ENCEFALOPATIE EPATICA, ALCOLICA, UREMICA

ENCEFALOPATIE
EPATICA,
ALCOLICA,
UREMICA
Luigi Majello
UOSD Neurologia
AO dei Colli – Osp. Monaldi

UN
INSIEME
DI
SINDROMI
CON
MOLTI
PUNTI IN
COMUNE
• Le alterazioni della
coscienza: dal delirium al
coma
• Il decorso
• Le alterazioni dell’EEG
• I disturbi del movimento
• La multifattorialità
• La patogenesi incerta

L’encefalopatia epatica (EE)
Si definisce come uno spettro di
alterazioni neuropsichiatriche in
pazienti con disfunzione epatica.
É caratterizzata da deterioramento
cognitivo, variazioni della personalità
e da alterazione del livello di
coscienza.
Un prerequisito della sindrome è la
deviazione del sangue portale nella
circolazione sistemica.

Quando si osserva l’EE
In circa il 70% dei pazienti con cirrosi
Circa il 30% di pazienti terminali con
epatopatia allo stadio finale
presentano una significativa
encefalopatia, fino al coma.
Nel 24-53% di pazienti sottoposti a
shunt chirurgici portosistemici
Nell’insufficienza epatica fulminante

Categorie della EE
Tipo A: associata con insufficienza
epatica A cuta.
Tipo B: associata con B ypass portosistemico
senza malattia intrinseca
epatocellulare.
Tipo C: associata con C irrosi ed
ipertensione portale o shunts portosistemici.
Il Tipo C è poi suddiviso in
episodico, persistente o minimale.

Patogenesi della EE
Ammonia intoxication hypothesis
False neurotransmitter hypothesis
Amino acid imbalance hypothesis
The gamma-aminobutyric acid
hypothesis
Astrociti vs neuroni

Encefalopatia epatica: patogenesi
Ipotesi tossica endogena, tossine intestinali
Ammonio, fenoli, tioli (fetor hepaticus), ac. grassi a catena
corta
Molte evidenze a favore della iperammoniemia come
principale causa, tuttavia non correla con la severità clinica
Ipotesi falsi neurotrasmettitori
Octopamina, GABA e BDZ intestinali (effetto depressivo sul
SNC)
Alterazione morfologica e funzionale degli astrociti
Evidenza di una astrocitosi (Alzheimer tipo 2), con
rigonfiamento cellulare
Possibile edema cerebrale

Encefalopatia epatica: fattori precipitanti
Increased
ammoniagenesis
Increased substrate
(protein) for
ammoniagenesis
Increased protein intake
Gastrointestinal
bleeding
Constipation
Dehydration
Increased substrate (urea)
for ammoniagenesis
Renal failure
Increased catabolism of
protein
Infection, Sepsis
Hypokalemia
Decreased hepatocellular
function
Dehydration
Hypotension
Sepsis
Hypoxia
Anemia
Development of
hepatocellular
carcinoma
Worsened intrinsic
liver disease
Drug toxicity
Superimposed viral
hepatitis

Encefalopatia epatica:
fattori precipitanti – 2
Increased portocaval shunting
Portal vein thrombosis
Transjugular intrahepatic portosystemic shunt formation
Surgical shunt formation
Spontaneous shunt formation
Psychoactive drug use
Benzodiazepines
Ethanol
Antinauseants
Antihistamines
Others
Other mechanisms
Increased diffusion of ammonia across the blood-brain barrier
Blood transfusion

Encefalopatia epatica: quadri clinici
Grado 1 – Disturbi dell’attenzione. Tremore o asterixis
Grado 2 - Letargia o apatia. Disorientamento. Comportamento
inappropriato. Parola biascicata. Flapping evidente.
Grado 3 - Sonnolento ma può essere risvegliato, non in grado di svolgere
compiti mentali, disorientato sul tempo e spazio, confusione marcata,
amnesia, occasionali attacchi di rabbia, parola incomprensibile
Grado 4 - Coma, con o senza risposta agli stimoli dolorosi

Coma metabolico.
Encefalopatia epatica reversibile. Donna di a. 53.

