dr. Giuseppe Sapienza pp p PSICHIATRA - ABCsalute.it

Catania
Hotel Parco degli Aragonesi
17 giugno 2010
dr. Giuseppe Sapienza
PSICHIATRA
DSM – Azienda Sanitaria Ragusa

Sintomi residui e depressione
secondo i criteri del DSM‐IV‐TR
• Remissione parziale: sono presenti i sintomi di un
episodio depressivo maggiore ma non sono
pienamente soddisfatti i criteri – oppure: è presente un
periodo senza sintomi che ha una durata inferiore a 2
mesi dopo la fine di un episodio depressivo maggiore.
• Remissione completa: durante gli ultimi 2 mesi dopo la
fine di un DDM non è stato presente alcun segno o
sintomo del disturbo

Sintomi residui e depressione la
valutazione della gravità
• Lieve: pochi o nessun sintomo in eccesso rispetto a quelli
richiesti per porre la diagnosi e i sintomi determinano una
compromissione solo lieve del funzionamento lavorativo,
nelle attività sociali abituali o nelle relazioni interpersonali
• Moderato: fra lieve e grave
• Grave senza manifestazioni psicotiche: molti sintomi in
eccesso rispetto a quelli richiesti per fare la diagnosi e i
sintomi interferiscono marcatamente con il funzionamento
lavorativo
• Grave con manifestazioni psicotiche: deliri o
allucinazioni i i congrue oppure incongrue

• La depressione è associata ad
impairment nelle funzioni della vita
quotidiana, ad una riduzione della
performance lavorativa, soprattutto in
termini di produttività.
• Tradizionalmente tale impairment
viene visto come effetto della
sintomatologia affettiva, ma è stato
riscontrato che al migliorare dei
sintomi non avviene un miglioramento
analogo riguardo le attività quotidiane.
• Inoltre, anche nella fase di remissione
permangono i deficit di
funzionamento.
Hammar, 2009

RESPONSE
REMISSION

‣ Remission
Response
REMISSION:
HAMD-17 item < 6 RESPONSE:
MADRS < 12
Riduzione del 50% del punteggio
CGI-S

Perché è importante ottenere
una remissione
piuttosto che una risposta con
sintomi residui

Giornale italiano di psicopatologia
‐ Valutazione clinica
E. Aguglia & al. remissione dell’episodio depressivo
• Fase iniziale o acuta ha durata di 6‐12 settimane (3‐4 mesi)
circa e si propone di ottenere la completa risoluzione dei
sintomi (remissione)
• La fase di continuazione (continuation phase) da 3 a 9 mesi
circa, che segue, ha come obiettivo il consolidamento dei
risultati clinici ottenuti nella fase precedente, cioè la
remissione, fino al pieno recupero dello stato di eutimia al
fine di prevenire le ricadute. Sia nella fase iniziale che in
quella di mantenimento può aversi solo una remissione
parziale (o incompleta) come viene definita dal DSM.
Poiché è stato evidenziato che circa il 40‐60% dei
responders ricade dopo l’interruzione intempestiva della
terapia, la fase continuativa è virtualmente raccomandata
per tutti i pazienti.

E. Aguglia & al. (continua)
• I sintomi residui che non hanno ottenuto una remissione
completa sono un’imporatante causa di sofferenza e di
disfunzione sia in ambito lavorativo che interpersonale. I sintomi
residui comporatno un maggior rischio di ricadute e recidive,
richiedono un maggior numero di consultazioni e si correlano
con elevati tassi di disabilità e di cronicizzazione. Nonostante
una soddisfacente risposta iniziale al trattamento i sintomi
residui possono persistere. In letteratura è riportata l’evidenza di
una sintomatologia residua sottosoglia anche in pazienti che
hanno raggiunto la remissione clinica dell’episodio. I sintomi
residui sottosoglia sono, in genere, di lieve entità e quelli di più
frequente riscontro riguardano la sfera cognitiva, affettiva,
psicomotoria e neurovegetativa. In alcuni casi possono persistere
sintomi i isolati a piena espressione clinica.
i

