Biologia dei tumori, fattori di rischio, diagnosi, stadi - Associazione ...
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Corso: “Principi e meto<strong>di</strong> della raccolta<br />
classificazione e co<strong>di</strong>fica <strong>dei</strong> <strong>tumori</strong><br />
Tarquinia, 25 novembre 2010<br />
Stefano Ferretti<br />
<strong>Associazione</strong> Italiana Registri Tumori<br />
<strong>Biologia</strong> <strong>dei</strong> <strong>tumori</strong>,<br />
<strong>fattori</strong> <strong>di</strong> <strong>rischio</strong>,<br />
<strong>di</strong>agnosi, sta<strong>di</strong>azione
nomenclatura<br />
Tumori “benigni”<br />
•Monoclonali<br />
•Crescita “espansiva”<br />
•Assenza <strong>di</strong> atipie citologiche<br />
•Crescita lenta<br />
•Assenza <strong>di</strong> infiltrazione<br />
•Assenza <strong>di</strong> metastasi a <strong>di</strong>stanza<br />
•Prognosi buona<br />
Tumori “maligni”<br />
• Monoclonali<br />
•Presenza <strong>di</strong> atipie citologiche<br />
•Crescita veloce<br />
•Crescita infiltrativa<br />
•Metastasi a <strong>di</strong>stanza<br />
•Prognosi spesso infausta
enigno<br />
percorso<br />
maligno
genetica e ambiente<br />
Tessuto <strong>di</strong> riferimento Tumori benigni Tumori maligni<br />
Epiteli Papilloma, Adenoma Carcinoma,<br />
adenocarcinoma<br />
Mesenchima<br />
Linfoemopoietici<br />
Fibroma, lipoma,<br />
condroma, angioma,<br />
leiomioma<br />
(Fibro, lipo, condro, angio,<br />
Leio, rabdomio…)sarcoma<br />
Mieloma, linfoma,<br />
leucemia<br />
Tess. Nervoso Glioma, neurinoma Astrocitoma, (glio, neuro,<br />
retino)blastoma<br />
Melanociti Nevo Melanoma<br />
Altri Teratoma Carcinoma embrionale
genetica e ambiente
cancerogenesi, basi<br />
molecolari<br />
danni<br />
genetici<br />
non letali<br />
proto-oncogeni<br />
geni<br />
oncosoppressori<br />
geni regolatori<br />
geni riparatori
• I <strong>tumori</strong> conseguono alla<br />
per<strong>di</strong>ta del normale<br />
controllo della crescita<br />
cellulare<br />
• Nei tessuti normali c’è un<br />
bilanciamento tra il tasso <strong>di</strong><br />
crescita e quello <strong>di</strong> morte<br />
cellulare<br />
• Nei <strong>tumori</strong> questo<br />
bilanciamento si rompe<br />
• Ciò può essere dovuto ad<br />
una crescita cellulare<br />
incontrollata o alla per<strong>di</strong>ta<br />
dell’apoptosi, il<br />
meccanismo attraverso il<br />
quale avviene<br />
l’auto<strong>di</strong>struzione delle<br />
cellule<br />
cancerogenesi
agenti ambientali<br />
responsabili<br />
del danno al DNA<br />
mutazioni ere<strong>di</strong>tarie a carico<br />
<strong>di</strong> geni regolatori<br />
cellula normale<br />
danno al DNA<br />
mutazione genoma<br />
cellule somatiche<br />
Riparazione<br />
con successo<br />
Riparazione<br />
fallita<br />
percorso<br />
attivazione <strong>di</strong> oncogeni<br />
promuoventi la crescita<br />
alterazioni geni<br />
regolatori dell’apoptosi<br />
inattivazione geni<br />
oncosoppressori<br />
espressione <strong>di</strong> prodotti genici alterati<br />
per<strong>di</strong>ta prodotti genici <strong>di</strong> regolazione<br />
sorveglianza<br />
immunitaria<br />
neoplasia (maligna)<br />
espansione clonale<br />
mutazioni aggiuntive<br />
eterogeneità<br />
Da: Cotran, Kumar, Collins 2005 (mo<strong>di</strong>ficato)
cancerogenesi<br />
teoria<br />
della<br />
