DIGAMI 2 - Azienda USL di Reggio Emilia

Convegno
Aspetti Metabolici del Paziente Critico
Infarto Miocardico Acuto e Diabete: dal
Digami 1 al Digami 2, cosa è cambiato
Valeria Manicardi
Unità Operativa Complessa di Medicina
Ospedale di Montecchio
AUSL di Reggio Emilia
Reggio Emilia
17 Febbraio 2006

Negli ultimi 30 anni in USA la mortalità per
CHD è scesa nella popolazione generale, ma non
nei diabetici
30
20
10
CHD
10,00
HD
22,00
Coorte 1: NHANES I- (1971-1975)
9.639 s, 35-74 anni, 670 Diabetici
Follow-up medio di 9,1 a
0
-10
-20
-30
-20 -16
-13
-27
Maschi
Femmine
Coorte 2: NHEFS - NH Epidemiologic
Follow-up Survey - (1982-1984)
8.464 s, 35-74 anni, 637 Diabetici
Follow-up medio di 8,7 a
-40
-50
-38
-43
Non Diab Non Diab
Diab Diab
Gu K et al. JAMA 1999
Variazione dalla Coorte 1 alla 2 x CHD
• M non D: - 43.8 % p

EBM: Diabete e SCA (IMA)
VALERIA MANICARDI UO di Medicina - Montecchio -RE
Il rischio di IMA è da 2 a 4 volte maggiore nei D rispetto ai Non D.
Il Diabete annulla il vantaggio del sesso Femminile nei confronti i del rischio di
IMA.
La mortalità per IMA è ancora oggi più che doppia nei Diabetici vs i Non
Diabetici
L’incidenza di IMA silente è maggiore rispetto alla popolazione generale(livello 1)
(JAMA 2000,283:3223)
Rischio di avere un IMA (in 7 a) è uguale in Diab (45-65 a) senza mal.
Coronarica e in NON diabetici che hanno già avuto un IMA.
(Haffner,Pyorala, N.E.J.M 339:229,1998) (Circulation 2000;102:1014)
14)
L’ Iperglicemia all’ingresso in UTIC è un predittore indipendente di aumentata
mortalità nell’IMA, sia nei D che nei Non D
(Manicardi,AmJCardiol.64:885,1989;
Capes, , Metanalisi,Lancet 2000;Malmberg
Malmberg, DIGAMI,
JACC 26:57,1995 e Digami 2, 2004)
Il trattamento Insulinico intensivo in fase acuta dell’IMA ha ridotto la mortalità
ad 1 anno dall’evento del 29% (NNT=9) e l’incidenza di Scomp. . Cardiaco,ed il
beneficio è stato mantenuto per tutta la durata del Follow-up
(DIGAMI, JACC 26:57,1995)

Prevalenza di diabete nei
pazienti italiani con SCA
25%
20%
22%
20%
24%
Diabetici
15%
10%
5%
0%
Totale STE- MI NSTE- MI
Di Chiara A. European Heart Journal 2003: 24, 1616– 1629

Prevalenza Diabete nell’IMA :13,9% (dato SDO non controllato)
Registro Regione Emilia Romagna delle SDO, anno 2000:
Prevalenza di pazienti con diabete nel
gruppo di DRG’s s esaminato
100%
80%
100
60%
40%
20%
0%
57,2
0
40,1
29
12,4 7,2 6,7 13,9 13,7 13,3 11,2 8,6
107 112 113 114 115 121 122 127 130 131 134
controlli
diab

Prevalenza del Diabete nell’IMA
in Provincia di Reggio Emilia
%
100
80
79
79
n.s.
81
Non Diab
Diabetici
60
40
20
0
489 289
1075
21
21
19
1984-88 1997-99 2000-2001
Dati SDO per DRG 121-122 –
123 vs dati controllati :
•Sottostima DM del 5 - 6%
(circa)
• Il 25% dei Diabetici viene
diagnosticato in UTIC
1984-1988: 1988: Dati prospettici (489)
1997-1999: 1999: Dati ricavati dalle SDO e controllati con gli elenchi dei
Servizi Diabetologici dell’AUSL di Reggio E. (289)
2000-2001: 2001: Dati ricavati dalle SDO-dall’AUDIT provinciale e
controllati con i Servizi per il Diabete (1075)

Mortalità in Unità di Terapia Intensiva in relazione alla
presenza di diabete noto o nuova iperglicemia
35%
30%
P