E. Aguglia & e al. (continua)
• La remissione parziale richiede una revisione della terapia e
della gestione complessiva del trattamento con l’obiettivo
di raggiungere la remissione completa valutando l’indice
terapeutico costi‐beneficio del singolo trattamento.
L’impiego Limpiego di terapie combinate (farmacoterapia più terapia
cognitiva o interpersonale) si è mostrato utile per ottenere
una completa remissione della sintomatologia e per
prevenire le ricadute. La scelta del farmaco è alla base di
ogni strategia terapeutica. Gli antidepressivi disponibili
sono oggi considerati di efficacia equivalente. Tuttavia le
attuali evidenze derivanti dall’esperienza clinica e dai
risultati sperimentali e studi metanalitici sembrano
indicare una differenza nell’efficacia i e nella tollerabilità.

E. Aguglia & al. (continua)
• La fase di mantenimento (maintenence phase) infine
si propone di prevenire le recidive; ha una durata
variabile, in rapporto alla storia clinica, al numero e
alla gravità degli episodi, nonché alla risposta clinica
ottenuta nell’ultimo episodio

E. Aguglia & al.
• Risposta (response): significativa riduzione della sintomatologia
depressiva. Riduzione dei punteggi totali della scala HAM‐D e/o
MADRAS di almeno il 50%; 1al CGI‐I I (clinical i l global l impression) i • Remissione (remission): riduzione completa della
sintomatologia depressiva, con possibile presenza di minimi
sintomi i residui. i Punteggio HAM‐D 17 items inferiore i o uguale 7
• Ricaduta (relapse): riacutizzazione dei sintomi clinici tale da
soddisfare i criteri diagnostici
• Recidiva (recurrence): comparsa di un nuovo episodio
depressivo, che si manifesta solo dopo un prolungato periodo di
eutimia (da 6 a 12 mesi)
• Recupero dell’eutimia (recovery): guarigione, remissione clinica
che duri da almeno 6 mesi. Il termine guarigione si riferisce
sempre all’episodio depressivo e non al disturbo depressivo.

E. Aguglia & al.
• Il giudizio clinico‐diagnostico in merito al tipo di remissione in 4 punti:
‐ La remissione completa o parziale della sintomatologia tramite i
sintomi‐criterio i it i del DSM‐IV con riduzione i del 50% delle scale; per la
HAM‐D < 7 in tal caso è riscontrata una buona correlazione clinica e
psicometrica
‐ La ripresa parziale o completa del funzionamento. Non
necessariamente infatti la remissione completa dei sintomi coincide
con il recupero funzionale lavorativo, scolastico, familiare, sociale o
ricreativo; settori che possono restare compromessi, in varia misura.
‐ La persistenza di una sintomatologia sottosoglia o sintomi residui
isolati, o atipici, possono evidenziarsi in periodo post o inter episodico
nonostante la ripresa del funzionamento. Sintomi dello spettro umore
o altri spettri (panico‐agorafobico, ossessivo‐compulsivo li ecc.)
‐ I tratti di personalità possono risultare sostanzialmente mutati dopo
un episodio depressivo. Questi mutamenti possono incidere in maniera
durevole sul comportamento e sulle abitudini di vita

E. Aguglia & al.
• La valutazione delle 4 aree indica 5 livelli di remissione: fine fase cont.
1‐ primo liv. Tutti i parametri di remissione sono soddisfatti (sia in
presenza che assenza di terapia)
2‐ secondo liv. Remissione sintomatologica, ripresa del funzionamento,
assenza di sintomi sottosoglia e/o sintomi isolati o atipici, persistono
invece mutamenti di personalità rispetto alla condizione precedente
(terapia mantenuta o interrotta)
‐3 terzo liv. Remissione con completa ripresa del funzionamento,
residuano però sintomi sottosoglia e/o sintomi isolati o atipici; può
esserci modificazione della personalità (terapia mantenuta o
interrotta)
‐4 quarto liv. È soddisfatto solo il criterio della remissione dei sintomi
(codificati dal DSM‐IV); non coincide con la completa risoluzione
‐5 quinto liv. Remissione parziale: persistono sintomi‐criterio codificati
dal DSM‐IV seppure in numero ridotto o globalmente attenuati
(superiore al 50% della gravità dell’episodio di pieno)

