Appropriatezza diagnostico-terapeutica in oncologia - Quaderni del ...

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Ministero della Salute Terapia degli stadi localizzati e avanzati a basso rischio (età < 60 anni e IPI 0-1). Stadi iniziali I-II senza malattia bulky: lo standard di riferimento consiste nella chemioimmunoterapia R-CHOP per 3-4 cicli somministrati ogni 21 o ogni 14 giorni. In pazienti cardiopatici con frazione di eiezione ridotta all’ecocardiogramma (< 50%), l’adriamicina può essere sostituita con derivati antraciclinici meno cardiotossici (mitoxantrone, doxorubicina liposomiale), oppure omessa in base all’entità della cardiopatia. Il numero di cicli è di 3 o 4, seguiti da radioterapia sulle sedi di malattia (si veda il paragrafo 7.8). L’eventuale omissione della radioterapia in base alla risposta PET non è attualmente da considerarsi convenzionale al di fuori di uno studio clinico controllato. Stadi I–II con malattia bulky e stadi III-IV senza altri fattori di rischio secondo IPI: lo standard di riferimento consiste nella chemioimmunoterapia R-CHOP per 6 cicli somministrati ogni 21 o ogni 14 giorni, seguiti da radioterapia sulle sedi originariamente bulky. L’eventuale omissione della radioterapia in base alla risposta PET non è attualmente da considerarsi condi un primo autotrapianto seguito, se esiste un donatore HLA compatibile, da un trapianto allogenico a condizionamento ridotto. La radioterapia può avere un ruolo solo a scopo palliativo o in caso di malattia residua linfonodale isolata dopo l’autotrapianto. Il trattamento di salvataggio è quindi da gestire all’interno o in collaborazione con strutture accreditate per attività trapiantologica. 7.6. Terapia dei linfomi non-Hodgkin aggressivi Come premessa è importante ricordare come nell’ambito dei linfomi aggressivi, in termini di polichemioterapia antiblastica, il regime più comunemente utilizzato sia lo schema CHOP (ciclofosfamide, adriamicina, vincristina e prednisone); per particolari istotipi – il linfoma primitivo del mediastino con sclerosi, il linfoma di Burkitt e il linfoma linfoblastico – sono stati codificati dei regimi di polichemioterapia specifici. Dalla fine degli anni Novanta la terapia dei linfomi non- Hodgkin a cellule B esprimenti l’antigene CD20 è stata significativamente migliorata grazie all’introduzione dell’anticorpo monoclonale anti- CD20 (rituximab). Rituximab agisce principalmente attraverso la lisi cellulare mediata dal complemento e l’induzione dell’apoptosi dei linfociti B. Negli studi clinici condotti sull’utilizzo di rituximab è stata dimostrata un’elevata efficacia dell’anticorpo utilizzato in monoterapia e un effetto sinergico se associato alla chemioterapia. Attualmente, quindi, nella maggior parte dei linfomi a cellule B la prima linea terapeutica si avvale di quella che è stata definita chemioimmunoterapia, ovvero chemioterapia e anticorpo monoclonale anti-CD20 in associazione. Verranno presentati i diversi trattamenti chemio-immunoterapeutici per il linfoma diffuso a grandi cellule, che rappresenta l’istotipo più frequente, e, inoltre, le procedure terapeutiche del linfoma primitivo del mediastino con sclerosi, del linfoma mantellare, del linfoma di Burkitt, del linfoma linfoblastico e del linfoma a cellule T periferiche non altrimenti specificato. Il ruolo della radioterapia e quello del trapianto delle cellule staminali saranno trattati nell’ambito di capitoli specifici. Per quanto riguarda la suddivisone terapeutica del linfoma diffuso a grandi cellule (“risk assessement”), attualmente viene stratificata in funzione di due importanti parametri: l’età (< o ≥ 60 anni) e l’indice prognostico internazionale (IPI). Vengono pertanto identificati 3 grandi gruppi terapeutici: • pazienti con età < 60 anni e IPI 0-1; • pazienti con età < 60 anni e IPI ≥ 2; • pazienti con età ≥ 60 anni. 130

