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<strong>Dossier</strong> 5/2008<br />
Attuali criteri <strong>di</strong> terapia<br />
dell’infezione da<br />
Helicobacter pylori<br />
Dino Vaira<br />
Dipartimento <strong>di</strong> <strong>Me<strong>di</strong>ci</strong>na Interna e Gastroenterologia,<br />
Università <strong>di</strong> <strong>Bologna</strong>, <strong>Bologna</strong>.<br />
ORDINE PROVINCIALE DEI MEDICI CHIRURGHI<br />
E DEGLI ODONTOIATRI DI BOLOGNA<br />
Direzione e amministrazione: via Zaccherini Alvisi, 4 <strong>Bologna</strong> - Tel. 051.399745
DOSSIER<br />
Riassunto<br />
La costante <strong>di</strong>minuzione della percentuale <strong>di</strong> successo raggiunta dalle triplici terapie<br />
standard per la cura dell’infezione da H. pylori <strong>di</strong>pende, in gran parte, dall’incremento<br />
della resistenza primaria agli antibiotici, particolarmente verso la claritromicina. Secondo<br />
le nuove Linee Guida europee nelle aree in cui la resistenza primaria alla claritromicina<br />
supera <strong>il</strong> 15-20% (come l’Italia) sono consigliate le triplici terapie <strong>di</strong> 14 giorni e, in caso<br />
<strong>di</strong> fallimento, la quadruplice terapia <strong>di</strong> 7 giorni. In Italia non sono più <strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>i i<br />
farmaci a base <strong>di</strong> sali <strong>di</strong> bismuto e, quin<strong>di</strong>, non è possib<strong>il</strong>e ut<strong>il</strong>izzare lo schema quadruplice<br />
nei nostri pazienti. Le nuove Linee Guida italiane, invece, suggeriscono <strong>di</strong> ut<strong>il</strong>izzare<br />
nella nostra pratica clinica un nuovo “pacchetto terapeutico” costituito da una terapia sequenziale<br />
<strong>di</strong> 10 giorni in prima battuta e da una triplice terapia con levofloxacina ed<br />
amossic<strong>il</strong>lina come ri-trattamento. La terapia sequenziale “cinque più cinque” raggiunge<br />
in Italia valori <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione superiori al 90% e risulta più efficace delle triplici terapie <strong>di</strong><br />
7-10 giorni anche nei ceppi batterici resistenti alla claritromicina.<br />
II • Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008
Introduzione<br />
L’infezione da H. pylori è responsab<strong>il</strong>e della maggior parte delle ulcere peptiche (gastriche<br />
e duodenali), <strong>dei</strong> MALT-linfomi gastrici a basso grado <strong>di</strong> malignità, ed è un fattore <strong>di</strong> rischio<br />
in<strong>di</strong>pendente per lo sv<strong>il</strong>uppo del carcinoma gastrico, tanto da essere stato stato classificato<br />
come carcinogeno <strong>di</strong> tipo I 1 . Sebbene l’associazione tra H. pylori e la <strong>di</strong>spepsia non<br />
ulcerosa sia ancora <strong>di</strong>battuta, due recenti meta-analisi hanno chiaramente <strong>di</strong>mostrato un<br />
limitato (9%), ma significativo guadagno terapeutico nel curare l’infezione in questi pazienti<br />
2,3 . Inoltre, un recente stu<strong>di</strong>o prospettico e randomizzato, che ha coinvolto oltre 500<br />
pazienti <strong>di</strong>speptici seguiti per 6,7 anni, ha <strong>di</strong>mostrato che l’era<strong>di</strong>cazione batterica determina<br />
un vantaggio sul piano costo-efficacia a lungo termine 4 . Esistono inoltre evidenze<br />
piuttosto consolidate che H. pylori incrementa notevolmente <strong>il</strong> rischio <strong>di</strong> comparsa <strong>di</strong> ulcere<br />
e <strong>di</strong> sanguinamento <strong>di</strong>gestivo superiore nei pazienti anziani (particolarmente se >75 anni<br />
e con comorbi<strong>di</strong>tà) che assumono farmaci anti-infiammatori non steroi<strong>dei</strong> (FANS) 5,6 .<br />
L’era<strong>di</strong>cazione batterica, infatti, è in grado <strong>di</strong> prevenire queste con<strong>di</strong>zioni patologiche nei<br />
pazienti che devono iniziare un trattamento con FANS, mentre non sembra fornire significativi<br />
vantaggi in quelli che sono già in trattamento cronico con tali farmaci 7 .<br />
Per quanto concerne <strong>il</strong> possib<strong>il</strong>e ruolo <strong>di</strong> H. pylori nella patogenesi <strong>di</strong> alcune patologie extra-<strong>di</strong>gestive<br />
(car<strong>di</strong>opatia ischemica, fenomeno <strong>di</strong> Raynaud, cefalea, orticaria cronica, acne<br />
rosacea, encefalopatia epatica, ecc.) i dati sono molto controversi e, generalmente, negativi<br />
8,9 . Evidenze più convincenti sono invece emerse circa <strong>il</strong> ruolo patogenetico<br />
dell’infezione nella piastrinopenia autoimmune ed in alcune forme <strong>di</strong> anemia sideropenica.<br />
Una meta-analisi ha evidenziato che l’infezione è presente in circa la metà <strong>dei</strong> pazienti<br />
affetti da piastrinopenia i<strong>di</strong>opatica e che la terapia antibiotica comporta la completa regressione<br />
della sindrome o comunque <strong>il</strong> netto incremento del numero delle piastrine in<br />
circa <strong>il</strong> 50% <strong>dei</strong> casi in cui l’infezione viene curata con successo 10 . Analogamente, è stato<br />