E. Aguglia e al.
• Linee guida per il trattamento:
• American Psychiatric Association, British Association for
Psychopharmacology, Canadian Psychiatric Association, Agency
for Health Care Policy Reserch Food and Drug Administration,
European Medicinal Evalution Agency indicano quali obiettivi
dl del trattamento:
‐ La risoluzione della sintomatologia depressiva ovvero la
remissione completa
‐ Il recupero del funzionamento sociale e della qualità della vita
‐ La riduzione del rischio di ricadute (HAM‐D > 7 rischio per
recidiva precoce 3 volte maggiore rispetto a quelli con punteggio
< 7); il trattamento a lungo termine può ridurre il rischio di
recidiva del 70% fino a 36 mesi (in presenza di uno o più dei
fattori di rischio è consigliata la prosecuzione come
mantenimento)

Carmelo M. uomo di 72 anni; coniugato con prole;
prof. in pensione
• Esordio da circa 2 anni con disturbo disfagico cui segue notevole calo ponderale e ritiro
prima sociale, poi nelle relazioni personali in generale.
• Per circa 1 anno viene indagato in ambiente internistico e sottoposto a numerose indagini
strumentali; poi in ambiente neurologico con sofisticate indagini (Istututo F. Besta di
Milano) ecc.
• Inviato, infine, dallo psichiatra, perviene alla mia osservazione:
• Sintomatologia prevalentemente di tipo ipocondriaco con calo importante del tono
dell’umore e disturbi di tipo mnestico e cognitivo in generale. Iniziata terapia con
bupropione 150 mg/die; olanzapina 2,5 mg/die; memantina titolata come da protocollo.
Dopo circa un mese il paziente è migliorato ed ha ripreso l’alimentazione quasi senza
problemi anche per i cibi solidi. Il tentativo di aumentare il dosaggio di bupropione a
300 mg/diee olanzapina a 5 mg/dienon vanno a buon fine perché il paziente lamenta
innumerevoli effetti colaterali; anche memantina viene mantenuta a 5 mg/die. Lo schema
terapeutico iniziale viene protratto e dopo alcuni mesi inizia il recupero ponderale; a
distanza di circa 6 mesi il paziente riprende la sua vita sociale e comincia nuovamente a
giocare a carambola, gioco in cui ha sempre riportato eccellenti risultati. Allo stato
attuale prosegue la terapia con qualche sintomo residuo persistente (la saliva avrebbe
ancora, a tratti una strana consistenza; avverte strane sensazioni come scariche elettriche
al capillizio e qualche altra manifestazione neurovegetativa. Regolare il sonno e
l’alimentazione. Tendenzialmente muatcico elettivamente con la moglie.

Maria L. di frigintini; donna di 40 anni, coniugata con
prole; ha lavorato come operaio
• Esordio circa 3 anni addietro con sintomatologia caratterizzata da
marcata depressione dell’umore con sintomi psicotici incongrui
(sensazione di essere al centro dell’attenzione attenzione, di essere osservata,
allucinazioni uditive ecc.). Trattata da uno specialista con venlafaxina e
olanzapina aveva avuto una remissione parziale dei sintomi psicotici
con persistenza di marcato ritiro sociale, perdita del lavoro e incapacità
di gestione nel quotidiano rispetto al suo ruolo di moglie e madre e di
casalinga. Trattata con aripirazolo 15 mg/die e paroxetina 40 mg/die,
ottiene un primo significativo miglioramento dopo circa 4‐5 settimane.
Dopo circa 3 mesi si registra una completa remissione e ripresa
funzionale in ambiente lavorativo (pregresso lavoro come operaio).
Cedendo alla pressante richiesta di ridurre i farmaci dopo circa 6 mesi
si riduce paroxetina a 20 mg/die registrando dopo qualche settimana
una parziale riacuzie con abbandono del lavoro. Recuperata la dose
iniziale si ottiene una remissione dei sintomi senza più recupero
funzionale. Da qualche mese è stato aggiunto bupropione a 150 mg/die
senza tuttavia ottenere, allo stato attuale, significativo miglioramento