Encefalopatia epatica: indagini in acuto
Laboratorio
Ammoniemia, enzimogramma epatico, bilirubinemia, quadro
proteico. Tempo di protrombina. Elettroliti e calcemia.
Neuroimmagini
solo per escludere altre patologie. In RMN possibili iperintensità
in T1 (n. della base ….) da deposizione di Manganese.
EEG
può mostrare le onde trifasiche di alto voltaggio a bassa
frequenza (1-3 Hz), caratteristiche della encefalopatia epatica
(possono anche essere presenti nell'uremia).
Con la progressione verso il coma, l'EEG mostra tipicamente
un'attività delta diffusa, non specifica, comune nelle
encefalopatie tossiche e metaboliche.

serial ammonia measurements are
inferior to clinical assessment in
gauging improvement or
deterioration in a patient under
therapy for hepatic
encephalopathy
D C Wolf, emedicine, 2004

Differential diagnoses of encephalopathy
Intracranial lesions such as subdural hematoma, intracranial
bleeding, stroke, tumor, and abscess
Infections such as meningitis, encephalitis, and intracranial abscess
Metabolic encephalopathy such as hypoglycemia, electrolyte
imbalance, anoxia, hypercarbia, and uremia
Hyperammonemia from other causes such as secondary to
ureterosigmoidostomy and inherited urea cycle disorders
Toxic encephalopathy from alcohol intake, such as acute
intoxication, alcohol withdrawal, and Wernicke encephalopathy
Toxic encephalopathy from drugs such as sedative hypnotics,
antidepressants, antipsychotic agents, and salicylates
Organic brain syndrome
Postseizure encephalopathy

Encefalopatia epatica: trattamento
Disaccaridi non assorbibili: lattulosio 20 g os, ripetuti più volte
nelle 24h
1. Acidificante, formazione di NH4+, meno assorbibile
2. Riduzione della flora batterica e della ammoniogenesi
3. Effetto osmotico aumenta la velocità del transito intestinale
(attenzione a diarrea e disidratazione)
Antibiotici intestinali
Neomicina (30% assorbito, non uso prolungato per nefro e
ototossicità)
Rifaximina: Normix 200 2c x 3/die
Aminoacidi a catena ramificata (valina, leucina, isoleucina)
meccanismo competitivo di trasporto nel SNC con gli AA aromatici,
ridotta formazione di falsi NT; anticatabolismo; formazione di
glutamina

Encefalopatia epatica: trattamento - 2
Flumazenil e dopa-agonisti: dubbia efficacia
Zinco: 600 mg 0s/die,
Sodio benzoato, fenilbutirrato, fenilacetato
Probiotici: microorganismi vivi lattobacilli,
bifidobatteri
Modificano la flora intestinale: Infloran 0.25 g 1 cp x
3/die
Substrati che incorporano l’ammonio
Ornitina + ac. Aspartico: Ipoazotal Complex
2-4 cp/die

A. Usually in association with untreated renal
failure
B. Also associated with dialyzed patients
C. More severe and rapidly progressive in those
with acute deteriorations in renal fxn.
D. Presence correlates poorly with numerical
measures of uremia

A. Non del tutto chiarita
B. Sostanze tossiche nel circolo non eliminate dal
rene, squilibrio elettrolitico
C. Iperparatiroidismo con del Ca, dimostrato
anche nel SNC
D. Modificazione dei NT: glicina, GABA
E. Attivazione del recettore NMDA e inibizione
del recettore GABA (mioclonie, convulsioni)

• VARIABILITY: over
both the short and
long term
• Mild sx: Fatigue /
apathy, clumsiness,
impaired
concentration,
myoclonus
• Moderate sx:
Emotional lability,
frontal lobe
dysfunction
• Severe sx: Delirium,
hallucinations, mid-&
high freq. hearing
loss, agitation, stupor,
coma, seizures….

A. Seizures usually T-C, but can be focal
B. Common neuro. signs: hyperreflexia, frontal
release signs, asterixis, meningism
C. Tremor, increased tone
D. Asymmetry common: may even have
hemiparesis, which can be alternating

• Non-specific
symptoms: nausea,
headache, restlessness
up to confusion and
seizures
• Acute onset
• Starting dialysis in
profoundly uremic pt.
• Due to brain
swelling from lag in
osmolar shifts
• Self-limited

A. Even dialyzed patients sometimes “ain’t quite
right”
A. Sluggishness, sleep disturbances
B. Memory / Judgment impaired
A. Neuropsychological testing shows increased reaction
time, problems with perception and learning

