Che fare se l'ulcera è Hp negativa ed il paziente non assume ... - Sied
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<strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong> l’ulcera è <strong>Hp</strong><br />
<strong>negativa</strong> <strong>ed</strong> <strong>il</strong> <strong>paziente</strong><br />
<strong>non</strong> <strong>assume</strong> FANS<br />
Le cau<strong>se</strong> principali delle ulcerazioni<br />
dello stomaco e del duodeno<br />
sono rappre<strong>se</strong>ntate dall’infezione<br />
da Helicobacter pylori e<br />
dall’assunzione di FANS e/o aspirina.<br />
Le lesioni peptiche “idiopatiche”<br />
sono rare, e anche nei casi in cui <strong>non</strong><br />
siano state inizialmente diagnosticate<br />
le due cau<strong>se</strong> principali vanno ricercate<br />
con estrema accuratezza con tests<br />
ripetuti <strong>ed</strong> anamnesi. Cau<strong>se</strong><br />
più rare, farmacologiche, infettive<br />
o altre patologie come celiachia e<br />
morbo di Crohn vanno esclu<strong>se</strong>. Infine,<br />
in casi <strong>se</strong>lezionati, è necessario<br />
lo studio della <strong>se</strong>crezione acida<br />
gastrica, e dei livelli di gastrina,<br />
per escludere la Sindrome di Zollinger-<br />
Ellisson o una iper<strong>se</strong>crezione idiopatica.<br />
The main cau<strong>se</strong>s of gastric and<br />
duodenal peptic ulcers are H. pylori and<br />
aspirin/NSAIDs. Idiopathic peptic ulcer<br />
are rare, and even in ca<strong>se</strong>s<br />
in which they <strong>se</strong>em<strong>ed</strong> exclud<strong>ed</strong><br />
he two most common cau<strong>se</strong>s ne<strong>ed</strong><br />
to be <strong>se</strong>arch<strong>ed</strong> with care with repeat<strong>ed</strong><br />
tests and anamnesis. More rare cau<strong>se</strong>s,<br />
including infections, drugs and other<br />
disorders such as coeliac di<strong>se</strong>a<strong>se</strong><br />
and Crohn’s di<strong>se</strong>a<strong>se</strong> ne<strong>ed</strong> to be<br />
exclud<strong>ed</strong>. Finally, in <strong>se</strong>lect<strong>ed</strong> ca<strong>se</strong>s,<br />
the study of gastric acid <strong>se</strong>cretion<br />
and of gastrin levels, is necessary<br />
to rule-out Zollinger Ellisson syndrome,<br />
or idiopathic acid hyper<strong>se</strong>cretion.<br />
Parole chiave: ulcera peptica, H. pylori,<br />
aspirina, FANS, iper<strong>se</strong>crezione acida, idiopatica<br />
Key words: peptic ulcers, H. pylori, aspirin,<br />
acid hyper<strong>se</strong>cretion, idiopathic<br />
Gabriele Capurso<br />
Fabio Cipolletta<br />
Malattie dell’apparato Digerente<br />
e del Fegato<br />
Osp<strong>ed</strong>ale S. Andrea<br />
II facoltà di M<strong>ed</strong>icina<br />
Università "Sapienza" di Roma<br />
Introduzione<br />
La causa principale delle ulcerazioni dello stomaco e del<br />
duodeno è rappre<strong>se</strong>ntata dall’infezione da Helicobacter<br />
pylori (<strong>Hp</strong>) e dall’assunzione di FANS o aspirina.<br />
Una revisione sistematica della letteratura ha dimostrato<br />
che l’<strong>Hp</strong> è un fattore di rischio per l’ulcera peptica<br />
<strong>non</strong> complicata con un OR=2.17 negli studi di coorte e<br />
che arriva fino a 4 nei casi-controllo. Sim<strong>il</strong>mente l’uso di<br />
FANS è un fattore di rischio indipendente, associato ad<br />
un OR=3- Il rischio è più elevato in modo esponenziale<br />
nei soggetti <strong>Hp</strong>-positivi che fanno uso di FANS, con un<br />
odds ratio che raggiunge 17 (1).<br />
Tuttavia, alcune ulcere sono apparentemente <strong>non</strong> correlate<br />
a tali fattori di rischio. Recenti dati provenienti dal<br />
nord America suggeriscono che più del 50% delle ulcere<br />
sono <strong>Hp</strong> negative mentre nelle altre parti del mondo<br />