osservato che nei pazienti con anemia sideropenica i<strong>di</strong>opatica, cioè quando tutte le altre<br />
cause note erano state opportunamente escluse, l’era<strong>di</strong>cazione batterica ha comportato<br />
la remissione del quadro clinico nel 75% <strong>dei</strong> casi a 6 mesi e nel 92% dopo 1 anno 11 .<br />
In sintesi, H. pylori è l’infezione batterica cronica più <strong>di</strong>ffusa al mondo ed è caratterizzata<br />
da una significativa morb<strong>il</strong>ità e mortalità e da un notevole impatto economico. Un corretto<br />
management <strong>di</strong> questa infezione risulta, quin<strong>di</strong>, <strong>di</strong> estrema importanza. Poiché curare<br />
l’infezione nei pazienti che hanno fallito un tentativo terapeutico risulta progressivamente<br />
più <strong>di</strong>ffic<strong>il</strong>e, è fondamentale ut<strong>il</strong>izzare nella pratica clinica solo gli schemi <strong>di</strong> trattamento<br />
che consentono <strong>di</strong> curare l’infezione nel maggior numero <strong>di</strong> pazienti al primo tentativo,<br />
in modo tale da contrastare <strong>il</strong> più possib<strong>il</strong>e l’insorgenza della resistenza batterica e<br />
contenere i costi.<br />
Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008 • III
DOSSIER<br />
Le terapie standard<br />
Sebbene sia trascorso circa un quarto <strong>di</strong> secolo dalla sua identificazione, non <strong>di</strong>sponiamo<br />
ancora oggi <strong>di</strong> una terapia in grado <strong>di</strong> curare l’infezione da H. pylori in tutti i pazienti. In<br />
accordo con le precedenti Linee Guida europee del 2000, sia nei trials scientifici che nella<br />
pratica, è stata ut<strong>il</strong>izzata una triplice terapia <strong>di</strong> 7 giorni, comprendente un inibitore della<br />
pompa protonica (IPP), la claritromicina e l’amossic<strong>il</strong>lina o <strong>il</strong> metronidazolo come trattamento<br />
“standard” <strong>di</strong> prima linea 12 . Tale combinazione <strong>di</strong> farmaci, generalmente ben tollerata,<br />
<strong>di</strong> breve durata e <strong>di</strong> basso costo, è risultata essere molto efficace in <strong>di</strong>versi stu<strong>di</strong> effettuati<br />
principalmente nella prima metà degli anni ’90. Tuttavia, vi è una crescente<br />
evidenza che l’efficacia <strong>di</strong> questi schemi <strong>di</strong> trattamento sia in progressiva <strong>di</strong>minuzione.<br />
Infatti, in un’ampia meta-analisi che ha incluso 5.866 pazienti, è stato calcolato che la<br />
percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione batterica con le triplici terapie standard è pari al 79% 13 .In<br />
stu<strong>di</strong> più recenti, è stata osservata una probab<strong>il</strong>ità <strong>di</strong> successo terapeutico notevolmente<br />
più bassa, con percentuali <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione che, in molte casistiche, non hanno raggiunto<br />
<strong>il</strong> 70% e con valori talvolta ad<strong>di</strong>rittura inferiori al 45% in altri paesi 14 . L’efficacia della triplice<br />
terapia è risultata altrettanto deludente quando è stata ut<strong>il</strong>izzata al <strong>di</strong> fuori <strong>di</strong> stu<strong>di</strong><br />
controllati. Infatti, in due interessanti osservazioni italiane è emerso che la percentuale <strong>di</strong><br />
era<strong>di</strong>cazione batterica raggiunta dalle triplici terapie standard nella pratica clinica è solo<br />
del 61-76% 15,16 . La riduzione dell’efficacia <strong>di</strong> queste terapie è dovuta in gran parte dallo<br />
sv<strong>il</strong>uppo <strong>di</strong> resistenza batterica agli antibiotici che è in aumento, soprattutto nei confronti<br />
della claritromicina e del metronidazolo, in <strong>di</strong>versi paesi europei 17 . Infatti, è stato osservato<br />
che la presenza <strong>di</strong> resistenza primaria alla claritromicina <strong>di</strong>minuisce notevolmemente<br />
la probab<strong>il</strong>ità <strong>di</strong> successo della triplice terapia standard, con percentuali <strong>di</strong><br />
era<strong>di</strong>cazione che non superano <strong>il</strong> 18-44% 18 . In <strong>di</strong>verse indagini epidemiologiche recentemente<br />
condotte in Italia, risulta che la percentuale <strong>di</strong> resistenza primaria alla claritromicina<br />
è aumentata fino a superare <strong>il</strong> 20%, mentre quella al metronidazolo ha raggiunto un<br />
valore pari al 29,4% 19-22 .<br />
Nelle nuove Linee Guida europee, recentemente pubblicate, viene consigliato <strong>di</strong> scegliere<br />
la terapia <strong>di</strong> prima linea in base alla prevalenza della resistenza primaria alla claritromicina<br />
ed al metronidazolo 23 . In pratica, nelle aree in cui la resistenza primaria alla claritromicina<br />
è
lato che lo schema <strong>di</strong> 2 settimane consente <strong>di</strong> aumentare solo del 5-9% <strong>il</strong> successo terapeutico<br />
rispetto alla triplice terapia <strong>di</strong> 7 giorni 24 . Inoltre, i dati <strong>di</strong> due ampi trial clinici italiani<br />