progressione<br />
lineare
cancerogenesi<br />
teoria<br />
della<br />
patologia<br />
parallela
agenti cancerogeni
agenti cancerogeni
agenti cancerogeni
<strong>fattori</strong> <strong>di</strong> <strong>rischio</strong><br />
Classificazione <strong>dei</strong> carcinogeni per l’uomo<br />
•Gruppo 1 - cancerogeni<br />
•Gruppo 2 - probabilmente cancerogeni<br />
•Gruppo 3 - possibilmente cancerogeni<br />
•Gruppo 4 - non classificabili per cancerogenicità<br />
•Gruppo 5 - probabilmente non cancerogeni
Pre<strong>di</strong>sposizione genetica<br />
(mutazioni ere<strong>di</strong>tarie: < 10% <strong>dei</strong> pazienti)<br />
1.Forme autosomiche dominanti<br />
2.Sindrome del “mismatch repair”<br />
3.Forme familiari<br />
-Insorgenza precoce<br />
-Tumori multipli/bilaterali<br />
-Coinvolgimento <strong>di</strong> più parenti<br />
-Modalità <strong>di</strong> trasmissione non chiara<br />
il <strong>rischio</strong><br />
Con<strong>di</strong>zioni non ere<strong>di</strong>tarie e pre<strong>di</strong>sponenti<br />
-Fattori geografici ed ambientali<br />
-Età<br />
-Infiammazione cronica<br />
-Con<strong>di</strong>zioni precancerose
progressione<br />
Esposizione Inizio Diagnosi Inizio Guarigione<br />
malattia precoce sintomi<br />
Stabilizzaz.<br />
A B C<br />
Prevenzione Prevenzione Prevenzione Morte<br />
primaria secondaria terziaria
progressione<br />
Da una cellula ad un grammo = 30 duplicazioni (10 9 cellule)<br />
Da 1 g a 1.000g = 10 duplicazioni (10 12 cellule)<br />
Fattori:<br />
1. Tempo <strong>di</strong> duplicazione<br />
• Tempo <strong>di</strong> crescita teorico e reale (latenza)<br />
2. Frazione <strong>di</strong> crescita<br />
• Decorso clinico<br />
• Sensibilità alla terapia<br />
3. Frazione <strong>di</strong> per<strong>di</strong>ta<br />
4. Risposta immunitaria
angiogenesi<br />
Funzioni:<br />
1. Perfusione (ossigeno e <strong>fattori</strong> nutritivi)<br />
2. Stimolo alla crescita<br />
• Fattori crescita prodotti dagli endoteli<br />
• Sensibilità alla terapia<br />
3. Processo <strong>di</strong> metastasi<br />
progressione-eterogeneità<br />
Determinanti:<br />
1. Fenotipo tumorale<br />
2. Instabilità genetica<br />
3. Rapporto cellula/ospite
progressione
•Distacco delle<br />
cellule tumorali<br />
•Attacco alle componenti<br />
della matrice<br />
•Degradazione<br />
della matrice<br />
•Migrazione delle<br />
cellule tumorali<br />
invasione e metastasi<br />
• rapporto tumore-ligan<strong>di</strong> degli<br />
organi bersaglio
1. Continuità<br />
vie metastatiche
2. Contiguità<br />
vie metastatiche
3. Via linfatica<br />
vie metastatiche
3. Via linfatica<br />
vie metastatiche
vie metastatiche<br />
3. Via linfatica
“linfonodo sentinella”<br />
<br />
LGH<br />
sentinell<br />
a<br />
tumore
4. Via ematica<br />
vie metastatiche
sta<strong>di</strong>azione<br />
La classificazione in sta<strong>di</strong> del cancro ha<br />
essenzialmente lo scopo <strong>di</strong>:<br />
•aiutare il clinico nel progettare il trattamento<br />
•fornire informazioni relative alla prognosi<br />
•aiutare nella valutazione <strong>dei</strong> risultati del trattamento<br />
•facilitare lo scambio <strong>di</strong> informazioni fra i vari Centri<br />
•contribuire alla continua ricerca sul cancro nell’uomo<br />
Per raggiungere tali obiettivi è necessario<br />
un sistema <strong>di</strong> classificazione:<br />