Prevalenza di diabete o alterazioni del
metabolismo glucidico in pazienti con SCA
The Euro Heart Survey on diabetes and the heart
Diabete noto 31%
Ipogl orali
50%
Terapia
combinata
5%
Solo dieta
16%
Insulina
29%
Normali
29%
Totale
Diabete
46%
Normali
49%
Diabete non noto 69%
Diabete
14% IFG
5%
IGT
32%
IGT
22%
IFG
3%
Bartnik M , European Heart Journal 2004; 25: 1880– 1890

Mortalità intraospedaliera: : casistica RE
anni 1984-1988
1988 (n° 489 p.) (GISSI 1)
%
30
22,4
20
10
11,9
9
1984-1988
0
Tot. in Osp Non Diab Diabetici

Mortalità dopo IMA in diabetici trattati con
strategia invasiva precoce
10%
9%
8%
7%
6%
5%
4%
3%
2%
1%
0%
HR 3.47 (95% CI: 1.57 -7.4)
4,1%
1,3%
Mortalità ospedaliera
Non diabete
9,7%
HR 2.11(95% CI: 1.33 to 3.36)
4,9%
Mortalità a lungo termine
Diabete
Müller C Diabetologia 2004; 47: 1188– 1195

Metanalisi : Capes, Lancet, 2000;355:773-78
14 studi clinici pubblicati dal 1968 al 2000
Iperglicemia nell’IMA: Indicatore indipendente
di mortalità nella fase acuta
di comparsa di Scompenso Cardiaco
sia in Diabetici che in Non Diabetici

Iperglicemia da stress e rischio relativo di mortalità
intraospedaliera nei pazienti ricoverati per SCA
Capes SE,Metanalisi 14 studi, Lancet 2000; 355: 773– 78
Non diabetici
Diabetici
G.Bellodi, V.Manicardi , Am J Cardiol.64:885,1989.

GLICEMIA MEDIA(mg/) all’ingresso in UTIC
in Diabetici e Non Diabetici con IMA,
deceduti e dimessi vivi e mortalità per terzili di glicemia
400
ANOVA F = 81.5 p < 0.0001
22
50
CONTROLLI
DIABETICI
42
40
300
200
100
0
321
non diab
vivi
32
non diab
deceduti
76
diabetici
vivi
diabetici
deceduti
%
40
30
20
10
0
25
20
12
5
< 120 120-180 > 180
GLICEMIA mg/dl
G.Bellodi, V.Manicardi , Am J Cardiol.64:885,1989.

TERAPIA del DIABETE in corso di IMA
LO STUDIO “DIGAMI”
Malmberg,J.Am.Coll.Cardiol. 26,57,1995
Diabetes Insulin Glucose Infusion during Acute Myocardial Infarction
• 620 diabetici colpiti da IMA nel 1994 e seguiti con un follow up medio di tre
anni e mezzo
• randomizzazione a gruppo “trattamento”(306) e gruppo “controllo”(314). Il
protocollo di trattamento prevedeva
• infusione continua di insulina / glucosio/K+ per 24 ore e terapia insulinica a
dosi multiple per almeno tre mesi
• vs trattamento convenzionale con I.O. o insulina a schemi variabili
• Risultati: riduzione mortalità ad 1 anno del 29% NNT= 9
• Nei soggetti mai trattati con Insulina , a basso rischio cardiovascolare:
non più di uno dei seguenti FR
• Età= >70 a.
• pregresso IMA
• Scomp. Cardiaco
• Ter Digitalica
Mortalità a 3 mesi è stata ridotta del 58% , ad 1 anno del 52%
Rischio Assoluto ridotto del 15% NNT= 7 per 3,4 anni

Studio DIGAMI: mortalità ai diversi tempi di follow up
30%
25%
26,1%
-29%; p=.0273
20%
15%
10%
5%
11,1%
-18%; n.s.
9,1%
15,6%
-21%; n.s.
12,4%
18,6%
0%
Ospedale 3 mesi 1 anno
Controllo
Infusione
Malmberg K JACC 1995; 26: 57- 65

Studio DIGAMI
Mortalità a lungo termine (1,6-5,6 a) in
rapporto alla glicemia all’ingresso ed al trattamento
Insulinico intensivo
% mortalità 60
50
40
30
20
35
P=0.1 n.s.
30
P < 0,001
39
31
57
40
controlli
terap.intens.
10
0
16.5
glicemia all'ingresso mM
“ Mortality in diabetic patients with AMI is predicted by age,
previous heart failure, and severity of the glycometabolic state at
admission but not by conventional risk factors or sex.
Intensive insulin treatment reduced long-term mortality despite high
admission blood glucose and Hb A IC ” Circulation 1999; 99:2626-2632