A. Present in the majority of patients with renal
failure severe enough to require dialysis or
transplantation
B. Affects axons--Ca++; PTH
C. Distal, symmetric neuropathy- sensory +/-
motor, and ascending
D. Restless legs; reflex loss
E. Cured with transplantation; better with HD

A. Laboratorio
A. Azotemia e clearance creatinina, glicemia, emocromo
B. Sodio, potassio, calcio, fosforo, magnesio, osmolarità
C. Dosaggio farmaci potenzialmente nefrotossici o da accumulo
A. Digitale, litio
B. Neuroimmagini
A. Non indicate se non per escludere altre patologie
B. Descritte iperintensità RM T2 e FLAIR nei n. della base
C. E E G e potenziali evocati
A. Rallentamento diffuso; scoppi di attività theta-delta; può essere
simile al coma epatico con onde trifasiche. Alterazione dei P.E.
D. Trattamento
A. Dialisi; correzione delle eventuali alterazioni metaboliche secondarie
(Ca, P, Na, K, anemia, osmolarità)
B. Antiepilettici se occorre (evitare AED ad eliminazione renale)

Delirium
Tremens
Encefalopatia
di Wernicke
Marchiafava
Bignami
La comparsa e la severità dei quadri clinici dipendono dalle
condizioni cliniche generali e dalla cronicità dell’abuso

I sintomi di astinenza da alcol si verificano perché l'alcol ha una
azione depressiva sul SNC.
• L'alcol aumenta il tono inibitorio (attraverso la modulazione
della attività del GABA) e inibisce il tono eccitatorio
(attraverso la modulazione di attività di aminoacidi
eccitatori).
• Solo la costante presenza di etanolo conserva la omeostasi.
• La cessazione brusca smaschera le risposte adattative da uso
cronico di etanolo con conseguente iperattività del sistema
nervoso centrale.

• DELIRIUM TREMENS (mortalità del 5%)
In assenza di complicazioni, i sintomi di DT possono persistere fino
a sette giorni
o In quasi tutti i pazienti ipovolemia come risultato di diaforesi,
ipertermia, vomito e tachipnea.
o L'ipokaliemia è comune a causa delle perdite renali ed
extrarenali, alterazioni dei livelli di aldosterone, e cambiamenti
nella distribuzione di potassio attraverso la membrana cellulare.
o La ipomagnesiemia è frequente e può predisporre ad aritmie
cardiache e crisi.
o La ipofosfatemia può verificarsi a causa di malnutrizione, e se
grave, può contribuire ad insufficienza cardiaca e rabdomiolisi

• Correggere l’ipovolemia
• Somministrare Tiamina e glucosio al fine di prevenire o trattare
l'encefalopatia di Wernicke
• Somministrare multivitaminici contenenti o integrati con folato
• Correggere in base alle esigenze le carenze di glucosio, potassio,
magnesio e fosfato
o Inizialmente (primo giorno o due), il trattamento deve essere per via
endovenosa in quanto l'assorbimento gastrointestinale è alterato in
molti pazienti che abusano cronicamente di alcol
• Trattare lo stato di agitazione, prevenire le crisi epilettiche con
benzodiazepine
o Le BDZ esercitano il loro effetto attraverso la stimolazione dei recettori
GABA, causando una riduzione dell'attività neuronale e sedazione
relativa

Carl Wernicke descrisse l’encefalopatia omonima nel 1881
come una triade di confusione acuta, atassia e
oftalmoplegia.
La sindrome amnestica di Korsakoff è una manifestazione
tardiva dell’encefalopatia di Wernicke caratterizzata da
deficit di memoria e confabulazione

Nel mondo occidentale il deficit di tiamina è
caratteristicamente associato all’alcolismo
cronico, che interferisce con l’assorbimento e
l’utilizzazione della tiamina.
L’ encefalopatia di Wernicke può svilupparsi
anche in condizioni diverse, come digiuno
prolungato, iperemesi gravidica, chirurgia
bariatrica e AIDS. Può perfino insorgere in
neonati sani nutriti in modo scorretto.

Carenza di tiamina
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Sintomatologia
A. Triade clinica:
A. oftalmoplegia e nistagmo
(29%)
B. disturbi mentali (82%)
C. atassia (23%)
B. Altri sintomi:
A. Polineuropatia, vomito e
diarrea, crisi epilettiche,
coma, talora morte

• Thalamus
-major relay for (sensory
and motor input)
• Mamillary Body
-helps processes
memories
• Cerebellum
-movement coordination
•Peripheral Nerves
-transmission of nerve
impulses

Adapted from: E.V., Sullivan, and A., Pfefferbaum. (2008). Neuroimaging of the Wernicke-
Korsakoff Syndrome. Alcohol and Alcoholism, 44(2), 155-65.