la percentuale di ulcere <strong>Hp</strong> negative risulta es<strong>se</strong>re inferiore<br />
al 5% (2). Anche in Italia la percentuale di ulcere<br />
apparentemente idiopatiche <strong>se</strong>mbra es<strong>se</strong>re bassa (3).<br />
Almeno due fattori possono spiegare questa marcata<br />
variazione percentuale delle ulcere <strong>non</strong> correlate all’in-<br />
F<br />
Giorn Ital End Dig 2010;33:303-308<br />
Iniziative Formative<br />
> <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong>...<br />
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Gabriele Capurso et al > <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong> <strong>l'ulcera</strong> è <strong>Hp</strong> <strong>negativa</strong> <strong>se</strong>nza FANS<br />
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Iniziative Formative<br />
> <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong>...<br />
fezione da <strong>Hp</strong> o all’ut<strong>il</strong>izzo di FANS. Il primo è rappre<strong>se</strong>ntato<br />
dalla prevalenza (background prevalence) di<br />
infezione da <strong>Hp</strong> nella popolazione studiata e dalla robustezza<br />
dei metodi di esclusione dell’infezione da <strong>Hp</strong><br />
stessa, mentre <strong>il</strong> <strong>se</strong>condo è rappre<strong>se</strong>ntato dalla prevalenza<br />
dell’uso di FANS e/o aspirina, anche surrettizio.<br />
Di con<strong>se</strong>guenza, quando un <strong>paziente</strong> che <strong>non</strong> sta<br />
prendendo FANS od aspirina si pre<strong>se</strong>nta con una lesione<br />
ulcerativa dello stomaco o del duodeno, e la<br />
ricerca dell’<strong>Hp</strong> è <strong>negativa</strong>, la prima cosa da <strong>fare</strong> è<br />
pensare ad un falso negativo, o all’uso inconsapevole<br />
o surrettizio di farmaci gastrolesivi.<br />
In ogni caso, comprendere la causa della lesione ulcerativa<br />
e trattarla in modo adeguato è fondamentale, perché<br />
<strong>il</strong> tasso di ricorrenza e la relativa mortalità è molto più<br />
elevato nei casi di ulcera peptica che restano idiopatici.<br />
Questo articolo discute <strong>il</strong> work-out completo suggerito<br />
per questo scenario clinico, considerando l’ulcera peptica,<br />
ovvero <strong>non</strong> trattando di lesioni ulcerate gastriche di<br />
aspetto francamente neoplastico, <strong>se</strong>ppure con un esame<br />
istologico inizialmente negativo.<br />
Esclusione dell’infezione da <strong>Hp</strong><br />
La prevalenza dell’infezione da <strong>Hp</strong> varia marcatamente<br />
nelle diver<strong>se</strong> regioni, con picchi vicini al 100% in alcuni<br />
Paesi in via di sv<strong>il</strong>uppo e al 10 % in alcune aree dei Paesi<br />
industrializzati; come con<strong>se</strong>guenza delle migliori condizioni<br />
igieniche, e della pratica più frequente dell’eradicazione<br />
del batterio tuttavia, la prevalenza di ulcere gastroduodenali<br />
<strong>Hp</strong> negative sta progressivamente aumentando.<br />
Nel discutere <strong>il</strong> comportamento da adottare nel caso di<br />
un <strong>paziente</strong> con ulcera peptica <strong>Hp</strong>-<strong>negativa</strong>, un primo<br />
importante punto riguarda la possib<strong>il</strong>e differenza tra ulcere<br />
inizialmente associate ad infezione da <strong>Hp</strong>, che persistono<br />
dopo una terapia eradicante certamente efficace, e quelle<br />
che si pre<strong>se</strong>ntano in as<strong>se</strong>nza di infezione ab initio.<br />
La percentuale di ulcere <strong>non</strong> guarite dopo terapia eradicante<br />
è di circa <strong>il</strong> 10%. Non è chiaro <strong>se</strong> queste ulcere<br />
vadano considerate <strong>Hp</strong> negative e legate ad altre cau<strong>se</strong>,<br />
col batterio che magari aveva solo un ruolo di “spettatore<br />