Problemi aperti dopo il DIGAMI 1
Quali sono le cause della ridotta mortalità
Il beneficio è dovuto:
• Al trattamento Insulinico in infusione in acuto
• Al trattamento insulinico intensivo per almeno 3
mesi
• Ad entrambi
• Agli effetti della Insulina ”per se”
• o al controllo metabolico ottimizzato

Van Den Berghe G, et al.:
Intensive Insulin Therapy in the surgical intensive care unit
N.Engl
Engl.J. .J.Med
2001, 345, 1359-67
• Arruolamento:
UTI
• durata osservazione
12 mesi
• n. paz. arruolati 1548 (solo 13% DM)
• terapia insulinica intensiva vs convenzionale
• goal trapeutico glicemia 5gg da 15.1 a 12 gg
• riduzione setticemie
ca 46%

Studio Van den Berghe 2001:
curve di sopravvivenza di Kaplan- Meier
ICU
In- Hospital
Van den Berghe G, NEJM 2001, 345: 1359- 1367

Trattare l’Iperglicemia l
per migliorare
la prognosi e la mortalità intraospedaliera.
Prove di efficacia. Trattamento Insulinico Intensivo
IMA acuto: : DIGAMI 1995 - Malmberg K. BMJ 314 : 1512-15, 15, 1997.
ICTUS Cerebrale: Bruno A. TOAST – Neurology 1999 (RCT)
CABG in Diabetics: Lazar HL. Ann Thorac surg ;70:145,2000.
Capes, , Lancet, 2000;355:773-78 78 (Metanalisi(
Metanalisi)
Critically Ill Patients- Van den Berghe,NEJM 345:1359,2001
Umpierrez E.,JCEM 87,(3):978,2002 .
Iperglicemia: marker indipendente di mortalità intra-Ospedaliera
(OR corretto : 1 Nor 2,7 Diab 18,3 Ipergl )
Hirsch B.,JCEM, 2002: In-patient Hyperglycemia-Are we ready to treat it yet
Trence L,…Hirsch
B.: The rationale and management of Hyperglycemia for in-patients with
cardiovasculare disease:Time for Change. JCEM 88:2430,2003
Dandona , Diab Care, 26, 2003
“Non basta normalizzare la Glicemia , ma occorre farlo con la Ter INSULINICA”

DIGAMI 2: strategie terapeutiche ed obiettivi
Strategie terapeutiche
‣ Gruppo 1: Infusione insulinica
in acuto* + trattamento
insulinico intensivo dopo
dimissione**
‣ Gruppo 2: infusione insulinica
in acuto+ trattamento
ipoglicemizzante standard
‣ Gruppo 3: trattamento
metabolico ruotinario secondo
la pratica locale
* almeno 24 h ; goal glicemico 126- 180 mg/ dl
Obiettivi
Primario: differenza nella
mortalità per tutte le cause fra
gruppo 1 e gruppo 2
Secondario: differenza nella
mortalità per tutte le cause fra
gruppo 2 e gruppo 3
Terziario: : differenze nella
morbilità (IMA non fatale,
scompenso cardiaco, ictus)
**
4 somministrazioni/ die
goal glicemici:
•Digiuno 90- 126 mg/ dl
•Non digiuno < 180 mg/ dl
Malmberg K European Heart J 2005; 26: 650- 661

DIGAMI 2: materiali e metodi
1253 pazienti (età media 68 anni; maschi 67%), con sospetto
infarto del miocardio acuto, diabetici noti o con glicemia al
momento del ricovero > 200 mg/ dl, randomizzati nei tre gruppi
(474, 473, 306)
Follow up medio 1.94± 1.0 anni (range
0- 3); nessun paziente
perso al follow up.
Studio condotto in 48 ospedali di Svezia, Norvegia, Danimarca,
Finlandia, Paesi Bassi e Regno Unito.
Arruolamento previsto circa 3000 Pazienti
Potenza statistica dello studio calcolata su questo numero e su
una mortalità prevista (30 % nel gruppo 3) più elevata di quella
effettivamente osservata.
Arruolamento chiuso precocemente nel marzo 2003 a motivo di
• basso tasso di arruolamento (1253)
• trascurabili differenze nei valori di Hb A 1c osservate nei tre
gruppi
Malmberg K European Heart J 2005; 26: 650- 661

DIGAMI 2: compenso glicemico
Malmberg K European Heart J 2005; 26: 650- 661

DIGAMI 2: mortalità
Malmberg K European Heart J 2005; 26: 650- 661

DIGAMI 2: eventi combinati
Tempo per il primo evento maggiore (morte, reinfarto o ictus)
Malmberg K European Heart J 2005; 26: 650- 661