recentemente pubblicati sembrano in<strong>di</strong>care risultati ad<strong>di</strong>rittura peggiori. Infatti, in<br />
uno stu<strong>di</strong>o che ha coinvolto 906 pazienti con ulcera duodenale, non è stata osservata alcuna<br />
<strong>di</strong>fferenza <strong>di</strong> efficacia tra la triplice terapia <strong>di</strong> 7 e quella <strong>di</strong> 14 giorni (79,7% e<br />
81,7%) 25 . Nell’altro stu<strong>di</strong>o, che ha coinvolto 486 pazienti, <strong>il</strong> trattamento <strong>di</strong> 7 giorni è risultato<br />
efficace solo nel 52-57% <strong>dei</strong> pazienti e <strong>il</strong> prolungamento della terapia a 14 giorni<br />
ha ottenuto una percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione pari al 56-70% 26 . Se alla scarsa efficacia della<br />
triplice terapia <strong>di</strong> 2 settimane si aggiunge la considerazione che <strong>il</strong> suo costo è, ovviamente,<br />
duplicato rispetto alla terapia <strong>di</strong> 7 giorni, si può concludere che <strong>il</strong> rapporto costoefficacia<br />
non sembra giustificare l’ut<strong>il</strong>izzo del trattamento prolungato nella pratica<br />
clinica.<br />
Tutto queste osservazioni <strong>di</strong>mostrano inequivocab<strong>il</strong>mente quanto sia oggi necessario poter<br />
<strong>di</strong>sporre <strong>di</strong> nuovi farmaci più efficaci e <strong>di</strong> nuovi schemi <strong>di</strong> trattamento in grado <strong>di</strong> raggiungere<br />
un’elevata percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione, possib<strong>il</strong>mente anche nei ceppi resistenti<br />
agli antibiotici.<br />
La terapia sequenziale<br />
La scarsa efficacia della triplice terapia standard e la ancora limitata <strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>ità <strong>di</strong> molecole<br />
attive in vivo contro l’infezione da H. pylori hanno posto le con<strong>di</strong>zioni per un <strong>di</strong>verso<br />
ut<strong>il</strong>izzo degli antibiotici attualmente <strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>i. Negli ultimi anni abbiamo proposto<br />
una nuova terapia “sequenziale” <strong>di</strong> 10 giorni, composta da semplice duplice terapia<br />
(omeprazolo 20 mg b.i.d. e amossic<strong>il</strong>lina 1 g b.i.d) per i primi 5 giorni seguita da una triplice<br />
terapia (omeprazolo 20 mg b.i.d., claritromicina 500 mg b.i.d. e tinidazolo 500 mg<br />
b.i.d.) nei successivi 5 giorni 27 .<br />
Ma come è stato concepito questo nuovo approccio terapeutico Le basi razionali della terapia<br />
sequenziale consistono essenzialmente nell’ottimizzare l’ut<strong>il</strong>izzo <strong>dei</strong> pochi antibiotici<br />
attivi contro questa infezione tuttora <strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>i, partendo da alcune importanti<br />
osservazioni. In una precedente ricerca, noi avevamo osservato che quando veniva somministrata<br />
una duplice per 14 giorni e una triplice terapia <strong>di</strong> 7 giorni in caso <strong>di</strong> fallimento<br />
si otteneva un risultato chiaramente superiore a quello ottenuto quando i pazienti erano<br />
trattati con le stesse terapie, ma con or<strong>di</strong>ne invertito. In pratica, avevamo osservato che la<br />
sequenza “duplice più triplice” era efficace, ma non lo era quella inversa (97,3% vs 81,6%;<br />
p = 0.004) 28 . Quin<strong>di</strong>, contrariamente alla nostra ipotesi <strong>di</strong> base, nel trattamento dell’infezione<br />
da H. pylori invertendo l’or<strong>di</strong>ne degli adden<strong>di</strong> <strong>il</strong> risultato cambia significativamente.<br />
Dai dati della letteratura era noto che una duplice terapia con durata inferiore ai 7 giorni<br />
fosse in grado <strong>di</strong> era<strong>di</strong>care l’infezione fino al 50% <strong>dei</strong> casi e <strong>di</strong> ridurre, comunque, la carica<br />
batterica nei restanti pazienti trattati senza indurre resistenza batterica 29 . Altre ricerche<br />
avevano inoltre <strong>di</strong>mostrato che l’efficacia della triplice terapia è tanto più elevata<br />
quanto inferiore è la carica batterica nello stomaco 30,31 . Infine, dati più recenti hanno evidenziato<br />
anche che <strong>il</strong> pre-trattamento con amossic<strong>il</strong>lina sembra in grado <strong>di</strong> ridurre la<br />
successiva insorgenza <strong>di</strong> resistenza alla claritromicina, <strong>il</strong> più potente antibiotico finora<br />
Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008 • V
DOSSIER<br />
<strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>e contro H. pylori 32 . Molto probab<strong>il</strong>mente questo fenomeno è legato al danneggiamento<br />
della membrana batterica sulla quale si trovano le “pompe <strong>di</strong> efflusso” che rappresentano<br />
uno <strong>dei</strong> meccanismi <strong>di</strong> resistenza ai macroli<strong>di</strong>, insieme alle mutazioni geniche<br />
ribosomiali 33 . La terapia sequenziale, quin<strong>di</strong>, sfrutta <strong>il</strong> vantaggio <strong>di</strong> ut<strong>il</strong>izzare<br />