Linfomi 7 Approccio al paziente anziano. L’aaIPI è applicabile ai pazienti di età superiore ai 60 anni. In realtà, oggi il paziente è considerato anziano quando ha un’età > 65 o anche > 70 anni. L’età di per sé non è da considerarsi un fattore prognovenzionale al di fuori di uno studio clinico controllato (si veda il paragrafo 7.8). Linfomi primitivi del mediastino. Si tratta di un sottogruppo di linfomi diffusi a grandi cellule ben caratterizzato dal punto di vista clinico-terapeutico e biologico-molecolare. Nella maggior parte dei casi fanno parte, dal punto di vista dello “scoring system”, del secondo gruppo appena trattato, presentando frequentemente malattia bulky mediastinica e/o incremento di LDH (IPI 1). Il trattamento prevede l’utilizzo di una chemioterapia “dosedense” associata a rituximab, seguita da radioterapia mediastinica (si veda il paragrafo 7.8). Il regime chemioterapico di riferimento è storicamente rappresentato da MACOP-B per 12 settimane, che in passato ha fornito risultati migliori rispetto a CHOP o analoghi verosimilmente per la maggiore intensità di dose di adriamicina e ciclofosfamide (riciclate ogni 2 settimane). Con l’avvento del regime CHOP “dose-dense” somministrato ogni 14 giorni, è verosimile che R-CHOP-14 fornisca risultati paragonabili a R-MACOP-B. Terapia degli stadi avanzati a rischio intermedio-alto (età < 60 anni e IPI ≥ 2). La prima linea terapeutica per questo sottogruppo di pazienti è lo schema R-CHOP per 6-8 cicli. In termini di intervallo di riciclo (tra un ciclo e il successivo) l’intervallo di 14 giorni sembra poter dare i migliori risultati in termini di “dose intensity” rispetto ai canonici 21 giorni; quindi lo schema da utilizzare è R-CHOP-14 (cioè riciclo ogni 14 giorni). Le problematiche per quanto riguarda il miglior approccio sono comunque almeno due: • utilizzo di un ciclo standard R-CHOP-14 o quello di un ciclo CHOP con dosi superiori dei singoli chemioterapici (adriamicina e ciclofosfamide) e quindi potenziato (Mega- CHOP-14); • ruolo dell’utilizzo delle alte dosi con rescue di cellule staminali come terapia di consolidamento. Sulla base di queste considerazioni è attualmente in corso, sotto l’egida dell’Intergruppo Italiano Linfomi, uno studio randomizzato di fase III (protocollo “DLCL 04”) di confronto tra consolidamento con terapia ad alte dosi e rescue autologo dopo terapia “dose dense” verso la sola terapia “dose dense” (RCHOP-14) somministrata a due diversi livelli di dose (R- CHOP standard o R-MegaCHOP). Terapia di seconda linea. Lo standard di riferimento consiste in una fase di induzione con regime chemioterapico contenente farmaci non cross-resistenti (es. DHAP, DHAOX, ICE) con quelli utilizzati in prima linea, per 3-4 cicli. Nel corso della fase di induzione vengono effettuate la mobilizzazione, la raccolta e la criopreservazione delle cellule staminali e, successivamente nei pazienti responsivi, si esegue il consolidamento ad alte dosi con supporto di cellule staminali autologhe, preferibilmente periferiche. Si veda il paragrafo 7.9 per le modalità di mobilizzazione e raccolta delle cellule staminali. I pazienti non avviabili alle alte dosi per comorbilità, età o mancata mobilizzazione/inadeguata dose di cellule staminali ricevono la sola chemioterapia a dosi standard con un rischio significativamente più elevato di recidiva. In considerazione della ridotta mortalità da procedura autotrapiantologica e dell’assenza di valide alternative terapeutiche a potenziale curativo, il trattamento ad alte dosi può essere oggi proposto ai pazienti fino ad almeno 65 anni d’età. 131

M<strong>in</strong>istero <strong>del</strong>la Salute<br />

Terapia degli stadi localizzati e avanzati a<br />

basso rischio (età < 60 anni e IPI 0-1). Stadi<br />

<strong>in</strong>iziali I-II senza malattia bulky: lo standard di<br />

riferimento consiste nella chemioimmunoterapia<br />

R-CHOP per 3-4 cicli somm<strong>in</strong>istrati ogni 21 o<br />

ogni 14 giorni. In pazienti cardiopatici con frazione<br />

di eiezione ridotta all’ecocardiogramma<br />

(< 50%), l’adriamic<strong>in</strong>a può essere sostituita con<br />

derivati antracicl<strong>in</strong>ici meno cardiotossici (mitoxantrone,<br />

doxorubic<strong>in</strong>a liposomiale), oppure<br />

omessa <strong>in</strong> base all’entità <strong>del</strong>la cardiopatia. Il numero<br />

di cicli è di 3 o 4, seguiti da radioterapia<br />

sulle sedi di malattia (si veda il paragrafo 7.8).<br />

L’eventuale omissione <strong>del</strong>la radioterapia <strong>in</strong> base<br />

alla risposta PET non è attualmente da considerarsi<br />

convenzionale al di fuori di uno studio cl<strong>in</strong>ico<br />

controllato.<br />

Stadi I–II con malattia bulky e stadi III-IV senza altri<br />

fattori di rischio secondo IPI: lo standard di riferimento<br />

consiste nella chemioimmunoterapia R-CHOP per<br />

6 cicli somm<strong>in</strong>istrati ogni 21 o ogni 14 giorni, seguiti<br />

da radioterapia sulle sedi orig<strong>in</strong>ariamente bulky.<br />

L’eventuale omissione <strong>del</strong>la radioterapia <strong>in</strong> base alla<br />

risposta PET non è attualmente da considerarsi condi<br />

un primo autotrapianto seguito, se esiste un donatore<br />

HLA compatibile, da un trapianto allogenico<br />

a condizionamento ridotto. La radioterapia può<br />

avere un ruolo solo a scopo palliativo o <strong>in</strong> caso di<br />

malattia residua l<strong>in</strong>fonodale isolata dopo l’autotrapianto.<br />