DIGAMI 2: analisi epidemiologica
Un aumento della glicemia di 54 mg/ dl o della Hb A1c del 2% è
associato ad un aumento della mortalità del 20%
Predittori di mortalità
Malmberg K European Heart J 2005; 26: 650- 661

Messaggi EBM del DIGAMI 2:
lo studio DIGAMI 2 non dimostra
• l’ipotesi primaria che il trattamento insulinico acuto infusivo
seguito da terapia insulinica ottimizzata con ≥3 3 dosi/ die migliori
la sopravvivenza nei diabetici tipo 2 dopo IMA;
• l’ipotesi secondaria che il trattamento insulinico acuto infusivo
sia superiore al trattamento tradizionale;
• l’ipotesi terziaria che il trattamento insulinico riduca il numero di
infarti non fatali ed ictus.
Ma
• la mortalità osservata è stata inferiore a quella prevista
• il numero degli arruolati è stato molto inferiore al programmato,
• l’obiettivo glicemico della terapia intensiva non è stato
raggiunto ed
• i tre trattamenti hanno ottenuto un controllo metabolico simile e
ottimo (valori medi di Hb A1c≈ 6.8% dal 3° mese alla fine del
follow-up
up).
Malmberg K European Heart J 2005; 26: 650- 661

DIGAMI 2: limiti metodologici
• Interruzione prima del tempo dello studio, per la lentezza e difficoltà
ficoltà
della randomizzazine.: Ridotto arruolamento con ovvie conseguenze sulla
potenza statistica dello studio (1253 vs 3000 previsti)
• Nessuna differenza del compenso glicemico fra i gruppi, con buon compenso
anche nei gruppi di controllo (valori medi di Hb A1c scesi da 7,3 a 6.8%
già a 3 mesi, poi mantenuti per tutto il follow-up)
• Obiettivi glicemici non raggiunti nel gruppo in trattamento intensivo (90-
126 mg/ dl)
• Eccessivo overlap nei trattamenti fra i tre gruppi ( il 40% dei paz nel
Gruppo 3 , di controllo , è stato trattato con ter insulinica , ed il 14% in
infusione ev.;
• alla dimissione solo il 42,4% dei paz del Gr.1 è stato trattato con ter
insulinica intensiva (>=3 dosi/die),ma anche il 15,2 del Gr.2 e il 13,1% del
Gr.3, che dovevano fare ter. orale.
• La mortalità a lungo termine nel Digami 2 è stata inferiore all’atteso
(14% ad 1 anno, 18% a 2 anni vs il 22,3% atteso) e più bassa di quella di
alcuni registri nazionali (Swedisch CCU Registry: 21%)

Importanza del controllo glicemico
Analisi dello studio Van den
Berghe 2001
La normalizzazione della
glicemia correla
positivamente con la
riduzione della:
• mortalità (p

Dal Digami 1 al Digami 2 : cosa è cambiato
• 10 anni di cultura e pratica clinica Cardiologica e Diabetologica
• Il Digami ha migliorato l’attenzione e la capacità dei cardiologi di
gestire i paz Diabetici o con iperglicemia in UTIC
• I risultati del Digami 2 rischiano – se valutati superficialmente -
di fare arretrare la comunità scientifica e di abbassare l’attenzione
al controllo metabolico nelle UTIC
E soprattutto :
Il Digami 2 ha confermato ancora una volta che
• L’iperglicemia è uno dei più importanti predittori prognostici negativi:
Un aumento della glicemia di 54 mg/ dl o della HbA1c del 2% è associato
ad un aumento della mortalità del 20%
• Strategie differenti per ottenere un buon controllo metabolico
ottengono gli stessi risultati
Quindi NON E’ L’EFFETTO “PER SE” della INSULINA,
ma il buon controllo metabolico che migliora la prognosi.
Ma quali obiettivi e quale
strategia terapeutica nell’IMA

Obiettivi glicemici
Situazione
Obiettivo
Unità di terapia intensiva

TERAPIA del DIABETE Tipo 2 in corso di IMA
BIGUANIDI (METFORMINA):
• controindicazione assoluta in occasione di coronarografia e PTCA (
uso di mdc); in presenza di IRC per la comparsa di ac. Lattica
• Nei paz ospedalizzati è da sospendere
SULFONILUREE:
• contro:
– vasocostrizione coronarica diretta
– inibizione all’apertura dei K atp Channels (riduzione del
“precondizionamento ischemico”)
– possibile aumento dell’area di necrosi
– aritmie al momento della riperfusione
• Pro:
– SU di 2a gen.: riduz. Coagulazione e lipidi
– nuove SU più selettive su K atp channels
Thompson L. Diabetes Spectrum:Vol.18,1,2005