l’amossic<strong>il</strong>lina per era<strong>di</strong>care l’infezione in alcuni pazienti (probab<strong>il</strong>mente quelli con una<br />
bassa carica batterica iniziale) senza indurre resistenza batterica e <strong>di</strong> “fac<strong>il</strong>itare”, me<strong>di</strong>ante<br />
la riduzione della carica microbica, l’azione degli altri due antibiotici somministrati<br />
imme<strong>di</strong>atamente dopo.<br />
Tale schema <strong>di</strong> trattamento è risultato molto efficace nei primi due stu<strong>di</strong> p<strong>il</strong>ota, con percentuali<br />
<strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione superiori al 95% 27,34 . Più recentemente, tale terapia sequenziale<br />
“cinque più cinque” è stata testata in un ampio stu<strong>di</strong>o multicentrico, prospettico, randomizzato<br />
e controllato che ha coinvolto complessivamente 1049 pazienti arruolati in 8 <strong>di</strong>fferenti<br />
centri italiani, <strong>di</strong>stribuiti su tutto <strong>il</strong> territorio nazionale 35 . Lo stu<strong>di</strong>o ha confermato<br />
che la terapia sequenziale è in grado <strong>di</strong> raggiungere un’elevata percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione<br />
che è risultata essere significativamente superiore rispetto a quella ottenuta con la triplice<br />
terapia standard <strong>di</strong> 7 giorni (92% vs 74%). Degno <strong>di</strong> nota è che la compliance al trattamento<br />
è stata sim<strong>il</strong>e tra la terapia sequenziale e la triplice standard (90% vs 93%), così<br />
come l’insorgenza degli effetti collaterali è risultata essere accettab<strong>il</strong>mente bassa per entrambi<br />
(7% vs 9%). È interessante notare che questo schema <strong>di</strong> trattamento è molto efficace<br />
e ben tollerato nei pazienti anziani, anche in terapia con altri farmaci per altre patologie,<br />
e persino in quelli pe<strong>di</strong>atrici. Infatti, in un trial multicentrico e randomizzato che<br />
ha coinvolto 179 pazienti anziani (età: 65-83 anni) con ulcera peptica, la terapia sequenziale<br />
è stata in grado <strong>di</strong> curare l’infezione nel 94% <strong>dei</strong> pazienti, risultato significativamente<br />
più efficace della triplice terapia standard (80%) 36 . Per quanto concerne i pazienti<br />
pe<strong>di</strong>atrici (età: 3,3-18 anni), sono stati recentemente pubblicati due stu<strong>di</strong> che hanno arruolato<br />
complessivamente 78 pazienti che hanno ricevuto la terapia sequenziale 37,38 . L’infezione<br />
è stata curata complessivamente nell’88,5% <strong>dei</strong> casi mentre solo <strong>il</strong> 75,7% <strong>di</strong> quelli<br />
trattati con la triplice terapia standard hanno ottenuto l’era<strong>di</strong>cazione batterica.<br />
Numerosi stu<strong>di</strong> successivi hanno <strong>di</strong>mostrato che l’efficacia <strong>di</strong> questo schema sequenziale<br />
non sembra <strong>di</strong>pendere da altri fattori che invece riducono significativamente <strong>il</strong> successo<br />
della triplice terapia. All’analisi multivariata è stato osservato, infatti, che la terapia sequenziale<br />
è sim<strong>il</strong>mente efficace in caso <strong>di</strong> infezione con ceppi CagA positivi o daga<br />
negativi (97% vs 100%), in caso <strong>di</strong> elevata o bassa carica batterica nello stomaco (96% vs<br />
100%), in pazienti con ulcera peptica o <strong>di</strong>spepsia non ulcerosa (100% vs 97%) così come<br />
nei fumatori e nei non fumatori (93% vs 100%) 39 . Ma <strong>il</strong> dato sicuramente più r<strong>il</strong>evante,<br />
emerso nel corso <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi ricerche basate sulla determinazione della resistenza batterica,<br />
è che la terapia sequenziale è in grado <strong>di</strong> curare l’infezione in un maggior numero <strong>di</strong><br />
pazienti affetti da ceppi resistenti alla claritromicina rispetto alla terapia tra<strong>di</strong>zionale. Infatti,<br />
sebbene la resistenza primaria alla claritromicina riduca la probab<strong>il</strong>ità <strong>di</strong> successo<br />
anche della terapia sequenziale, la percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione rimane comunque significativamente<br />
più elevata. Infatti, con la terapia sequenziale l’era<strong>di</strong>cazione batterica è stata<br />
raggiunta nel 78% <strong>dei</strong> pazienti che presentavano una resistenza primaria alla claritromicina<br />
mentre la triplice terapia è stata efficace solo nel 17% <strong>di</strong> questi pazienti 35 . Tale risultato<br />
è stato sostanzialmente confermato in un altro stu<strong>di</strong>o retrospettivo nel quale l’infezione<br />
è stata curata con la terapia sequenziale nell’82% <strong>dei</strong> 22 pazienti con ceppi<br />
resistenti alla claritromicina contro solo <strong>il</strong> 44% <strong>dei</strong> 16 pazienti trattati con la triplice tera-<br />
VI • Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008
pia standard <strong>di</strong> 7 giorni 40 . Infine, la superiorità dello schema sequenziale anche nei ceppi<br />
resistenti è stata definitivamente suggellata dai risultati <strong>di</strong> un altro recente stu<strong>di</strong>o prospettico,<br />