•i cui princìpi siano applicabili a tutte le se<strong>di</strong> senza tener conto del<br />
trattamento<br />
•che possano, in un secondo tempo, essere integrati da ulteriori<br />
informazioni ottenute con l’esame istopatologico e/o con la chirurgia
il sistema TNM
il sistema TNM<br />
Universalità<br />
Applicabilità a<br />
(quasi) tutte<br />
le se<strong>di</strong> anatomiche<br />
Suscettibilità <strong>di</strong> ulteriori<br />
informazioni<br />
Simboli<br />
m,y,r,a<br />
cTNM<br />
pTNM<br />
i-+/mol-+/sn<br />
Descrizioni<br />
L,V,C,R<br />
Raggruppamento<br />
in sta<strong>di</strong>
classificazione TNM<br />
Il sistema TNM, per descrivere l’estensione anatomica del<br />
tumore, si basa su tre componenti:<br />
N = linfono<strong>di</strong> regionali<br />
•Nx = linfono<strong>di</strong> regionali non valutabili<br />
•N0 = linfono<strong>di</strong> regionali esenti da metastasi<br />
•N1,N2, N3 = metastasi ai LGH regionali<br />
T = tumore primitivo<br />
•Tx = tumore primitivo non definibile<br />
•T0 = tumore primitivo non evidenziabile<br />
•Tis = carcinoma in situ<br />
•T1, T2, T3, T4 = estensione del tumore primitivo<br />
M = metastasi a <strong>di</strong>stanza<br />
•Mx = non accertabili<br />
•M0 = assenti<br />
•M1 = presenti*<br />
(*) PUL, OSS, HEP, BRA, LYM,<br />
MAR, PLE, PER, ADR, SKI, OTH
sistema TNM - criteri<br />
Norme generali del sistema TNM<br />
1. Tutti i casi devono essere confermati istologicamente.<br />
Altrimenti debbono essere riportati separatamente<br />
2. Per ogni sede vengono descritte due classificazioni:<br />
• Classificazione clinica cTNM<br />
• Classificazione patologica pTNM<br />
3. Le categorie TNM possono essere raggruppate in sta<strong>di</strong><br />
4. In caso <strong>di</strong> dubbi sulla corretta categoria TNM va scelta la categoria <strong>di</strong> grado<br />
inferiore<br />
5a. Nel caso <strong>di</strong> <strong>tumori</strong> multipli simultanei in un organo deve essere classificato<br />
il tumore con la categoria più alta<br />
5b. In caso <strong>di</strong> <strong>tumori</strong> simultanei in organi pari ogni tumore va classificato<br />
in<strong>di</strong>pendentemente (salvo eccezioni)<br />
6. Le definizioni delle categorie TNM e il raggruppamento in sta<strong>di</strong> possono<br />
essere ampliati o ridotti per scopi clinici o <strong>di</strong> ricerca senza mo<strong>di</strong>ficare le<br />
definizioni <strong>di</strong> base
In <strong>tumori</strong> multipli:<br />
Dopo terapia:<br />
Su reci<strong>di</strong>va:<br />
Su autopsia:<br />
mTNM<br />
yTNM<br />
rTNM<br />
aTNM<br />
L - invasione linfatica<br />
<br />
descrittori aggiuntivi<br />
LX non definibile; L0 assente; L1 presente<br />
V - invasione venosa<br />
<br />
VX non def.; V0 assente; V1 micro, V2 macro<br />
Pn – invasione perineurale<br />
PnX non val.; Pn0 assente; Pn1 presente<br />
R - residui tumorali<br />
<br />
RX non def.; R0 assente; R1 micro, R2 macro<br />
Fattore C<br />
C1 stad. da strumenti <strong>di</strong>agnostici standard<br />
C2 strumenti <strong>di</strong>agnostici speciali<br />
C3 esplorazione chirurgica<br />
C4 esame anatomopatologico<br />
C5 esame autoptico
pTNM<br />
categorie cTNM accertate istologicamente<br />
Linfonodo sentinella.<br />
•pNX(sn) = non valutabile<br />
•pN0(sn) = assenza <strong>di</strong> metastasi<br />