Salvatore C. ; uomo di 75 anni, vedovo con prole; colonnello
dell’esercito in pensione
• Proviene da una famiglia di coltivatori diretti; si allontana dal suo contesto che ritiene
ristretto attraverso la scelta di arruolarsi dopo aver conseguito il diploma di maturità
classica. La moglie muore dopo aver dato alla luce l’unico figlio che verrà affidato alle cure
dll della nonna paterna. La sua vita si focalizza sul suo dovere di padre e “tira avanti”. Nella
prima giovinezza il figlio manifesta un esordio psicopatologico che assumerà le
caratteristiche di una grave schizofrenia ad evoluzione cronica. Il paziente inizia un
nuovo calvario fra mille viaggi della speranza e cure senza mai ottenere una
stabilizzazione della malattia del figlio. Dopo un serio tentativo di suicidio per
defenestrazione il ragazzo viene al’osservazione del sottoscritto che inizia una terapia con
clozapina ottenendo la stabilizzazione del quadro patologico. Per il colonnello è una
conquista che dopo tanti anni gli regala un momento si tranquillità. Comincia a d aprirsi
e parlare di sé. Manifesta un grave quadro depressivo con intensa astenia e ipobulia e
chiede aiuto. Iniza terapia con venlafaxina da cui trae beneficio gà dopo qualche mese.
Prosegua la cura per circa 6 mesi ed appare soddisfatto ma ancora sente lo sforzo nel
quotidiano. Si aggiunge bupropione, prima a 150 e poi a 300 mg/die. Da questo momento
si registra un vistoso cambiamento anche dei tratti di personalità. Da taciturno diventa
molto loquace e spesso si racconta sommermandosi in una autobiografia narrata ed
emotivamente vissuta. Ama scrivere e si è iscritto ad un corso per PC per poter sviluppare
la sua intenbsa curiosità e voglia di conoscere. “dottore io sento di stare attraversando uno
dei migliori periodi della mia vita, avevo dimenticato che si può stare bene! Le confesso,
anche se me ne vergogno, che guardo qualche bella signora con interesse! Dottore io
voglio continuare la terapia!”.

Residual Symptoms
‣COGNITIVE
•lower initiative,
•lower resolution,
•lower medium and long- term planning
‣BEHAVIOURAL
•partial avoidance and psychosocial impairment
•disruption p in interpersonal relationships
•limited sociability
•dissatisfaction with life and job
‣MOOD
•Partial somatic and psychic anhedonia

• Ni Nei soggetti con depressione psicotica
l’impairment cognitivo è più severo. (Basso and
Bornstein, 1999). Inoltre, il pattern di
disfunzioni neuropsicologiche sembra essere
similare anche se
meno severo rispetto alla
schizofrenia.
Hill et al., 2004
• I soggetti con depressione ricorrente, che
hanno una familiarità positiva per disturbo
bipolare hanno un maggiore impairment
cognitivo, ii anche durante l’eutimia.
i
Smith et al., 2006

Pfenning, 2009

• Esistono precise indicazioni che il cognitive impairment presente durante
l’acuzie di malattia persista nella fase di riduzione della sintomatologia e
anche alla remissione.
• Acuni autori sostengono che il cognitive impairment peggiori ad ogni
episodio depressivo e che l’impairment riscontrato nelle fasi asintomatiche
sia correlato al numero di precedenti episodi depressivi.
Hammar, 2009

• Le funzioni cognitive e la loro ooimportanza a nella vita vta
quotidiana dovrebbero essere prese in grande
considerazione per il loro impatto funzionale sul
paziente,con ricadute sulle scelte dello psichiatra in
termini farmacologici e riabilitativi.
• L’ uso di training cognitivi potrebbe essere un valido
ausilio nel trattamento della depressione long term,
nella prevenzione delle ricadute e nel
miglioramento della qualità di vita.