Precondizionamento cardiaco
FARMACO
Ischemia
ATP
ADP
K+
SUR2
K+
Cellula muscolare
cardiaca o coronarica
Ca++
Ca++
Contrattilità
Consumo energia
Rilascio muscolo
Vasodilatazione

GLITAZONI:
Contro:
- Rischio di scompenso cardiaco
- Ritenzione idrica
Pro:
- regolazione della proliferazione delle cell. Muscolari lisce
-(( azione protettiva degli stent coronarici prevengono la restenosi)
- Migliorano la captazione
di glucosio da parte del
miocardio nel diabetico
tipo 2 con o senza CAD
Lautamaki et al,
Diabetes, sett.2005

Ter Insulinica nella fase acuta dell’IMA:
INSULINA : (Diabetes
Care,26,516,2003)
• è la ter di scelta (riduce Tx A, e sopprime il PAI-1)
• riduce gli FFA (miocardiotossicità
diretta,> consumo O2),
• Inibisce il TNF , il cui rilascio è aumentato nell’IMA e funge da d
trigger della catena della coagulazione.
• Riduce i TG, l’acidosi (< Stress Ossidativo, e > rilascio di NO , che ha
un effetto vasodilatatore)
• migliora l’utilizzo del Gl. nel territorio ischemico, ma soprattutto nel
territorio non ischemico (> FE%), riduce l’estensione dell’IMA
• Ha un effetto antiinfiammatorio rapido e potente (simile agli
Steroidi) (in 2 ore in vivo)
• Potente effetto antiaterogeno (Diabetologia(
45:924,2002)

Metabolismo Miocardico in condizioni di Ischemia
• In condizioni normali il Miocardio consuma soprattutto Ac Grassi Liberi ,
come fonte di energia – più efficiente (1 molecola di Palmitato produce
130 Mol di ATP) , ma più dispendiosa di O2 (via mitocondriale- aerobica)
ed il Glucosio viene immagazzinato a Glicogeno.
• In condizioni di Ischemia il Miocardio cambia substrato : usa soprattutto
Glucosio, , la cui ossidazione richiede meno O2 :1:
1 molecola di Gl consuma
12 atomi di O2 , meno di 1/3 rispetto ad una molecola di Palmitato(FFA)
• Durante l’ischemia
c’è perciò un’aumentata utilizzazione del Gl per
produrre piruvato e – per via anaerobia – lattato e quindi ATP.
• Ma in assenza o in carenza di INSULINA il muscolo cardiaco non può p
utilizzare Gl, e quindi si riduce la produzione di ATP e l’efficienza
ienza
contrattile, soprattutto del territorio non ischemico.
• Oggi con la PET si può “vedere” il metabolismo del Miocardio: come la
captazione di NH3 è un indice del flusso , la captazione del
Fluordesossiglucosio (FDG) è un indice del metabolismo miocardico e
quindi di miocardio vitale.

TERAPIA
Insulinica in corso di IMA
Insulina in infusione ev continua:
• Più maneggevole e sicura
• Può essere somministrata secondo un Algoritmo standardizzato a gestione
infermieristica (Digami(
Digami,Markovitz,Yale,ecc)
• Garantisce maggiore stabilità dei valori glicemici
• Quando il paz si rialimenta può essere embricata con Analoghi rapidi sc ai
pasti (Lyspro(
Lyspro/Aspart), che possono essere somministrati da -15’ a +15’ dal
pasto
Insulina sc.
• Attenzione al paziente scompensato o con edemi (l’assorbimento è rallentato)
o al paz disidratato
• Se il paz non si alimenta o si alimenta poco, è difficile dosare le U .
Aumentare i dosaggi se:
• TPN o NET
• Ter Steroidea
• Iperpiressia o infezioni

Consensus AMD-ANMCO ANMCO sulla SCA nei
Diabetici – Roma 2004
Trattamento dell’ iperglicemia
Nelle prime 48 ore
• E’ auspicabile durante la SCA il mantenimento di
valori glicemici quanto più vicini alla normalità
ottenibile mediante :
• A) infusione di glucosio-insulina
insulina
• B) infusione di insulina
• Dopo le 48 h iniziali, ove sia possibile riprendere la
alimentazione spontanea e fino alla dimissione è
auspicabile l’ utilizzo di schemi di terapia insulinica
intensiva tipo basal-bolus
bolus