in doppio cieco, randomizzato, recentemente pubblicato 41 . In questo trial, la terapia<br />
sequenziale è stata confrontata con la triplice terapia <strong>di</strong> 10 giorni, confermando <strong>il</strong><br />
suo significativo vantaggio terapeutico sia complessivo che nei pazienti infettati da ceppi<br />
resistenti. Complessivamente, infatti, l’infezione è stata era<strong>di</strong>cata nel 91% e nel 77,7%<br />
<strong>dei</strong> pazienti trattati con la terapia sequenziale o standard, rispettivamente. Inoltre, con la<br />
terapia sequenziale, l’infezione da H. pylori è stata curata nell’89% <strong>dei</strong> pazienti mentre la<br />
triplice è stata efficace solo nel 28% <strong>di</strong> casi con ceppi resistenti alla claritromicina.<br />
Ad oggi, lo schema <strong>di</strong> trattamento sequenziale è senza dubbio la terapia <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione<br />
<strong>di</strong> H. pylori più sperimentata, dopo le triplici terapie, essendo stata somministrata in oltre<br />
1.700 pazienti arruolati in 9 <strong>di</strong>fferenti centri italiani 42 . Il dato complessivo <strong>di</strong>mostra una<br />
percentuale me<strong>di</strong>a <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione pari al 94%, con valori costantemente superiori al<br />
90%, come riportato nella tabella 1. È interessante notare che i dati preliminari <strong>di</strong> uno<br />
stu<strong>di</strong>o p<strong>il</strong>ota tuttora in corso in Spagna sono in linea con gli altri dati già <strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>i. In<br />
particolare, in questo stu<strong>di</strong>o multicentrico, la terapia sequenziale è stata prescritta nella<br />
pratica clinica come trattamento <strong>di</strong> prima linea ed è stata osservata una percentuale <strong>di</strong><br />
successo pari al 90,7% su 129 pazienti che hanno sinora completato <strong>il</strong> trattamento 43 .<br />
Tutti questi dati <strong>di</strong>mostrano un’elevata efficacia e la buona tollerab<strong>il</strong>ità che, congiuntamente<br />
al costo contenuto, fanno della terapia sequenziale una valida alternativa alla triplice<br />
standard come trattamento <strong>di</strong> prima linea nella nostra pratica clinica. Nella figura 1<br />
è riportato lo schema sequenziale attualmente in uso.<br />
Tabella 1. Percentuali <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione ottenute con la terapia sequenziale in Italia.<br />
Autore Pazienti Disegno dello stu<strong>di</strong>o Era<strong>di</strong>cazione (%)<br />
Zullo A et al. 52 P<strong>il</strong>ota 98<br />
De Francesco V et al. 63 P<strong>il</strong>ota 94<br />
Zullo A et al. 522 Multicentrico, randomizzato 92<br />
De Francesco V et al. 45 Multicentrico, randomizzato 95<br />
Scaccianoce G et al. 72 Multicentrico, randomizzato 94<br />
Zullo A et al. 40 Monocentrico, randomizzato 95<br />
De Francesco V et al. 116 Multicentrico, randomizzato 95<br />
Hassan C et al. 152 Multicentrico, randomizzato 93<br />
De Francesco V et al. 162 Monocentrico, randomizzato 94<br />
Focareta R et al. 94 Monocentrico, randomizzato 96<br />
Focareta R et al. 174 Monocentrico, randomizzato 95<br />
Francav<strong>il</strong>la et al. 38 Monocentrico, randomizzato 95<br />
Zullo et al. 89 Multicentrico, randomizzato 94<br />
Vaira et al. 146 Multicentrico, randomizzato, 91<br />
a doppio cieco<br />
TOTALE 1765 94<br />
Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008 • VII
DOSSIER<br />
Figura 1.<br />
Molto recentemente è stata pubblicata una metanalisi da un autorevole gruppo <strong>di</strong> Ricercatori<br />
americani che ha riportato un tasso <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione pari 93,4% su 2747 per la terapia<br />
sequenziale e del 77% su 1384 pazienti per la terapia standard 44 . Quest’ultima metaanalisi<br />
ha generato un E<strong>di</strong>toriale del Premio Nobel, Barry Marshall che ha sancito con la<br />
sua autorevolezza la “bontà” della terapia sequenziale proponendola come terapia <strong>di</strong> prima<br />
battuta per i pazienti naive Helicobacter pylori positivi 45 .<br />
Infine, durante l’ultimo Congresso Americano <strong>di</strong> gastroenterologia è stato enfatizzato<br />
anche l’aspetto economico della suddetta terapia sequenziale che ha mostrato essere più<br />
economico e cost effective rispetto alla terapia standard (tabella 2) 46 .<br />
Tabella 2.<br />
VIII • Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008
La terapia <strong>di</strong> seconda linea<br />
Nelle Linee Guida europee recentemente pubblicate, la quadruplice terapia (inibitore della<br />
pompa protonica, sali <strong>di</strong> bismuto, tetraciclina, metronidazolo) viene ancora in<strong>di</strong>cata<br />
come trattamento standard <strong>di</strong> seconda linea per l’era<strong>di</strong>cazione <strong>di</strong> H. pylori 23 . Tuttavia, come<br />
si è detto, in Italia i sali <strong>di</strong> bismuto (così come la raniti<strong>di</strong>na bismutata) non sono <strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>i<br />