Sintomi residui predittori
di ricaduta nella MDD

Bauer et al 2002

Remissione completa
Remissione con sintomi residui

Rischio di relapse
3.5 volte maggiore

“ Nonostante siano disponibili molti farmaci
antidepressivi e diverse modalità di
trattamento psicoterapico per la terapia della
Depressione, la cura dei soggetti depressi è
ancora oggi lontana dall’essere ottimale.
Gli psichiatri dovrebbero cercare di migliorare
gli esiti del trattamento utilizzando tutte le
risorse disponibili per personalizzare ed
ottimizzare il trattamento nel singolo caso”
Baldwin 2003

Obiettivo nel trattamento della
depressione:
Completa remissione
di dei sintomi
i

Paradigmi di trattamento inefficaci
Non è solo un problema di riconoscere la malattia, ma anche di attuare
un management terapeutico valido ed efficace…
Su 100 pazienti depressi che si rivolgono al medico di base:
100
pazienti
depressi
Medico
generale
Non
riconosciuti
Non
trattati
Farmaco Tempo
sottodosato inadeguato
Inefficacia
farmaco
50 25 13 6 1-2 1 - 2
50 25 12 6
Alla fine, su 100 pazienti solo 4‐5 vanno incontro ad un
trattamento adeguato
Aguglia 2009

Fino al 60% dei casi di TRD
si rivela ad un esame più
approfondito pseudoresistenza
American J. Psych. 2007

Prevalenza media della
Treatment-Resistant Depression
> Response criteria = 40%
> Remission criteria = 60%

Cosa intendiamo per TRD
“Sebbene varie definizioni siano state
suggerite e variamente utilizzate in
letteratura, con TRD si identifica in
maniera ampia come il verificarsi di una
risposta clinica insufficiente a seguito
di una terapia antidepressiva adeguata
(per dose, durata e compliance) in un
paziente con diagnosi di depressione
maggiore”.
Berlim MT e Turecki G, 2007

FATTORI da valutare nei pazienti
depressi “resistenti”
Nemeroff, J.C.P. 2007

Trattamento dei sintomi residui e
della resistenza
• Ottimizzazione della terapia in corso (dosaggio,
correttezza della somministrazione, compliance ecc.)
• Sostituzione (di un antidepressivo con un altro
antidepressivo
• Potenziamento (combination: associazione di due AD;
augmentation: associazione con litio, ormone tiroideo,
antipsicotici atipici off label)

Strategie farmacologiche
nella depressione
“resistente”
Ottimizzazione
trattamento iniziale
Sostituzione
Switch:
AD vs altro AD
Potenziamento:
-Augmentation
t ti
vs.
- Combination

J. Clinical i l Psychiatry 2007
Switch vs. quale AD
Non ci sono evidenze “forti”
per stabilire se sia meglio
lo switch
tra AD della stessa classe
ot tra AD di classi diverse !!

Strategie di potenziamento
•Augmentation
‣LITIO
‣ Ormone tiroideo: T3
‣Antipsicotici
II generazione: :OLZ>ARP
C bi ti i i di 2 AD
• Combination : associazione di 2 AD
o anche più
> associazione di 2 AD ()

da: Nemeroff 2008

J. J Clinical Psychiatry, 2007
LITIO

Litio vs. placebo nelle Depressioni Resistenti
alla monoterapia antidepressiva
10 RCT

J. Clinical Psychiatry, y,
2007
AP Atipici

10
RCT

“ Nonostante siano disponibili molti farmaci
antidepressivi e diverse modalità di
trattamento psicoterapico per la terapia della
Depressione, la cura dei soggetti depressi è
ancora oggi lontana dall’essere
ottimale.
Gli psichiatri dovrebbero cercare di migliorare
gli esiti del trattamento utilizzando tutte le
risorse disponibili per personalizzare ed
ottimizzare il trattamento nel singolo caso”
Baldwin 2003

Antidepressivi
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s
Phenelzine
Imipramine
Isocarboxazide
Clomipramine
Tranylcypromine Nortriptyline
Amitriptyline
Desipramine
Maprotiline
Fluoxetine
Nefazodone
Sertraline
Mirtazapine
Paroxetine
Venlafaxine
Fluvoxamine
Citalopram
Bupropion
Escitalopram
Duloxetine
Agomelatine
Non esiste
l’antidepressivo
“ideale”!