Consensus AMD-ANMCO
ANMCO -2
• Trattamento dell’ iperglicemia
• Nei tre mesi successivi alla dimissione
• E auspicabile la prosecuzione del trattamento
insulinico multiiniettivo :
– Nei diabetici di tipo 1
– Nei diabetici di tipo 2 che richiedono
trattamento farmacologico

Altri effetti della Insulina
L’ insulina possiede anche effetti cardiovascolari diretti:
• induce vasodilatazione dei muscoli scheletrici ed a
livello coronarico attraverso un meccanismo endotelio-
dipendente
• Aumenta quindi il flusso ematico miocardico e riduce le
resistenze vascolari sia nel soggetto sano che , in minor
misura, nel coronaropatico.
• Effetto protettivo sui miociti, , durante il fenomeno della
riperfusione.

Glucose-insulin-potassium in acute
myocardial infarction
Heng
Stanley
Rogers
Satler
Mittra
Pilcher
Pentecost
MRC
Hjerman
Pol-GIK
ECLA
Pooled data
P=0.06
0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 5
GIK
better
Placebo
better
Fath-Ordoubadi
Ordoubadi, Lancet 1999

Dai Trials al mondo reale:
Arch.of
Intern.Med
Med, , 2004; 164 – Metanalisi di 35 trials –
La ter Insulinica intensiva riduce la mort. . a breve del 15%, a lungo termine del 29%.
3 sottogruppi:
- Paz Chirurgici , TIPO: RR 0,58
- Paz Diabetici RR: 0,73
- Paz con IMA: RR 0,84 Trend in riduzione , ma non significativo
o
o
o
o
o
o
o
Nessun beneficio se la ter insulinica è condotta indipendentemente dai livelli di
glicemia
GIK vs Non GIK nell’IMA: senza il target della normoglicemia non presenta vantaggi
GIK con Goal terapeutico la normoglicemia: : utile negli studi che comprendono i
Diabetici (RR:0,75).
Risultati significativi negli studi in cui è stato posto un goal di valori glicemici da
raggiungere. Risultati positivi se l’obiettivo è la normoglicemia
Trend positivo nell’IMA Non Q, ai limiti della significatività
Migliori risultati se la ter insulinica viene attuata con schemi “Non GIK”: infusione di
insulina in via indipendente
Ma tutti gli studi hanno escluso i paz con grave o instabile iperglicemia che
richiedono inequivocabilmente ter insulinica intensiva

ALGORITMO per INFUSIONE di INSULINA RAPIDA
in CORSO di I.M.A PER 48 ore
in pazienti Diabetici e/o con Iperglicemia grave
1° viaINFUSIONE IN POMPA SIRINGA (Pompa Brown) DI 45 ml. di SOL.
FISIOL + 50 U.I.di INS. RAPIDA (= 0,5 ml)
1ml. = 1 U.I. di INSULINA
2° via Se Glic 500 mg/dl velocità Infusione 5 cc/h
2. SE GLIC. TRA 400 E 500 velocità Infusione 4 cc /h.
3. SE GLIC. TRA 300 E 400 velocità Infusione 3 cc/h
4. SE GLIC. TRA 250 E 300 velocità Infusione 2 cc/h
5. SE GLIC. TRA 150 E 250 velocità Infusione 1,5 cc/h
(1 CC/H DI NOTTE )
6. SE GLIC. TRA 110 E 150 velocità Infusione 1 cc/h
( 0,5 CC/H NOTTE)
7. SE GLIC. < 110 STOP INSULINA!
8. SE GLIC. < 80 INFONDERE GLUCOSIO 5% E.V. PER ALMENO 2 ORE + STIX ogni ora
( SE CI SONO SINTOMI DI IPOGLICEMIA USARE GLUC. AL 30%)
• CONTROLLO STICK dopo 1ora, per verifica dose (U/ora) poi OGNI 2 ORE PER LE PRIME 24
ore, poi OGNI 4 ore, se glic stabile
• Dopo le prime 48 ore per l’IMA e 24 per l’EPA embricare la TERAPIA INSULINICA S.C. AI
PASTI con HUMALOG , poi sospendere la pompa e passare a schema a 3 o 3+1 BedTime.

