDI DI FASE III<br />
AGENTE CITOTOSSICO TERAPIA BERSAGLIOMIRATA
FARMACI MOLECOLARI: LE DUE<br />
FACCE DELLA MEDAGLIA<br />
NUOVI STRUMENTI<br />
TERAPEUTICI<br />
NUOVE TOSSICITA’ E<br />
AUMENTO DEI COSTI
Progressi terapeutici nel<br />
tumore del colon-retto metastatico (mCRC)<br />
Sopravvivenza mediana (mesi)<br />
Terapia di supporto<br />
Saltz NEJM 2000<br />
5-FU bolo<br />
12.6<br />
Douillard Lancet 2000<br />
Saltz NEJM 2000<br />
Douillard Lancet 2000<br />
Goldberg JCO 2004<br />
Hurwitz NEJM 2004<br />
5-FU infusione<br />
Van Custem/Hoff JCO 2000<br />
Irinotecan/5-FU bolo<br />
Irinotecan/5-FU infusione<br />
Oxaliplatin + 5-FU infusione<br />
Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab<br />
14.1<br />
14.8<br />
17.4<br />
19.5<br />
20.3<br />
Saltz JCO 2010<br />
STUDIO Crystal<br />
FOLFOX + BEVACIZUMAB<br />
FOLFIRI + CETUXIMAB<br />
21.3<br />
23.5<br />
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26<br />
Mesi
TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA<br />
TRASTUZUMAB<br />
Slamon. NEJM 2001<br />
I LINEA<br />
mTTP p
TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DEL POLMONE<br />
STUDIO IPASS<br />
NEJM 2009<br />
I LINEA<br />
GEFITINIB<br />
PFS p
TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DEL POLMONE<br />
Ulrich Gatzemeier. JCO 2007<br />
Studio TALENT<br />
OS: p non<br />
significativa<br />
ERLOTINIB<br />
PRIMA LINEA<br />
Herbst RS JCO 2005<br />
Studio TRIBUTE<br />
OS: p non<br />
significativa<br />
ERLOTINIB<br />
SECONDA TERZA<br />
LINEA<br />
STUDIO BR21<br />
Shepherd NEJM 2005<br />
PFS p
TARGET THERAPY NEL CARCINOMA RENALE<br />
SUNITINIB<br />
Robert J.Motzer JCO 2009 I LINEA<br />
PFS p
mRCC Treatment Algorithm: 2010<br />
Treatment<br />
Status<br />
Patient Status Therapy Other Options<br />
Untreated<br />
Good or<br />
intermediate risk<br />
Sunitinib<br />
Bevacizumab + IFN<br />
Pazopanib<br />
High-dose IL-2<br />
Sorafenib<br />
Clinical trial<br />
Observation<br />
Poor risk<br />
Temsirolimus<br />
Sunitinib<br />
Clinical trial<br />
Previously<br />
treated<br />
Failed cytokines<br />
Failed VEGFR<br />
inhibitor<br />
Failed mTOR<br />
inhibitor<br />
Sorafenib<br />
Pazopanib<br />
Everolimus<br />
Clinical trial<br />
Sunitinib<br />
Clinical trial<br />
Not clear cell Therapy Other Options<br />
Temsirolimus<br />
Sunitinib, Sorafenib
TARGET THERAPY NEL CARCINOMA DELLO STOMACO<br />
OS 13,8 vs 11,1 mesi
TARGET THERAPY NELL’EPATOCARCINOMA<br />
Trial Phase N<br />
Systemic chemotherapy<br />
IL FALLIMENTO DELLA CHEMIOTERAPIA<br />
Objective<br />
response<br />
Doxorubicin as single agent 1,2 2/3 203 10%<br />
Doxorubicin combination (PIAF) 1,3 2/3 144 21%<br />
Cisplatin 4 2 28 15%<br />
Epirubicin 5,6 2 62 11%<br />
Mitoxantrone 7 2 22 27%<br />
Irinotecan, 8 paclitaxel, 9 gemcitabine, 10 5-FU 11 2/3 376 < 10%<br />
Antiandrogen (flutamide + leuproline) 12 3 30 No benefit vs control<br />
Interferon 13 3 35 < 10%<br />
Octreotide 14 3 56 < 5%<br />
Seocalcitol 15 3 746 < 5%<br />
1.Thomas MB, Zhu AX. J Clin Oncol. 2005;23:2892-9. 1. Yeo W, et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1532-8.<br />