Interactions between the norepinephrine, serotonin and
dopamine pathways in MDD
(adapted from Nutt et al., 2007)
Norepinephrine

Riduzione
emotività positiva
+
+ + + +
Umore
nella
norma
Aumento emotività
negativa
-
- - -
-
NA
Umore depresso
Perdita di felicità
Perdita di interesse
Perdita di motivazione e energia
Vigilanza
NA
Umore depresso
Colpa / disgusto
Paura / ansia
Ostilità
Irritabilità
Solitudine
DA
5HT

Differenze nel profilo di collateralità tra AD

Fattori su cui basare la scelta del
farmaco Antidepressivo
Prove di efficacia > RCT e Metanalisi
Profilo di tollerabilità
Rischio di interazioni
Tossicità da sovradosaggio
Impiego in pazienti “a a rischio”

Esistono differenze nell’efficaciaefficacia
antidepressiva dei diversi farmaci
Le evidenze provenienti
dalla maggior parte degli RCT
non permettono di stabilire differenze
“clinicamente significative” tra AD,
anche appartenenti a classi diverse.
Bellantuono et al. 2003;
Trattato di Psicofarmacologia Clinica.
Il Pensiero Scientifico Editore

La scelta dell’AD
deve tener conto dei
sintomi depressivi
prevalenti nel
singolo paziente

I
N
T
E
R
A
Z
O
N
I
CANMAT,
J. Aff. Dis. 2009

Hot Topics
‣ La terapia a breve termine:
Scelta del farmaco ed ottimizzazione della
risposta clinica
‣ La terapia a lungo termine:
Starategie x gestire la prevenzione
delle e ricadute depressive ess e

Terapia della depressione
◦ I RCT a breve termine con farmaci antidepressivi i i dimostrano risultati
i
eccellenti (60‐70% risposta)
◦ L’outcome a lungo termine è deludente in molti casi
◦ Fattori modificabili:
diagnosi mancata o errata (ICEBERG della depressione)
utilizzo di paradigmi di trattamento inefficaci
non raggiungimento della remissione
persistenza del deficit funzionale
mancata identificazione delle comorbidità
◦ Fattori non modificabili:
limiti dei trattamenti antidepressivi disponibili (inefficacia, effetti
collaterali li a lungo temine, tachifilassi‐tolleranza i t ll all’effetto terapeutico
ti
nel lungo termine)
McIntyre RS et al. Can J Psychiatry 2004; Hirschfeld R et al. JAMA 1997; Nutting P et al. J Gen Intern
Med 2002; Enns M et al. Can J Psychiatry 2001; Kessler R et al. Br J Psychiatry 1996; Hirschfeld R
et al. J Clin Psychiatry 2003; Aguglia 2009

Le diverse fasi della terapia antidepressiva

Santone & Bellantuono, Giornale di Psicopatologia, 2009

Indicatori per intraprendere una terapia antidepressiva “long-term”
CANMAT, J. Aff. Dis. 2009, Bellantuono 2010

Effetti degli antidepressivi dopo
somministrazione cronica
Regolazione espressione
dei recettori
Regolazione dei
meccanismi di trasduzione
a livello citoplasmatico
Controllo dell’espressione
genica
Recettore
effettore
Protein chinasi
nucleo

Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi
Le alterazioni osservate dopo trattamento con antidepressivi indicano un effetto regolatorio sui sistemi
serotoninergici e adrenergici, che comprendono, oltre alle azioni sui recettori, anche un aumento della
quantità del secondo messaggero cAMP e la conseguente attivazione di sistemi enzimatici che possono
regolare la funzione cellulare attraverso la fosforilazione di specifiche proteine.
E’ stato osservato che un trattamento prolungato con farmaci antidepressivi è in grado di potenziare il
processo della fosforilazione proteica mediata dalla proteino-kinasi cAMP dipendente di tipo II (PKA). Una
delle proteine fosforilate dalla PK cAMP-dipendente è il fattore di trascrizione CREB (cAMP response
element-binding protein) che media molte azioni intracellulari del cAMP a livello dell’espressione genica.
Il fattore di trascrizione nucleare CREB è stato proposto come target postrecettoriale candidato a mediare
le risposte adattative che si verificherebbero in seguito a trattamento prolungato con diverse classi di
farmaci antidepressivi. Questo anche sulla base del fatto che CREB risulta essere regolato sia da 5-HT che
da NA, neurotrasmettitori sicuramente coinvolti nella fisiopatologia e terapia della depressione.
Studi preclinici dimostrano che l’induzione dell’espressione dei geni che codificano per CREB
nell’ippocampo è specificatamente indotta dalla somministrazione cronica di diverse classi di antidepressivi,
ma non da sostanze psicotrope non antidepressive (es. cocaina, morfina e aloperidolo). Studi clinici infine
hanno dimostrato che pazienti depressi presentano una ridotta concentrazione di CREB a livello della
corteccia temporale rispetto al gruppo di controllo, mentre pazienti depressi in corso di trattamento
presentano valori comparabili a quelli del gruppo di controllo.
Tra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare un
ruolo importante quelli che codificano per il fattore trofico BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) e per il
suo recettore tirosino-chinasico trkB.
La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e suo
recettore a livello dell’ippocampo
ippocampo. Diverse osservazioni suggeriscono che l’aumentata espressione del
BDNF sia la conseguenza della up-regulation della via del cAMP e del fattore CREB.