innocente”, o <strong>se</strong> l’infezione da <strong>Hp</strong> determini in questi<br />
casi delle alterazioni permanenti della struttura e/o della<br />
funzione gastrica con con<strong>se</strong>guente pr<strong>ed</strong>isposizione mucosa<br />
all’ulcerazione dopo terapia eradicante. La maggior<br />
parte dei dati di letteratura tuttavia, hanno dimostrato che<br />
le ulcere che si ripre<strong>se</strong>ntano dopo terapia eradicante sono<br />
identiche alle ulcere che si os<strong>se</strong>rvano nei pazienti <strong>se</strong>nza<br />
evidenza di infezione attuale o pregressa e pertanto dovrebbero<br />
es<strong>se</strong>re classificate e gestite allo stesso modo.<br />
La prima considerazione da <strong>fare</strong> nel <strong>paziente</strong> che <strong>non</strong> <strong>assume</strong><br />
FANS che pre<strong>se</strong>nta ulcerazioni croniche gastriche<br />
e/o duodenali e con un <strong>Hp</strong>-test negativo è che questo<br />
risultato sia falsamente negativo. Diver<strong>se</strong> terapie frequentemente<br />
prescritte ai pazienti con sintomi o patologie gastrointestinali<br />
determinano un risultato falsamente negativo<br />
all’<strong>Hp</strong>-test. L’aumento del pH gastrico dovuto all’assunzione<br />
di inibitori della pompa protonica (IPP) o di alte dosi<br />
H 2 -antagonisti riduce marcatamente l’attività ureasica del<br />
batterio e può determinare risultati falsamente negativi ai<br />
test basati sull’attività dell’ureasi come <strong>il</strong> breath test <strong>ed</strong> <strong>il</strong><br />
test rapido. Il breath test può risultare falsamente negativo<br />
anche dopo un solo giorno di terapia con IPP (4).<br />
Tali terapie inoltre riducono la densità di colonizzazione<br />
batterica sia nell’antro che nel corpo gastrico, e spesso<br />
causano uno shift verso una gastrite prevalentemente<br />
del corpo-fondo. Questo aspetto può es<strong>se</strong>re r<strong>il</strong>evante<br />
perché una gastrite divenuta del corpo-fondo in un <strong>paziente</strong><br />
che negli anni prec<strong>ed</strong>enti è stato catalogato come<br />
ulceroso <strong>Hp</strong>-negativo, può risultare più diffic<strong>il</strong>e da r<strong>il</strong>evare<br />
al Breath Test con urea, per <strong>il</strong> rischio di falso negativo<br />
legato all’ipocloridria (5).<br />
Nella practica clinica, i pazienti che assumono farmaci<br />
anti<strong>se</strong>cretori, devono es<strong>se</strong>re allertati per sospendere<br />
la terapia almeno 2-3 <strong>se</strong>ttimane prima di<br />
sottoporsi ad <strong>Hp</strong>-test. Molti antibiotici, come anche<br />
alcune preparazioni contenenti bismuto, sopprimono<br />
l’infezione da H. pylori e la sua attività ureasica. Ad<br />
ogni modo, in condizioni ottimali, la <strong>se</strong>nsib<strong>il</strong>ità individuale<br />
di un Breath Test è inferiore al 95%; questo<br />
significa che un <strong>paziente</strong> su venti affetto da infezione<br />
può risultare negativo al test <strong>non</strong>ostante realmente<br />
<strong>non</strong> lo sia. Una situazione in cui l’infezione da Helicobacter<br />
pylori può sfuggire ai test è rappre<strong>se</strong>ntata dal<br />
<strong>paziente</strong> che si pre<strong>se</strong>nta con un sanguinamento dal<br />
tratto GI superiore <strong>se</strong>condario a patologia ulcerosa.<br />
Infatti in tale situazione la percentuale di falsi negativi,<br />
in particolare al test rapido all’ureasi, è molto alta e<br />
ciò è dovuto sia all’effetto del sangue nello stomaco<br />
che ai farmaci prescritti nella situazione clinica acuta.<br />
In particolare, nel <strong>paziente</strong> che si pre<strong>se</strong>nta in acuto<br />
con sanguinamento in atto si ha un’elevata pr<strong>ed</strong>ittivita<br />