• Valutazione neurologica e clinica generale
• Esami generali di laboratorio (glucosio,
elettroliti, fegato, coagulazione)
• EEG: alterazione diffusa
• RM Cranio: sensibilità 53%, specificità
93%
o Iperintensità in T2 e FLAIR, bilaterale e
simmetrica
o talamo mediale paraventricolare,
ipotalamo, corpi mammillari, grigio
periacqueduttale, pavimento del IV
ventricolo, cervelletto mediano

A. E’ una emergenza medica e va prontamente trattata
B. La terapia si basa sulla somministrazione di tiamina e.v. o i.m.
le dosi da usare non sono definite (Cochrane, 2004)
Schema proposto:
A. Tiamina 100 mg f (Benerva): 500 mg in 100 cc in 30’ per 3 volte al
dì per 2-3 giorni, poi 250 mg/die per 3 giorni
A. N.B.: l’uso e.v. è off label (fiale per uso i.m.)
B. I disturbi della oculomozione recuperano in poche ore
C. L’atassia migliora in pochi giorni
D. Le alterazioni mentali migliorano in alcune settimane

Psicosi di Korsakoff
La S. di Wernicke può evolvere verso il recupero, la
guarigione con esiti e – se non trattata - il decesso
• Può complicarsi o esitare nella S. di Korsakoff
o Più frequente nell’etilista cronico (per danni cronici da carenza di
tiamina)
o Meno sensibile alla terapia con tiamina (la previene, ma non la cura)
o Alterazione del circuito c. mammillari – talamo mediale – corteccia
frontale
• Sintomatologia:
o Grave compromissione della memoria procedurale, meno della
personale
o Amnesia anterograda, disorientamento, confabulazione
o Disturbi della sfera emotiva e del comportamento

• Encefalopatia tossico carenziale, molto rara (250
casi pubblicati), verosimilmente
sottodiagnosticata
• Descritte nel 1903 lesioni necrotizzanti dei 2/3
centrali del corpo calloso in 3 pazienti alcolisti
deceduti (coma, convulsioni, decesso)
• Più frequente nel sesso maschile, > 45 a., legata
all’abuso alcolico ma anche, più raramente, a
stati di malnutrizione da altre cause.

A. Con la sclerosi laminare corticale di
Morel
B. Con la mielinolisi pontina ed
extrapontina
C. Con le neoplasie
D. Con l’alcolismo

• La forma grave di MBD (tipo A) ha esordio
acuto/subacuto
o Stupor, letargia e coma, segni piramidali, disturbi
cognitivi (demenza acuta o subacuta), atassia, afasia,
aprassia con correlato di lesioni estese gravi del corpo
calloso, convulsioni. Spasticità e disturbi della
deambulazione. Sovrapposizione ad altri segni di AC
o Mortalità 21%, per il resto esiti cognitivi e motori, <
10% recupero totale (Helenius et al, 2004)
• La forma lieve (tipo B), con sintomatologia
meno grave ed esordio non acuto, ha anche un
più modesto correlato lesionale

• Work Up
o Diagnosi talora mascherata per le scadute condizioni generali, possibile
coesistenza di altre patologie alcol correlate
o EEG: quadro di alterazione diffusa, non specifico
o TC cranio: spesso non indicativa
o RMN encefalo: specifica per iperintensità in T2 del CC, presenza di
aree necrotiche cistiche (ipointense in T1, con anello iperintenso in T2 e
FLAIR)
• Trattamento
o Nessun trattamento specifico
o Trattamento supportivo e di eventuali copatologie
o Correzione squilibri coesistenti
o Tiamina, folati, vit B 12
o Amantadina (report sporadici)
o Cortisonici alte dosi (componente infiammatoria)

MBD: immagini
tipiche

Figure MRI performed 9 days after the onset of neurologic symptoms before supplemental
treatment was initiated(A) Fluid-attenuated inversion recovery–weighted axial MRI shows
hyperintense signal in medial cerebellar peduncles, right cerebral peduncle, and right splenio
of corpus callosum.
Bellido S et al. Neurology 2012;78:1537-1537
© 2013 American Academy of Neurology