•pN1(sn) = presenza <strong>di</strong> metastasi<br />
Cellule tumorali isolate.<br />
•pN0(i-) = assenza <strong>di</strong> ITC (morf.)<br />
•pN0(i+) = presenza <strong>di</strong> ITC (morf)<br />
•pN0(mol-) = assenza <strong>di</strong> ITC (non morf.)<br />
•pN0(mol+) = presenza <strong>di</strong> ITC (non morf.)<br />
Sud<strong>di</strong>visioni del pTNM.<br />
•pT1mic, pT1a, pT1b, pT1c...<br />
•pN0(sn)(i-) = assenza <strong>di</strong> metastasi<br />
•Gra<strong>di</strong>ng istopatologico<br />
•Gx = non valutabile<br />
•G1 = bene <strong>di</strong>fferenziato<br />
•G2 = moderatamente<br />
<strong>di</strong>fferenziato<br />
•G3 = scarsamente <strong>di</strong>fferenziato<br />
•G4 = in<strong>di</strong>fferenziato
0 = pNx<br />
1 = pN0 (se non presenti altre val.)<br />
10 = pN0(sn) (pN0 su LGH sn)<br />
2 = pN0(i-) - 12 se pN0(i-)(sn)<br />
3 = pN0(i+) - 13 se pN0(i+)(sn)<br />
4 = pN0(mol-) - 14 se pN0(mol-)(sn)<br />
5 = pN0(mol+) - 15 se pN0(mol+)(sn)<br />
20 = pN1 nas<br />
21 = pN1mi<br />
22 = pN1a<br />
23 = pN1b<br />
24 = pN1c<br />
30 = pN2 nas<br />
31 = pN2a<br />
32 = pN2b<br />
40 = pN3 nas<br />
41 = pN3a<br />
42 = pN3b<br />
43 = pN3c<br />
50 = linfono<strong>di</strong> positivi, livello NAS<br />
88 = Mancante perché IN SITU<br />
99 = Ignoto<br />
versioni pTNM<br />
0 = pNx<br />
1 = pN0<br />
20 = pN1 nas<br />
21 = pN1a<br />
22 = pN1b (se non è spec.il sottoliv.)<br />
23 = pN1bi<br />
24 = pN1bii<br />
25 = pN1biii<br />
26 = pN1biv<br />
30 = pN2<br />
40 = pN3<br />
50 = linfono<strong>di</strong> positivi, livello NAS<br />
88 = Mancante perché IN SITU<br />
99 = Ignoto
struttura TNM<br />
Regioni anatomiche e se<strong>di</strong><br />
ogni regione o sede è descritta secondo le seguenti voci<br />
•norme per la classificazione<br />
•regioni anatomiche e sottose<strong>di</strong><br />
•definizione <strong>dei</strong> linfono<strong>di</strong> regionali<br />
•classificazione clinica TNM<br />
•classificazione patologica TNM<br />
•gra<strong>di</strong>ng istopatologico G<br />
•raggruppamento in sta<strong>di</strong><br />
•sommario per regione o sede
aggruppamento in sta<strong>di</strong><br />
STADIO 0 Tis N0 M0<br />
STADIO IA T1 a,b N0 M0<br />
STADIO I B T2 a N0 M0<br />
STADIO II A T2 b N0 M0<br />
T1 a,b N1 M0<br />
T2 a N1 M0<br />
STADIO II B T2 b N1 M0<br />
T3 N0 M0<br />
STADIO III A T1 a,b; T2 a,b N2 M0<br />
T3 N1, N2 M0<br />
T4 N0, N1 M0<br />
STADIO III B T4 N2 M0<br />
Ogni T N3 M0<br />
STADIO IV Ogni T Ogni N M1
sta<strong>di</strong>azione Ann-Arbor<br />
Sta<strong>di</strong>o I Coinvolgimento <strong>di</strong> una sola regione linfatica (I); coinvolgimento limitato <strong>di</strong><br />
un singolo organo o sito extralinfatico (IE)<br />
Sta<strong>di</strong>o II<br />
Sta<strong>di</strong>o III<br />
Coinvolgimento <strong>di</strong> due o più regioni linfatiche dallo stesso lato del<br />
<strong>di</strong>aframma (II), oppure interessamento localizzato <strong>di</strong> un solo organo o sito<br />
extralinfatico assieme all'interessamento <strong>di</strong> una o più se<strong>di</strong> linfatiche dallo<br />
stesso lato del <strong>di</strong>aframma (IIE)<br />
Impegno <strong>di</strong> più regioni linfatiche sopra e sotto il <strong>di</strong>aframma (III), che può<br />
essere accompagnato da interessamento localizzato <strong>di</strong> un organo o sito<br />