Esempio di protocollo di terapia insulinica e.v.
Obiettivo glicemico:
80-180 mg/dL
Infusione:
100 Unità/ 100 ml 0.9% Na Cl con pompa
O 50 U in 50 cc in pompa siringa (1cc=1 U)
Inizio terapia:
I pazienti trattati con ipoglicemizzante orale entro 24 ore
iniziano quando glicemia >120 mg/dL.
Tutti gli altri quando è >70 mg/ dl
Fine terapia:
quando il paziente si alimenta ed ha ricevuto la prima dose di
insulina s.c.
Fluidi endovenosi:
5-10 g di glucosio per ora (soluzioni glucosate, , TPN, nutrizione
enterale…)
Markovitz L. Endocr Pract 2002, 8: 10– 18

Markovitz L. Endocr Pract 2002, 8: 10– 18
Algoritmi
Algorithm 1 Algorithm 2 Algorithm 3 Algorithm 4
BG Units/hr BG Units/hr BG Units/hr BG Units/h

Utilizzo degli algoritmi
Algoritmo 1: 1
Inizio per la maggioranza dei
Pazienti
Algoritmo 2: 2
Inizio
‣ CABG
‣ diabetici trattati con >80
U.I./ die
pazienti non controllati con 1
Algoritmo 3: 3
pazienti non controllati con 2
Algoritmo 4: 4
pazienti non controllati con 3
Monitoraggio
glicemia capillare ogni ora
finché è nel range per 4 ore
poi ogni 2 ore per 4 ore
se rimane stabile: ogni 4 ore
N.B. :per i Pazienti critici può
essere indicato il monitoraggio
orario
Cambio di algoritmo
Superiore: glicemia sopra il
range senza modifica di
almeno 60 mg/dl entro 1 ora
Inferiore: glicemia

Monitoraggio sc continuo della Glicemia (GUARDIAN RT)
F.A., M, anni 68, Diabetico T2 , IMA Non-Q, trattato con ter insulinica
ev per 72 h, poi con schema 3+1, in 6a g. esegue Coronarografia
21/12/2005
50
________________________________________________________
h.0 2 4 6 8 10 12 14 16

IMA E DIABETE
La TERAPIA Farmacologica:
• ASA (300(
mg meglio di 160)
(Antiplatelet
Trialists’ Collaboration. . BMJ 1994)
• Trombolisi (rt-PA meglio di SK) (STEMI)
(GUSTO
- I ; JACC 1996 - 1997)
• Inibitori delle Glicoproteine IIB/IIIA (Non STEMI)
(Roffi, Circulation, , 104:2767,2001; Metanalisi 6458 Diab con SCA)
• B-BloccantiBloccanti (Ann Intern Med 1995)
• ACE-Inibitori
(GISSI-3 - Circulation, 96,4239,1997)
• Compenso metabolico ottimizzato (infusione di
Insulina/Glucosio/potassio)
(Studio DIGAMI -K.Malmberg. J.Am.Coll.Cardiol. 26,57,1995)

itardo evitabile
GRACE Registry- pz diabetici
STEMI
30
25
26.2
24.5
27.1
24.7
NSTEMI
% pazienti
20
15
10
17.7
19.5
5
0
< 2 h 2-5.9 h > 6 h
tempo pre-coronarico
Goldberg AJC 2002;891:791

VALERIA MANICARDI UO di Medicina - Montecchio -RERE
Modalità di Presentazione
IMA-RE 2000-2001
2001
Variabile Controlli Diabetici p
% %
T1 < 1 ora 18,5 13,9 0,02
Dolore
80,2 89,1 0,10
equivalente
Modifiche ECG 94,3 91,0 0,47
Classe Killip 3-4 9,0 9,6 0,05
Aumento enzimi 75,5 73,5 0,52

Studio GISSI-3 - Circulation, 96,4239,1997

Infarto del Miocardio
Effect of β-blocker therapy in Patients with Diabetes
Reduction with β-blocker compared
to placebo, %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Nondiabetic pts
Diabetic pts
Mortality Reinfarction Mortality Reinfarction
Acute intervention
Long-term intervention
Ann Intern Med 1995; 123: 358-367 (Metanalisi)

GP IIb/IIIa Inhibitors Reduc e Mo rtality in Diabe tic
Patients with non-ST Segment Elevation Acute
Co ro nary S yndro mes
30-Day Mortality Diabetic Patients PCI
Trial N Odds Ratio & 95% CI Placebo IIb/IIIa
PURSUIT
457
p=0.57
3.3%
2.4%
PRISM
PRISM-PLUS
GUSTO IV
PARAGON A
PARAGON B
Pooled
147
107
239
45
284
1279
p=0.50
p=1.00
p=0.037
p=0.31
p=0.06
p=0.002
2.5%
1.8%
6.5%
7.1%
4.3%
4.0%
0.0%
0.0%
1.2%
0.0%
0.7%
1.2%
0 0.5 1 1.5 2
Breslow-Day: p=0.46 IIb/IIIa Better Placebo Better
Roffi. Circulation 2001;104:2767