2. Sciarrino E, et al. Cancer. 1985;56:2751-6. 3. Leung TW, et al. Clin Cancer Res. 1999;5:1676-81.<br />
4. Okada S, et al. Oncology. 1993;50:22-6. 5. Hochster HS, et al. J Clin Oncol. 1985;3:1535-40.<br />
6. Pohl J, et al. Chemotherapy. 2001;47:359-65. 7. Dunk AA, et al. J Hepatol. 1985;1:394-404.<br />
8. O’Reilly EM, et al. Cancer. 2001;91:101-5. 9. Chao Y, et al. Br J Cancer. 1998;78:34-9.<br />
10. Fuchs CS, Cancer. 2002;94:3186-91. 11. Lin DY, et al. Gastroenterology. 1988;94:453-6.<br />
12. GETCH. Hepatology. 2004;40:1361-9. 13. Llovet JM, et al. Hepatology. 2000;31:54-8.<br />
14. Yuen MF, et al. Hepatology. 2002;36:687-9.15. Dalhoff K, et al. British J Cancer. 2003;89:252-57.
Sorafenib in advanced HCC<br />
•SHARP 1 •Asia–Pacific 2<br />
•Survival probability<br />
1.00<br />
0.75<br />
0.50<br />
0.25<br />
Sorafenib (n=299)<br />
Median OS: 10.7 months<br />
Placebo (n=303)<br />
Median OS: 7.9 months<br />
Survival probability<br />
1.00<br />
0.75<br />
0.50<br />
0.25<br />
Sorafenib (n=150)<br />
Median OS: 6.5 months<br />
Placebo (n=76)<br />
Median OS: 4.2 months<br />
0.00<br />
0 2 4 6 8 10 12 14 16<br />
18<br />
0.00<br />
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22<br />
Months<br />
Months<br />
•HR = 0.69<br />
HR = 0.68<br />
HR = hazard ratio; OS = overall survival;<br />
SHARP = Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment<br />
Randomized Protocol.<br />
Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90.<br />
Cheng A-L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25-34.
TARGET THERAPY NEI GIST<br />
OS<br />
Imatinib<br />
chemioterapia<br />
months
TARGET THERAPY NELL’ADIUVANTE DEL COLON<br />
BEVACIZUMAB<br />
Carmen<br />
JCO 2010<br />
CETUXIMAB<br />
S. R. Alberts<br />
ASCO 2010<br />
K-RAS<br />
WILD<br />
TYPE<br />
K-RAS<br />
MUTANT
TARGET THERAPY NELL’ADIUVANTE DELLA MAMMELLA<br />
Trastuzumab<br />
Smith. Lancet 2007<br />
diminuzione del rischio di<br />
progressione e/o morte del 34%<br />
ISSA J. DAHABREH.<br />
THE ONCOLOGIST 2008
Problematiche “aperte”<br />
Associazione con chemioterapia<br />
TARGET THERAPY DOPO PROGRESSIONE<br />
TARGET THERAPY COME MANTENIMENTO<br />
COMBINAZIONE DI BIOLOGICI
ITACa: emendamento (22 aprile 2009)<br />
Kras fattore di selezione (Targeted Design)<br />
CT +<br />
Bevacizumab<br />
PD<br />
Stato di Kras<br />
Se Kras WT: R<br />
CT*<br />
CT* +<br />
Cetuximab<br />
Rando<br />
m<br />
Kras fattore di stratificazione<br />
Se Kras mutato:<br />
CT*<br />
CT<br />
PD<br />
Se Kras WT:<br />
R<br />
CT* +<br />
Bevacizumab<br />
CT* +<br />
Bevacizuma+<br />
Cetuximab<br />
Se Kras mutato: CT* +<br />
Bevacizumab<br />
CT= FOLFIRI o FOLFOX4 a discrezione del clinico<br />
CT*= CT non somministrata in I linea
Completely<br />
resected stage III<br />
colon cancer<br />
A true story: PETACC8<br />
Randomize<br />
Folfox 4<br />
Folfox 4 +<br />
Cetuximab<br />
Original design (Aug 2005): N=2000 pts randomized to detect<br />
HR=0.77 (90% power, 2-sided 5%) Exploratory tests in subgroups<br />
defined by EGFR status<br />
Jul 2007: addition of exploratory interaction tests K-RAS status<br />
Aug 2008: prospective K-RAS testing added. Primary objective shifted<br />