extralinfatico (IIIE), o della milza (IIIS)o <strong>di</strong> entrambi (IIIES)<br />
Sta<strong>di</strong>o IV<br />
Coinvolgimento <strong>di</strong>ffuso o <strong>di</strong>sseminato <strong>di</strong> uno o più organi o siti extralinfatici<br />
con o senza coinvolgimento <strong>di</strong> se<strong>di</strong> linfatiche. Gli organi interessati sono<br />
in<strong>di</strong>cati con un simbolo: H (fegato), L (polmoni), M (midollo), P (pleura), O<br />
(ossa), D (cute)
Formazione tubuli<br />
> 75% - Score 1<br />
10 - 75% - Score 2<br />
Elston, Ellis 1991<br />
gra<strong>di</strong>ng (mammella)<br />
check-lists
integrazioni<br />
• Dimensioni del tumore : E’ spesso un dato determinante per la definizione<br />
dello sta<strong>di</strong>o T, ma in molte neoplasie consente un dettaglio <strong>di</strong> estensione<br />
più preciso, altrettanto determinante per la valutazione della sensibilità<br />
<strong>di</strong>agnostica (es. nel tumore della mammella in corso <strong>di</strong> screening).<br />
• Numero <strong>dei</strong> linfono<strong>di</strong> prelevati e metastatici : E’ un parametro aggiuntivo<br />
che migliora notevolmente la sensibilità dello sta<strong>di</strong>o N. In caso <strong>di</strong> <strong>tumori</strong><br />
N0 il numero <strong>dei</strong> linfono<strong>di</strong> totali repertati assume un importante ruolo <strong>di</strong><br />
controllo della qualità della sta<strong>di</strong>azione.<br />
• Un’ulteriore modalità <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>azione riguarda il Disease Staging (D.S.)<br />
• Questo sistema utilizza un sistema <strong>di</strong> classificazione <strong>dei</strong> pazienti che<br />
misura anche la gravità clinica del paziente, determinandone<br />
l’inclusione in sta<strong>di</strong> che presentano una prognosi simile e necessità<br />
assistenziali uguali.<br />
• E’ utilizzato in particolare per i <strong>tumori</strong> gastroenterici, per i quali il<br />
trattamento chirurgico può avvenire in con<strong>di</strong>zioni <strong>di</strong> urgenza (per<br />
occlusioni, perforazioni, sanguinamenti, etc.) e quin<strong>di</strong> la gravità clinica<br />
del paziente può giustificare, a parità <strong>di</strong> sta<strong>di</strong>o, <strong>di</strong>fferenze importanti<br />
nella sopravvivenza nel breve periodo
caratterizzazione<br />
biologica<br />
• In<strong>di</strong>viduazione <strong>di</strong> marcatori molecolari considerati:<br />
• potenziali <strong>fattori</strong> prognostici<br />
• bersaglio terapie mirate<br />
Carcinoma mammario:<br />
•Recettori estroprogestinici (ER, PR)<br />
•Attività proliferativa (MIB-1)<br />
•Oncogeni (HER2/neu)<br />
•Oncosoppressori (p53)<br />
Carcinoma colorettale:<br />
•In<strong>di</strong>catori <strong>di</strong> DNA repair<br />
•Instabilità microsatelliti (MSI)<br />
•Oncogeni/oncosoppressori<br />
•Proliferazione cellulare<br />
•Angiogenesi<br />
•Markers <strong>di</strong> invasione
caratterizzazione<br />
biologica<br />
meto<strong>di</strong>che<br />
Recettori<br />
per estrogeni<br />
Recettori<br />
per progesterone<br />
scale<br />
misura<br />
procedure<br />
riproducibilità<br />
refertazione<br />
Attività<br />
proliferativa<br />
Her-2 / Neu
conclusione…<br />
“no<strong>di</strong>”<br />
strategici:<br />
accuratezza<br />
efficacia/efficienza<br />
integrazione<br />
tempestività
Change language