Her2/neu Il ruolo del Pertuzumab - Università degli Studi di Torino

Università degli Studi di Torino
Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Mediche
Her2/neu
Il ruolo del Pertuzumab
Corso di Immunologia Molecolare
Anno Accademico 2007/08
Elisa Migliore

Her2 nelle neoplasie
Citri A, Yarden Y,
EGF-ERBB
signalling: towards
the systems level,
Nat Rev Mol Cell
Biol, 7:505,2006
• Membro della famiglia dei recettori tirosina chinasi dell’EGFR
• Ruolo importante nel promuovere la trasformazione neoplastica e la crescita tumorale
• Significativa correlazione positiva tra la prevalenza dell’iperespressione e la progressione
della malattia.

Farmaci in uso clinico contro Her2
Citri A, Yarden Y, EGF-ERBB signalling: towards the systems level, Nat Rev Mol Cell Biol, 7:505,2006

Pertuzumab
• Omnitarg / 2C4
• HDIs (Her dimerization Inhibitors)
• Prodotto nel 1990 dalla Genentech da Fendly
BM* in topi BALB/c immunizzati per Her2
• MoAb umanizzato
• Genentech – Roche di San Francisco
• Cancro della mammella, prostata, polmone,
ovaie e colon-retto
*(Fendly BM et all, Charactirization of murine Monoclonal Antibodies reactive to either the Human Epidermal Growth
Factor Receptor or Her -2/neu Gene Product; Cancer Research; 50:1550, 1990)

Interazione Pertuzumab – Her2
• Specificità per Her2 umano
• Domini I, II, III
• Blocco sterico della regione
necessaria a Her2 per
dimerizzare con altri Her
Franklin MC et al, Insights into ErbB signaling from
the structure of the ErbB2-pertuzumab complex,
Cancer Cell, 5:317, 2004

Meccanismo d’azione
• Si legano a due siti differenti
• In assenza di ligando e in iperespressione di Her2 il Trastuzumab e il
Pertuzumab arrestano i segnali a valle
Badache A, Hynes NE, A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners, Cancer Cell, 5:299, 2004

Meccanismo d’azione
• in presenza di ligando e con una espressione basale di Her2 Pertuzumab
riesce ad arrestare i segnali a valle
• l’inibizione della dimerizzazione è indipendente dai livelli di espressione di
Her2 (Agus DB et all, Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth,
Cancer Cell, 2:127,2002)
Badache A, Hynes NE, A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners, Cancer Cell, 5:299, 2004

Studi clinici
www.roche-trials.com
www.clinicaltrials.gov
• Agus DB et al, Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER
dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer, J Clin Oncol,
23:2534, 2005
• Gordon MS et al, Clinical activity of pertuzumab (rhuMAb 2C4), a HER
dimerization inhibitor, in advanced ovarian cancer: potential predictive
relationship with tumor HER2 activation status, J Clin Oncol, 24:4324-
32, 2006
• Open label, phase II, multicenter study of efficacy and safety for two
different doses of a recombinant humanized antibody to Her2 (rhuMAb
2C4) administered every 3 weeks to patient with metastatic breast
cancer with low expression of Her2 – (http://roche-trials.com/patient/trialresults/stur117.html)

1) Agus DB et al, Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER
dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer, J Clin
Oncol, 23:2534, 2005
• 21 pazienti con una neoplasia ricorrente o metastatica avanzata durante o dopo la terapia
classica
• età media 61 aa; Performances Status di 0 o 1; aspettativa di vita almeno 12 settimane
• tumore della mammella, della prostata, del polmone non a piccole cellule, delle ovaie, del
colonretto, del pancreas e liposarcomi
• dosi da 0,5 mg/kg a 15 mg/kg (0,5 - 2,0 - 5,0 - 10,0 - 15,0) ogni tre settimane - infusione
intravenosa.
RISULTATI:
• ben tollerato
• nessun anticorpo contro il farmaco
• astenia (63%), vomito (52%), nausea (48%), dolore addominale (48%), diarrea (43%),
eruzioni cutanee (43%), anemia (33%).
• vita media del farmaco: 2-4 settimane
• dose efficace superiore a 2,0 mg/kg
• sei pazienti (29%): malattia stabile t ≥ 2,5 mesi.
• due pazienti: risposta parziale al farmaco
• nessuno dei due pazienti iperesprimeva Her2.