rendendo, <strong>di</strong> fatto, impossib<strong>il</strong>e ut<strong>il</strong>izzare questo approccio terapeutico. È in<strong>di</strong>spensab<strong>il</strong>e,<br />
quin<strong>di</strong>, trovare delle alternative alle quali ricorrere in caso <strong>di</strong> fallimento <strong>di</strong> un<br />
primo tentativo terapeutico.<br />
Negli ultimi 5 anni si è registrato in letteratura un interesse crescente nei confronti <strong>dei</strong><br />
nuovi chinolonici nella terapia dell’infezione da H. pylori. L’attenzione verso questa classe<br />
<strong>di</strong> farmaci è nata dopo le prime osservazioni che la levofloxacina, <strong>di</strong>fferentemente dalla<br />
ciprofloxacina, norfloxacina e dalla pefloxacina, ha una attività battericida contro H.<br />
pylori sia in vitro che in vivo. In recenti stu<strong>di</strong> italiani è stato osservato che combinando la levofloxacina<br />
con altri antibiotici è possib<strong>il</strong>e ottenere un’elevata percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione<br />
47,48 . Tuttavia, la resistenza batterica primaria verso la levofloxacina è in crescente aumento,<br />
molto verosim<strong>il</strong>mente per <strong>il</strong> suo ampio ut<strong>il</strong>izzo per le infezioni respiratorie ed<br />
urinarie. È stato osservato, infatti, che i ceppi <strong>di</strong> H. pylori isolati in <strong>di</strong>versi paesi mostrano<br />
una resistenza primaria alla levofloxacina in netto aumento, raggiungendo valori <strong>di</strong> 8,8%<br />
in Alaska, 14,3% in Giappone, 16,8% in Belgio, 17% in Bras<strong>il</strong>e, 18% in Cina, 21,5% in Corea,<br />
22,1% in Germania, fino al 32,3% recentemente osservato in Italia 49 . Occorre, quin<strong>di</strong>,<br />
cercare <strong>di</strong> limitare ulteriormente l’incremento <strong>di</strong> questa resistenza in quanto gli schemi<br />
<strong>di</strong> terapia contenenti la levofloxacina risultano particolarmente ut<strong>il</strong>i nel ritrattamento<br />
dell’infezione da H. pylori dopo uno o più tentativi terapeutici 50,51 .<br />
I dati <strong>di</strong> due importanti meta-analisi hanno inequivocab<strong>il</strong>mente evidenziato che la triplice<br />
terapia con levofloxacina è in grado <strong>di</strong> raggiungere percentuali <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione ad<strong>di</strong>rittura<br />
superiori alla quadruplice terapia nel ri-trattamento dell’infezione nei pazienti che hanno<br />
fallito la triplice terapia standard in prima battuta 52,53 . In particolare, è stato osservato che<br />
la terapia con IPP, levofloxacina ed amossic<strong>il</strong>lina per 10 giorni risulta essere più efficace rispetto<br />
a quello <strong>di</strong> 7 giorni, mentre non vi è una <strong>di</strong>fferenza significativa legata alla modalità<br />
<strong>di</strong> somministrazione della levofloxacina, in quanto la prescrizione <strong>di</strong> 500 mg u.d risulta<br />
pari a quella 250 mg b.i.d., anche se la sommistrazione 2 volte al giorno sembrerebbe<br />
essere meglio tollerata 52,53 . Se ci limitiamo ad analizzare i dati <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> italiani, possiamo<br />
osservare che la combinazione <strong>di</strong> IPP (b.i.d.), levofloxacina (250 mg b.i.d.) e amossic<strong>il</strong>lina<br />
(1 g b.i.d.) <strong>di</strong> 10 giorni è stata efficace nell’84,6% <strong>di</strong> 136 pazienti che avevano completato<br />
<strong>il</strong> trattamento nei quali era stato inefficace almeno un ciclo <strong>di</strong> terapia precedente, con<br />
una percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione accettab<strong>il</strong>mente elevata (73,4%) anche nei casi infettati<br />
da ceppi resistenti alla claritromicina e/o al metronidazolo 50 . In un altro nostro stu<strong>di</strong>o,<br />
ut<strong>il</strong>izzando la stessa terapia, è stato possib<strong>il</strong>e curare anche l’83,3% <strong>di</strong> 36 pazienti che avevano<br />
fallito ad<strong>di</strong>rittura 2 o più precedenti cicli <strong>di</strong> terapia 51 . La buona efficacia terapeutica<br />
<strong>di</strong> questo schema <strong>di</strong> terapia è stata evidenziata anche in altri due trials italiani randomizzati.<br />
Nel primo stu<strong>di</strong>o, la triplice terapia con levofloxacina ed amossic<strong>il</strong>lina per 10 giorni è<br />
risultata significativamente più efficace della quadruplice terapia <strong>di</strong> 14 giorni (94% vs<br />
68%) 54 . Nell’altro stu<strong>di</strong>o in cui sono stati arruolati pazienti che avevano fallito uno o più<br />
cicli <strong>di</strong> trattamento e che presentavano una elevata prevalenza <strong>di</strong> resistenza batterica sia<br />
Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008 • IX
DOSSIER<br />
alla claritromicina (12%) che al metronidazolo (46%) o ad entrambe (10%), la triplice terapia<br />
con levofloxacina è risultata significativamente più efficace della quadruplice terapia<br />
<strong>di</strong> 7 giorni nei pazienti che hanno portato a termine <strong>il</strong> trattamento (76% vs 41%) 55 .<br />