Il trattamento di salvataggio è qu<strong>in</strong>di da<br />

gestire all’<strong>in</strong>terno o <strong>in</strong> collaborazione con strutture<br />

accreditate per attività trapiantologica.<br />

7.6. Terapia dei l<strong>in</strong>fomi non-Hodgk<strong>in</strong> aggressivi<br />

Come premessa è importante ricordare come nell’ambito<br />

dei l<strong>in</strong>fomi aggressivi, <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i di polichemioterapia<br />

antiblastica, il regime più comunemente<br />

utilizzato sia lo schema CHOP (ciclofosfamide,<br />

adriamic<strong>in</strong>a, v<strong>in</strong>crist<strong>in</strong>a e prednisone);<br />

per particolari istotipi – il l<strong>in</strong>foma primitivo <strong>del</strong><br />

mediast<strong>in</strong>o con sclerosi, il l<strong>in</strong>foma di Burkitt e il<br />

l<strong>in</strong>foma l<strong>in</strong>foblastico – sono stati codificati dei<br />

regimi di polichemioterapia specifici. Dalla f<strong>in</strong>e<br />

degli anni Novanta la terapia dei l<strong>in</strong>fomi non-<br />

Hodgk<strong>in</strong> a cellule B esprimenti l’antigene CD20<br />

è stata significativamente migliorata grazie all’<strong>in</strong>troduzione<br />

<strong>del</strong>l’anticorpo monoclonale anti-<br />

CD20 (rituximab). Rituximab agisce pr<strong>in</strong>cipalmente<br />

attraverso la lisi cellulare mediata dal complemento<br />

e l’<strong>in</strong>duzione <strong>del</strong>l’apoptosi dei l<strong>in</strong>fociti<br />

B. Negli studi cl<strong>in</strong>ici condotti sull’utilizzo di rituximab<br />

è stata dimostrata un’elevata efficacia<br />

<strong>del</strong>l’anticorpo utilizzato <strong>in</strong> monoterapia e un effetto<br />

s<strong>in</strong>ergico se associato alla chemioterapia. Attualmente,<br />

qu<strong>in</strong>di, nella maggior parte dei l<strong>in</strong>fomi<br />

a cellule B la prima l<strong>in</strong>ea <strong>terapeutica</strong> si avvale di<br />

quella che è stata def<strong>in</strong>ita chemioimmunoterapia,<br />

ovvero chemioterapia e anticorpo monoclonale<br />

anti-CD20 <strong>in</strong> associazione. Verranno presentati i<br />

diversi trattamenti chemio-immunoterapeutici per<br />

il l<strong>in</strong>foma diffuso a grandi cellule, che rappresenta<br />

l’istotipo più frequente, e, <strong>in</strong>oltre, le procedure<br />

terapeutiche <strong>del</strong> l<strong>in</strong>foma primitivo <strong>del</strong> mediast<strong>in</strong>o<br />

con sclerosi, <strong>del</strong> l<strong>in</strong>foma mantellare, <strong>del</strong> l<strong>in</strong>foma<br />

di Burkitt, <strong>del</strong> l<strong>in</strong>foma l<strong>in</strong>foblastico e <strong>del</strong> l<strong>in</strong>foma<br />

a cellule T periferiche non altrimenti specificato.<br />

Il ruolo <strong>del</strong>la radioterapia e quello <strong>del</strong> trapianto<br />

<strong>del</strong>le cellule stam<strong>in</strong>ali saranno trattati nell’ambito<br />

di capitoli specifici. Per quanto riguarda la suddivisone<br />

<strong>terapeutica</strong> <strong>del</strong> l<strong>in</strong>foma diffuso a grandi<br />

cellule (“risk assessement”), attualmente viene<br />

stratificata <strong>in</strong> funzione di due importanti parametri:<br />

l’età (< o ≥ 60 anni) e l’<strong>in</strong>dice prognostico<br />

<strong>in</strong>ternazionale (IPI). Vengono pertanto identificati<br />

3 grandi gruppi terapeutici:<br />

• pazienti con età < 60 anni e IPI 0-1;<br />

• pazienti con età < 60 anni e IPI ≥ 2;<br />

• pazienti con età ≥ 60 anni.<br />

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