Normale Stress Antidepressivi
Glucocorticoidi
BDNF
Serotonina e NA
BDNF
Glucocorticoidi
Normale sopravvivenza
e crescita
Atrofia/morte
neuronale
Aumentata sopravvivenza
e crescita
Fattori Genetici
•Altri danni neuronali:
• Ipossia - Ischemia
• Ipoglicemia
• Neurotossine
• Virus

Ipotesi neurotrofica della depressione
E’ stato osservato che una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei livelli di BDNF e
conseguente atrofia o addirittura morte di neuroni in particolari aree cerebrali come l’ippocampo; inoltre è
stato osservato che in alcuni pazienti depressi si verifica una piccola diminuzione nel volume dell’area
ippocampale. p Una ridotta espressione del BDNF potrebbe contribuire all’atrofia dei neuroni ippocampali p in
risposta allo stress.
La depressione, e in particolare nei casi associati allo stress, potrebbe derivare dall’atrofia o dalla morte di
cellule dell’ippocampo e questo potrebbe essere una conseguenza, almeno in parte, della ridotta
disponibilità di BDNF. É noto che anche livelli elevati di glucocorticoidi giocano un ruolo molto importante
nel danno indotto dallo stress nei neuroni dell’area CA3. Il trattamento con farmaci antidepressivi potrebbe
revertire questa atrofia potenziando l’espressione e la funzione del BDNF; infatti è stato dimostrato che un
trattamento a lungo termine con antidepressivi blocca la riduzione del BDNF prodotta dallo stress. Anche la
normalizzazione dei livelli di glucocorticoidi prodotta da un trattamento con farmaci antidepressivi potrebbe
rappresentare in alcuni individui un meccanismo aggiuntivo per prevenire un ulteriore danno neuronale.
Studi preliminari hanno suggerito che un trattamento con farmaci antidepressivi produce un diretto effetto
neuroprotettivo o neurotrofico sui neuroni dell’ippocampo.
L’osservazione che gli antidepressivi inducono nell’ippocampo, un’area del cervello importante per il
controllo delle funzioni cognitive e delle emozioni, un aumento della sintesi di fattori neurotrofici, proteine
che migliorano la funzionalità dei neuroni ha portato alla formulazione di una “ipotesi neurotrofica” relativa
al modo di azione degli antidepressivi. Questa ipotesi rappresenta il superamento di quella aminergica e di
quella recettoriale e sostiene che la base neurochimica della depressione, pur esistendo una
compromissione della funzionalità dei sistemi monoaminergici, potrebbe essere un’alterazione nella
cascata degli eventi molecolari che modulano l’espressione genica di proteine fondamentali per l’omeostasi
neuronale.

All’aumentare dll della gravità iàdi malattia aumenta l’atrofia dll’i dell’ ippocampo.
Bearden, 2009