Infine, è stata valutata l’efficacia della triplice terapia con levofloxacina anche nei pazienti<br />
che, in prima battuta, avevano fallito la terapia sequenziale. In uno stu<strong>di</strong>o p<strong>il</strong>ota che ha<br />
coinvolto 35 pazienti, l’infezione da H. pylori è stata curata nell’86% <strong>dei</strong> casi, in<strong>di</strong>cando<br />
che questo schema <strong>di</strong> trattamento risulta efficace anche come trattamento <strong>di</strong> “recupero”<br />
in caso <strong>di</strong> fallimento della terapia sequenziale 56 .<br />
Tutte queste osservazioni, congiuntamente alle considerazioni relative all’elevato costo della<br />
levofloxacina in Italia, suggeriscono ragionevolmente <strong>il</strong> suo impiego limitatamente agli<br />
schemi <strong>di</strong> ri-trattamento <strong>di</strong> seconda o terza linea, anziché come terapia <strong>di</strong> prima battuta.<br />
Conclusioni<br />
La scoperta <strong>di</strong> H. pylori ha cambiato ra<strong>di</strong>calmente rivoluzionando numerosi concetti eziopatogenetici<br />
e terapeutici riguardanti la patologia gastroduodenale (e non solo) che fino<br />
a pochi anni fa sembravano inviolab<strong>il</strong>i. Non a caso, infatti, nel 2005 due ricercatori australiani,<br />
<strong>il</strong> gastroenterologo Barry Marshall ed <strong>il</strong> patologo Robin Warren, hanno ricevuto<br />
<strong>il</strong> Premio Nobel per la <strong>Me<strong>di</strong>ci</strong>na per le loro ricerche sul ruolo dell’infezione da H. pylori<br />
nella patologia umana iniziate nel 1982. Sebbene oggi <strong>di</strong>sponiamo <strong>di</strong> un’immensa mole<br />
<strong>di</strong> informazioni circa l’infezione da H. pylori, le peculiari caratteristiche batteriche e la<br />
particolare nicchia ecologica che occupa rendono tuttora questo batterio “<strong>di</strong>ffic<strong>il</strong>e” sia<br />
per i microbiologi che per tutti i clinici che si occupano <strong>di</strong> terapia.<br />
Le triplici terapie standard ut<strong>il</strong>izzate sinora nella pratica clinica in accordo con le Linee<br />
Guida europee sono <strong>di</strong>ventate sempre meno efficaci e <strong>il</strong> prolungamento del trattamento a<br />
due settimane non sembra rappresentare una valida soluzione del problema terapeutico.<br />
La terapia sequenziale è senza dubbio lo schema <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione per l’infezione da H.<br />
pylori più sperimentato, dopo le triplici terapie, essendo stato somministrato in oltre<br />
1.800 pazienti arruolati in 9 <strong>di</strong>fferenti centri italiani. Il dato complessivo <strong>di</strong>mostra una<br />
percentuale me<strong>di</strong>a <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione superiore al 90%. Pertanto, l’elevata efficacia, la buona<br />
tollerab<strong>il</strong>ità ed <strong>il</strong> costo contenuto (inferiore a 100 euro per paziente) fanno della terapia<br />
sequenziale una valida alternativa alla triplice standard come trattamento <strong>di</strong> prima linea<br />
nella pratica clinica. Questa proposta è ulteriormente rafforzata dal fatto che, in caso<br />
<strong>di</strong> fallimento della terapia sequenziale, l’infezione può essere curata in un’elevata percentuale<br />
<strong>di</strong> casi con una triplice terapia con levofloxacina ed amossic<strong>il</strong>lina somministrata per<br />
10 giorni. In pratica, lo schema sequenziale in prima battuta e la triplice terapia con levofloxacina/amossic<strong>il</strong>lina<br />
nel ri-trattamento costituiscono un efficace approccio terapeutico<br />
per <strong>il</strong> trattamento dell’infezione da H. pylori. Questo “pacchetto terapeutico” è stato inserito<br />
nelle nuove Linee Guida italiane per <strong>il</strong> management <strong>di</strong> questa infezione nella<br />
pratica clinica 57 .<br />
Lo stesso Barry Marshall, Premio Nobel per la <strong>Me<strong>di</strong>ci</strong>na, e la prestigiosa rivista americana<br />
JAMA hanno pubblicato recentemente due <strong>di</strong>stinti e<strong>di</strong>toriali 45,58 in cui confermavano la<br />
superiorità della terapia sequenziale ed i vantaggi annessi e ne proponevano l’uso come<br />
terapia <strong>di</strong> prima linea da sostituire a quella raccomandata dalle Linee Guida Europee.<br />
X • Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008
Bibliografia<br />
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Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008 • XI
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XII • Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008
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37. Francav<strong>il</strong>la R, Lionetti E, Castellaneta SP, Magistà AM, Boscarelli G, Piscitelli G, et al.<br />
Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori era<strong>di</strong>cation in ch<strong>il</strong>dren: a randomized<br />
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38. Lionetti E, Miniello VL, Castellaneta SP, Magistà AM, De Canio A, Maurogiovanni G,<br />
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39. De Francesco V, Zullo A, Margiotta M, Marangi S, Burattini O, Berloco P, et al. Sequential<br />