NRMI - 4
fattori predittivi di uso precoce
degli inibitori della Gp IIb/IIIa
OR 95% CI
cateterismo 1.62 1.40 - 1.87
PCI 2.92 2.70 - 3.17
DM 0.89 0.85 - 0.94

Mortalità per IMA nella Provincia di Reggio Emilia
%
30
489
* P=0.0007
22,4
501 574
20
10
9
11,9
9,1
n.s.
5,2
8,3
n.s.
6,4
5,7
2,8
Non Diab
Diabetici
Tot. in Osp
0
1984-88 2000 2001
Guastalla
IMA_RE
G.Bellodi, V.Manicardi , Am J Cardiol.64:885,1989.

IMA RE 2000-2001: Mortalità nell’IMA
Diabetici vs Controlli
Mortalità nell’IMA : dati ricavati dalle SDO (Mort Intra Osp)
e verificati con i registri ISTAT (Mort a 30 gg)
2000: 501
2001:574
%
15
10
5
n.s.
8,1
9,1
5,2
n.s.
10,9
10,7
9,7
%
15
10
5
n.s.
6,4
5,7
2,8
n.s.
8,7 8,9 7,5
0
Mort in
Osp
Mort a
30gg
0
Mort in
Osp
Mort a
30gg
Totali Contr Diab
Totali Contr Diab
V. MANICARDI UO di Medicina - Montecchio -RE

IMA RE 2000: Tipo IMA e Coronarografie
Tipo IMA e Trombolisi
Coronaro: : n° vasi con Stenosi >75%
%
70
60
50
40
30
20
P

Razionale clinico dell’intervento sull’iperglicemia
• Il mantenimento della normoglicemia è un indice prognostico favorevole,
ed è l’obiettivo da raggiungere, , con gradualità in UTIC.
anche se
• Non è ancora chiaro quale sia la strategia terapeutica più efficace per
ottenere il massimo vantaggio dall’ottimizzazione del compenso glicemicog
• il significato dell’azione dell’insulina su altri fattori è ancora in discussione e
interviene se l’equilibrio glicemico è raggiunto
• Controllo della glicemia all’ingresso in UTIC, insieme a enzimi, creat, , ecc
• Sospendere metformina, associazioni e sulfoniluree
• Iniziare ter insulinica ev o sc, secondo
• Algoritmi condivisi tra cardiologo, IP dell’UTIC e Diabetologo
• Sicuri, semplici ed efficaci, gestiti dagli IP.
• Se il Tempo è miocardio per la riperfusione, , anche per il metabolismo
miocardico lo è e
• Non si può attendere la consulenza del Diabetologo per attivare la ter insulinica
più appropriata.
• Occorre un breve training del personale IP (45’ secondo alcuni studi) s
• Ed un lavoro in collaborazione stretta per migliorare l’outcome
dei pazienti
Diabetici con IMA.

VALERIA MANICARDI UO di Medicina - Montecchio -RERE
PTCA
eseguita in 199/1075 paz ( 18,5%)
Controlli 19,3% - Diabetici 14,8%
Χ 2 = 3,29 P = 0,347 ns
NS tra D e C
Tipo PTCA 199
totali
169
controlli
30
Diabetici
Facilitata (%) 21,6 20,1 30,0
Primaria (%) 51,8 52,1 50,0
Rescue (%) 11,6 13,0 3,3
PTCA
2000
2001
N°/tot
71/503
142/574
%
14,1
24,7
Altro (%) 15,1 14,8 16,7
2002
172/598
27,8
PTCA anno 1998 in D : 3.8 % ; anno 1999 in D : 4.9 %

Seattle 2003, DL Trence
New England Journal of Medicine 345; 5,Febbraio 2006
Editoriale:
“Intensive Insulin in Intensive Care”
A.Malhotra
tra le tante controversie …
……sulla…sulla migliore gestione dei livelli glicemici in Terapia Intensiva
una cosa è chiara:
“i i giorni in cui si possono ignorare o tollerare valori glicemici elevati,
(che erano la norma fino a 5 anni fa), sono finiti ”
in attesa dei risultati del NICE-SUGAR study
I tempi sono maturi perché, anche in corso di SCA,
dell’iperglicemia non si dica più:
“Don’t worry, we see that a lot”
“That’s normal for that patient”