P. Pancheri – “Il punto su. Specificità e specificità terapeutica
dei farmaci antidepressivi (1995) citato in:
Terapia antidepressiva e Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
A. Palma R. Brugnoli – Giorn Ital Psicopat 2007; 13:546-576
Ci troviamo di fronte l’apparente paradosso di una equivalenza d’efficacia fra tutti
I farmaci antidepressivi che vengono differenziati solo sulla base di una differente
incidenza di effetti secondari e collaterali … ogni clinico sa prefettamente, d’altra
parte, che ogni farmaco differisce i dagli altri e che alcuni quadri rispondono in
maniera preferenziale rispetto ad altri. Molto spesso un malato resistente ad un
farmaco risponde in modo brillante ad un altro farmaco per motivi apparentemente
inspiegabili; altre volte un’associazione di antidepressivi, scelta in modo
apparentemente casuale, ma in realtà guidata dall’intuizione clinica sembra
risolvere il problema della farmacoresistenza … un’esperienza frequente è data
dalla discordanza fra i dati dell’esperienza esperienza clinica e quelli della sperimentazione
clinica senza un preciso razionale e senza il sostegno di dati empirici rilevabili
dalla letteratura …

Terapia antidepressiva e Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
A. Palma R. Brugnoli – Giorn Ital Psicopat 2007; 13:546-576
Una ricerca di Brody ha evidenziato alla PET una normalizzazione del
metabolismo della corteccia prefrontale bilateralmente e temporale, della
porzione anteriore del giro del cingolo, del caudato e del talamo.
la terapia cognitivo-comportamentale sembra produrre risultati analoghi con
l’eccezione che, a livello corticale, migliora solo il metabolismo della corteccia
dell’emisfero di destra.
Recenti studi di Kennedy supportano l’ipotesi che nella depressione i meccanismi
cerebrali di riparazione , stimolati da un intervento antidepressivo, riguardano il
ripristino del funzionamento di circuiti di connessione cortico-limbici.
C’è da ggiungere che i correlati morfofunzionali possono variare quando la scelta
cade su un RRSI oppure su SNRI o la psicoterapia cognitivo-comportamentale.
Il dato che resta costante è che la normalizzazione metabolica e, quindi,
il ripristino del funzionamento di aree che fanno parte del circuito di Papez,
costituisce il Goal comune a ciascuna terapia antidepressiva.

Structural and Functional Brain Changes
in Depression

Kerry J Ressler & Helen S Mayberg
nature neuroscience vol.10 ‐ 2007
• The areas most reproducibly found to be dysregulated
in common emotional disorders are the prefrontal
cortex (PFC) and subgenual cingulate cortex (Cg25),
which seem to be involved in emotion experience and
processing, as well as the subcortical hippocampus and
amygdala, which are involved in emotional memory
formation and memory retrieval.

Kerry J Ressler & H S Mayberg
nature neuroscience vol.10 ‐2007
Cg25 is involved in the production of sad emotion and in
antidepressant treatment response. Cg25 decreases in
activity are seen in resonce to chronic fluoxetine
treatment for MDD … and predicts treatment
response.
Overactivation of the amygdala is also implicated in
depression and anxiety…and activity decrease with
antidepressant treatment and cognitive‐behavior‐
therapy

The american journal of psychiatry
‐2008;;
165:969‐977 – Aaron T Beck
• The developmental model identified early traumatic
experiences and the formation of disfunctional beliefs
as predisposing factors … a hypersensitive amygdala is
associeted with both a genetic polimorfism and a
pattern of negative cognitive biases and disfunctional
beliefs, all of which constitute risk factor for
depression. Further the combination of hyperactive
amygdala and hypoactive prefrontal regions i is
associated with diminished cognitive appraisal and the
occurrence of depression.

persone che usavano prevalentemente il lobo prefrontale
Destro sentendosi sotto pressione, tormentati, stressati,
intolleranti del loro lavoro, dopo un training basato
sulla meditazione della consapevolezza, Davidson ha
scoperto un significativo mutmento di attività dal
prefrontale destro a quello sinistro; i soggetti
tornavano ad amare il loro lavoro, vivendolo come
un’avventura piuttosto che come un tormento, il loro
stato d’animo era molto migliorato.

Grazie per la cortese
attenzione!

Alcuni spunti di discussione:
• TRD: quanto attendere prima di attuare
strategie mirate
• TRD: ottimizzazione i i come prima strategia
• TRD: sostituire, combinare o potenziare
• antidepressivo: quale molecola in un’ottica
di terapia in acuto ed a lungo termine
• eventi avversi: ridurre la dose, sostituire la
molecola o combinare
• viraggio maniacale: è possibile la
prevenzione