treatment for Helicobacter pylori infection does not share the risk factors of triple therapy fa<strong>il</strong>ure.<br />
Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 407-14.<br />
40. De Francesco V, Margiotta M, Zullo A, Hassan C, Troiani L, Burattini O, et al. Clarithromycin-resistant<br />
genotypes and era<strong>di</strong>cation of Helicobacter pylori. Ann Intern Med 2006; 144:<br />
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48. Cammarota G, Cianci R, Cannizzaro O, Martino A, Fedeli P, Lecca PG, et al. High-dose<br />
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Helicobacter pylori era<strong>di</strong>cation. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 110-4.<br />
49. Zullo A, Perna F, Hassan C, Ricci C, Morini S, Vaira D. Primary antibiotic resistance in Helicobacter<br />
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25: 1429-34.<br />
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Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008 • XIII
DOSSIER<br />
51. Zullo A, Hassan C, De Francesco V, Marignani M, Angeletti S, Porto D, et al. A third-line<br />
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53. Saad R, Schoenfeld P, Kim HM, Chey WD. Levofloxacin-based triple therapy versus bismuthbased<br />
quadruple therapy for persistent Helicobacter pylori infection: a meta-analysis. Am J Gastroenterol<br />
2006; 101: 488-96.<br />
54. Nista AC. Candelli M, Cremonini F, Cazzato IA, Di Caro S, Gabrielli M. Levofloxacin-based<br />
triple therapy vs. quadruple therapy in second-line Helicobacter pylori treatment: a randomized<br />
trial. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 627-33.<br />
55. B<strong>il</strong>ar<strong>di</strong> C, Dulbecco P, Zent<strong>il</strong>in P, Reglioni S, Iiritano E, Paro<strong>di</strong> A, et al. A 10-day levofloxacin-based<br />
therapy in patients with resistant Helicobacter pylori infection: a controlled trial. Clin<br />
Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 997-1002.<br />
56. Zullo A, De Francesco V, Hassan C, Panella C, Morini S, Ierar<strong>di</strong> E. Second-line treatment<br />
for Helicobacter pylori era<strong>di</strong>cation after sequential therapy fa<strong>il</strong>ure: a p<strong>il</strong>ot study. Therapy 2006; 3:<br />
251-4.<br />
57. Caselli M, Zullo A, Maconi G, Parente F, Alvisi V, Casetti T, et al. Cervia II Working Group<br />
Report 2006: Guidelines on <strong>di</strong>agnosis and treatment of Helicobacter pylori infection. Dig Liver Dis<br />
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58. Vak<strong>il</strong> N, Vaira D. Sequential therapy for Helicobacter pylori: time to consider making the switch<br />
JAMA 2008; 300 (11): 1346-7.<br />
XIV • Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008
PUNTI CHIAVE<br />
• Negli ultimi anni si è assistito ad una <strong>di</strong>minuzione della percentuale <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione che<br />
si ottiene con le triplici terapie standard <strong>di</strong> 7 giorni, molto probab<strong>il</strong>mente per un incremento<br />
della resistenza batterica agli antibiotici.<br />
• Nelle nuove Linee Guida europee viene consigliato <strong>di</strong> continuare ad ut<strong>il</strong>izzare una triplice<br />
terapia <strong>di</strong> 7 giorni nelle aree in cui la resistenza primaria alla claritromicina è 15-20% secondo<br />
i risultati <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> recenti. Inoltre, non sono più <strong>di</strong>sponib<strong>il</strong>i in Italia i sali <strong>di</strong> bismuto,<br />
per cui non è possib<strong>il</strong>e ut<strong>il</strong>izzare una quadruplice terapia nei nostri pazienti.<br />
• Nelle nuove Linee Guida italiane, oltre alle triplici terapie, viene consigliato <strong>di</strong> usare una<br />
terapia sequenziale come trattamento <strong>di</strong> prima linea ed una terapia a base <strong>di</strong> levofloxacina<br />
<strong>di</strong> 10 giorni come ri-trattamento in caso <strong>di</strong> fallimento.<br />
• La terapia sequenziale <strong>di</strong> 10 giorni è costituita da una duplice terapia (IPP ed amossic<strong>il</strong>lina)<br />
per i primi 5 giorni seguita da una triplice terapia (IPP, claritromicina e tinidazolo)<br />
nei successivi 5 giorni.<br />
• Dopo le triplici terapie, la terapia sequenziale è attualmente lo schema più sperimentato<br />
in letteratura essendo stato somministrato in oltre 1.700 pazienti arruolati in 9 <strong>di</strong>fferenti<br />
centri italiani. Il dato complessivo <strong>di</strong>mostra una percentuale me<strong>di</strong>a <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione<br />
pari al 94%, con valori costantemente superiori al 90%.<br />
• In numerosi stu<strong>di</strong> italiani l’efficacia della terapia sequenziale è stata confrontata con<br />
quella della triplice terapia risultando costantemente superiore, anche nei pazienti infettati<br />
da ceppi batterici con resistenza primaria alla claritromicina.<br />
Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008 • XV
XVI • Bollettino Notiziario • <strong>Dossier</strong> 5/2008