2) Gordon MS et al, Clinical activity of pertuzumab (rhuMAb
2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced ovarian
cancer: potential predictive relationship with tumor HER2
activation status, J Clin Oncol, 24:4324-32, 2006
• 117 pazienti con tumore avanzato dell’ovaio:
corte I - 55 pazienti
corte II - 62 pazienti.
• corte I: dose intravenosa di partenza di 840 mg seguita da dosi di 420 mg
• corte II: dosi intravenose 1050 mg
RISULTATI:
• 5 pazienti: risposta parziale (4,3%)
• 8 pazienti: malattia stabile per almeno sei
mesi (6,8%)
• 10 pazienti: riduzione del CA-125 del 50%
(14,5%)
• durata media di risposta 18.6 settimane
• sopravvivenza media corte I 46.7
settimane

• maggiore azione su pHer2
• effetti collaterali:
diarrea (65,6%), vomito (41%),
nausea (41%), dolore addominale
(42,6%), eruzioni cutanee (29.5%)
anemia (14.8%), anoressia
(24.6%), fatica (34.4%).

3) Open label, phase II, multicenter study of efficacy and safety for
two different doses of a recombinant humanized antibody to Her2
(rhuMAb 2C4) administered every 3 weeks to patient with metastatic
breast cancer with low expression of Her2 – (http://rochetrials.com/patient/trialresults/stur117.html)
• 18 centri, 8 nazioni e 79 pazienti
• tumore alla mammella metastatico esprimente bassi livelli di Her2
• due corti:
- corte I dose intravenosa di partenza di 840 mg seguita da dosi di 420 mg
- corte II ha ricevuto dosi intravenose 1050 mg ogni 3 settimane.
• 6 pazienti eventi
avversi di grado
III
• 5 reazioni
avverse
associate
all’infusione di
grado I

Conclusioni
• La sua capacità di agire sulle cellule tumorali attraverso
altri meccanismi non è ancora stata completamente
chiarita, sono state ipotizzate diverse attività, quali:
1. abilità della regione Fc di ingaggiare il recettore Fcγ delle
cellule immuni
2. capacità di rompere l’eterodimero
• Maggiori studi sono necessari per valutarne l’azione con
altri farmaci, confrontarne i benefici rispetto ad altre terapie
e per identificare quali pazienti maggiormente potrebbero
beneficiare del trattamento
L’attività clinica osservata nei vari studi, dove diversi pazienti hanno
parzialmente risposto al farmaco, suggerisce che gli inibitori della
dimerizzazione di Her potrebbero essere dei buoni nuovi approcci per il
trattamento del cancro.

Bibliografia
1. Franklin, M. C. et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex.
Cancer Cell 5, 317–328 (2004).
2. Johnson BE et al, Rationale for a phase II trial of pertuzumab, a HER-2 dimerization inhibitor, in patients
with non-small cell lung cancer, Clin Cancer Res, 14:4436, 2006
3. Adams CW et al, Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER
dimerization inhibitor, pertuzumab, Cancer Immunol Immunother, 55:717, 2005
4. Nahta R et al, The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the
survival of breast cancer cells,Cancer Res, 7:2343, 2004
5. Citri A, Yarden Y, EGF-ERBB signalling: towards the systems level, Nat Rev Mol Cell Biol, 7:505,2006
6. Fendly BM et al, Charactirization of murine Monoclonal Antibodies reactive to either the Human Epidermal
Growth Factor Receptor or Her -2/neu Gene Product; Cancer Research; 50:1550, 1990
7. Franklin MC et al, Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex,
Cancer Cell, 5:317, 2004
8. Badache A, Hynes NE, A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners, Cancer Cell, 5:299, 2004
9. Agus DB et al, Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with
advanced cancer, J Clin Oncol, 23:2534, 2005
10. Gordon MS et al, Clinical activity of pertuzumab (rhuMAb 2C4), a HER dimerization inhibitor, in advanced
ovarian cancer: potential predictive relationship with tumor HER2 activation status, J Clin Oncol, 24:4324-
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11. www.roche-trials.com
12. www.clinicaltrials.gov
13. Agus DB et al, A potential role for activated HER-2 in prostate cancer, Semin Oncol 27:76, 2000
14. Kim HG et al, EGF receptor signaling in prostate morphogenesis and tumorigenesis, Histol Histopathol
14:1175, 1999
15. Maurer CA et al, Increased expression of erbB3 in colorectal cancer is associated with concomitant
increase in the level of erbB2. Hum Pathol, 29:771, 1998