to a test in the K-RAS wild type subgroup: Analysis of the whole group<br />
as a secondary objective. Sample size increased to have 1400 K-RAS<br />
wild type pts<br />
Jul 2009: study amended to stop recruitment of K-RAS mutated pts in<br />
the study
Problematiche “aperte”<br />
ASSOCIAZIONE CON CHEMIOTRAPIA<br />
Target Therapy dopo Progressione di malattia<br />
TARGET THERAPY COME MANTENIMENTO<br />
COMBINAZIONE DI BIOLOGICI
CARCINOMA DEL COLON: BEVACIZUMAB DOPO PROGRESSIONE<br />
A.Grothey, et al. JCO 2008<br />
BRiTE TRIAL<br />
Post-progression Avastin:<br />
HR=0.48 (95% CI: 0.41–0.57)<br />
p
Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF<br />
inhibition. Michael R. Mancuso
CARCINOMA DELLA MAMMELLA: TRASTUZUMAB DOPO PROGRESSIONE<br />
Gunter von Minckwitz, JCO 2009<br />
PFS p=0,03<br />
OS p=0,25
Problematiche “aperte”<br />
ASSOCIAZIONE CON CHEMIOTERAPIA<br />
TARGET THERAPY DOPO PROGRESSIONE<br />
Target Therapy come mantenimento<br />
COMBINAZIONE DI BIOLOGICI
Tabernero J, et al. ASCO 2010. Abstract 3501.<br />
Patients with<br />
previously<br />
untreated mCRC<br />
(N = 480)<br />
Induction<br />
Therapy<br />
XELOX +<br />
Bevacizumab<br />
6 cycles<br />
XELOX + Bevacizumab<br />
(n = 239)<br />
Bevacizumab<br />
(n = 241)<br />
Disease<br />
progression,<br />
severe toxicity,<br />
or consent<br />
withdrawal<br />
Outcome<br />
Bevacizumab<br />
(n = 241)<br />
XELOX/<br />
Bevacizumab<br />
(n = 239)<br />
HR<br />
(95% CI)<br />
Median PFS,* mos 9.7 10.4 1.11<br />
(0.89-1.37)<br />
Median OS,* mos 21.7 23.4 1.04<br />
(0.81-1.32)<br />
Confirmed objective<br />
response, %<br />
OR<br />
(95% CI)<br />
49 46 -- 0.89<br />
(0.62-1.27)<br />
--<br />
--
Trial<br />
SATURN [1,2]<br />
ATLAS [3,4]<br />
Treatment<br />
Comparison<br />
Erlotinib vs<br />
placebo<br />
Bev + erlotinib<br />
vs bev +<br />
placebo<br />
IFCT-GFPC Erlotinib vs<br />
0502 [5] observation<br />
EORTC Gefitinib vs<br />
08021 [6] observation<br />
N PFS OS<br />
1949<br />
1160<br />
834<br />
173<br />
HR<br />
(95% CI)<br />
0.71<br />
(0.62-0.82)<br />
0.72<br />
(0.59-0.88)<br />
0.82<br />
(0.73-0.93)<br />
0.61<br />
(0.45-0.83)<br />
P Value<br />
< .0001<br />
.0012<br />
.002<br />
.0015<br />
HR<br />
(95% CI)<br />
0.81<br />
(0.70-0.95)<br />
0.92<br />
(0.70-1.21)<br />
0.91<br />
(0.80-1.04)<br />
0.83<br />
(0.60-1.15)<br />
P<br />
Value<br />
.009<br />
.5604<br />
NS<br />
.20<br />
1. Cappuzzo F, et al. ASCO 2009. Abstract 8001. 2. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529. 3. Miller VA, et al.<br />
ASCO 2009. Abstract LBA8002. 4. Kabbinavar FF, et al. ASCO 2010. Abstract 7526. 5. Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract<br />
7507. 6. Gaafar RM, et al. ASCO 2010. Abstract 7518.
Problematiche “aperte”<br />
ASSOCIAZIONE CON CHEMIOTRAPIA<br />
TARGET THERAPY DOPO PROGRESSIONE<br />
TARGET THERAPY COME MANTENIMENTO<br />
Combinazione di Biologici
Jolien Tol. NEJM 2009
J. O'Shaughnessy<br />
ASCO 2008<br />
Kimberly L.<br />
JCO 2010
WILD-TYPE BRAF IS REQUIRED<br />
FOR RESPONSE TO<br />
PANITUMUMAB OR CETUXIMAB<br />
IN METASTATIC COLORECTAL<br />
CANCER<br />
wild-type KRAS patients<br />
entire cohort of patients<br />
Di Nicolantonio F. J Clin Oncol 2008
FARMACI BEN TOLLERATI<br />
MA…………..
Nuove tossicità<br />
CHEMIOTERAPIA<br />
Farmaci che interagiscono con la<br />
sintesi del DNA e distruggono le<br />
cellule attivamente proliferanti<br />
(citotossici)<br />
TERAPIE BIOLOGICHE<br />
Farmaci che interferiscono con<br />
specifici processi metabolici<br />
(prevalentemente citostatici)<br />
gli effetti collaterali sono prevalentemente<br />
correlati alla distruzione di cellule<br />
normali in attiva replicazione<br />
(epiteliali, ematopoietiche, ecc.)<br />
Questi processi metabolici sono anche<br />
coinvolti in importanti funzioni<br />
fisiologiche (pressione sanguigna,<br />
guarigione delle ferite, ecc.)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42<br />
EVENTI TROMBOTICI: RR<br />
AUMENTATO DEL 38%
Description<br />
of severe<br />
cases<br />
Acne-like rash<br />
Pruritus<br />
Post inflammatory effects<br />
<strong>Dr</strong>y skin<br />
Fissura<br />
Paronychia<br />
1 2 3 4 5 6 7 8 9<br />
Topical antiacne<br />
creams (drying effect)<br />
± tetracyclines<br />
± antihistamines<br />
Therapy Suggestions<br />
Pulse dye<br />
laser<br />
Emollients<br />
Hydrocolloid<br />
dressing or<br />
propylene<br />
glycol ±<br />
acetylsalicyl<br />
Antiseptic<br />
soaks, silver<br />
nitrate<br />
(pyogenic<br />
granuloma)<br />
Segaert S, et al. Ann Oncol. 2005;16:1425-1433.
1.0<br />
0.9<br />
Grade 2-4<br />
Grade 1<br />
0.8<br />
Survival Probability<br />
0.7<br />
0.6<br />
0.5<br />
0.4<br />
0.3<br />
Hazard ratio=0.61 a<br />
(95% CI: 0.40, 0.95)<br />
P =.0278<br />
0.2<br />
0.1<br />
0.0<br />
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17<br />
Months from Randomization
5<br />
4<br />
3<br />
Arm 2: AC→PTX + trastuzumab<br />
n=947, 35 CHF, no cardiac deaths<br />
3.8%<br />
%<br />
2<br />
1<br />
Arm 1: AC→PTX<br />
n=898, 6 CHFs,<br />
1 cardiac death<br />
0<br />
0.9%<br />
0 1 2 3 4 5<br />
Years Post Day 1 Cycle 5<br />
Rastogi, et al. ASCO 2007. LBA513.<br />
CCO/SABCS 2007
Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer<br />
patients:A meta-analysis<br />
Tao Chen 2010
‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗<br />
‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗<br />
‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗<br />
‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗‗<br />
Edward TH Yeh et al, J Am Coll Cardiol 2009;53:2231-47
CA MAMMARIO<br />
TERAPIA ADIUVANTE<br />
REGIME<br />
CMF CLASSICO 137<br />
ANTRACICLINE 2250<br />
(FEC100)<br />
TAXANI 6013<br />
(TAC)<br />
COSTO*<br />
CA COLON-RETTO<br />
MALATTIA<br />
METASTATICA<br />
REGIME SPESA (€)*<br />
DE GRAMONT 723<br />
FOLFIRI 3050<br />
FOLFOX4 6870<br />
FOLFIRI + BEVA 16300<br />
IRI + CETUXIMAB 23063<br />
HERCEPTIN 29850<br />
(1 ANNO)<br />
*COSTO FARMACI S.C. 1.70, 6 CICLI
SSN<br />
ONCOLOGIA<br />
Accesso<br />
Appropriatezza<br />
Ricerca<br />
Sostenibilità
New<br />
anticancer<br />
drugs<br />
First therapeutic<br />
cycle<br />
Criticità:<br />
•Predittività della risposta clinica scarsa e<br />
imprevedibile<br />
•Processi registrativi molto rapidi (FDA-EMEA)<br />
•Costi elevati<br />
•Domanda elevata<br />
Evaluation of<br />
response<br />
Responders<br />
Non Responders<br />
Entire drug<br />
treatment in<br />
charge of NHS<br />
<strong>Dr</strong>ug treatment<br />
in charge of<br />
drug<br />
manifacturer<br />
Risk Sharing – Payment by results
AUDIT: il processo di audit clinico è una metodologia<br />
di valutazione che permette, attraverso l’impiego di<br />
criteri espliciti, di confrontare processi e/o esiti della<br />
pratica clinica a degli standard riconosciuti, con<br />
l’obiettivo di migliorare la qualità delle cure.<br />
Mancey-Jones health Policy Plan 1997<br />
NOVEMBRE 2010 ATTIVAZIONE DELLO STUDIO IRST