positiva ma una bassa pr<strong>ed</strong>ittività <strong>negativa</strong> con<br />
una percentuale di rischio di risultati falsamente negativi<br />
fino al 50% dei casi anche con l’esame istologico<br />
delle biopsie endoscopiche (6).<br />
È estremamente importante es<strong>se</strong>re certi della pre<strong>se</strong>nza<br />
o meno di infezione da <strong>Hp</strong> nei pazienti con patologia<br />
ulcerosa in modo tale da poter assicurare loro una possib<strong>il</strong>ità<br />
di terapia che eradichi l’infezione e che riduca <strong>il</strong><br />
rischio di andare incontro a complicanze nel tempo.<br />
Il modo migliore per investigare la pre<strong>se</strong>nza dell’<strong>Hp</strong> in<br />
questo scenario clinico, è quello di e<strong>se</strong>guire un buon<br />
numero di biopsie sia in antro che nel corpo-fondo per<br />
esame istologico; inoltre sarebbe appropriato e<strong>se</strong>guire<br />
la ricerca degli anticorpi anti <strong>Hp</strong> nel siero. Anche <strong>il</strong> solo<br />
riscontro di attività infiammatoria all’esame istologico,
pur in as<strong>se</strong>nza del batterio, <strong>se</strong> associata ad un titolo elevato<br />
di IgG anti <strong>Hp</strong> andrebbe in questi casi considerato<br />
come <strong>se</strong>gno di infezione. Infine, nei casi apparentemente<br />
negativi per <strong>Hp</strong>, è bene ripetere un Breath Test a distanza<br />
di alcune <strong>se</strong>ttimane (7). Recenti studi hanno dimostrato<br />
che in alcuni pazienti con ulcerazioni duodenali, l’infezione<br />
è confinata alla mucosa duodenale e, una volta e<strong>se</strong>guita<br />
l’eradicazione si ha la guarigione dalla patologia ulcerosa.<br />
In relazione a ciò, nei pazienti con ulcerazioni duodenali<br />
e as<strong>se</strong>nza di evidenza di <strong>Hp</strong> nello stomaco, dovrebbero<br />
es<strong>se</strong>re e<strong>se</strong>guite biopsie anche della mucosa duodenale<br />
per esaminare la pre<strong>se</strong>nza del batterio (8).<br />
In buona sostanza, prima di definire un'ulcera peptica<br />
come “<strong>Hp</strong> <strong>negativa</strong>” è necessario ut<strong>il</strong>izzare tutti i test disponib<strong>il</strong>i,<br />
ripetere un accurato esame istologico con mappatura<br />
di antro e corpo-fondo gastrico, e del duodeno, <strong>ed</strong><br />
eventualmente ripetere un Urea Breath test tardivamente,<br />
ovviamente dopo sospensione di terapia con IPP .<br />
Uso di aspirina, FANS,<br />
o di altri farmaci<br />
F<br />
Iniziative Formative<br />
> <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong>...<br />
L’aspirina determina <strong>il</strong> r<strong>il</strong>ascio di acido acet<strong>il</strong>salic<strong>il</strong>ico nello<br />
stomaco che <strong>non</strong> viene ionizzato dal succo gastrico,<br />
rimane in forma liposolub<strong>il</strong>e e penetra all’interno delle<br />
membrane cellulari delle cellule epiteliali gastriche, dove<br />
<strong>il</strong> pH più elevato induce la dissociazione acida. In questo<br />
modo l’acido acet<strong>il</strong>salic<strong>il</strong>ico ionizzato e quindi idrosolub<strong>il</strong>e<br />
distrugge la funzione metabolica cellulare con<br />
con<strong>se</strong>guente incremento della permeab<strong>il</strong>ità mucosale e<br />
diffusione retrograda di ioni H+. L’effetto gastrotossico<br />
topico dell’aspirina, tuttavia, <strong>non</strong> <strong>se</strong>mbra es<strong>se</strong>re particolarmente<br />
importante in quanto è associato esclusivamente<br />
alla pre<strong>se</strong>nza di ulcerazioni superficiali che si risolvono<br />
spontaneamente. Ben più importante e temib<strong>il</strong>e è invece<br />
l’effetto tossico sistemico con<strong>se</strong>guente alla capacità,<br />
caratteristica dei FANS, di inibire <strong>se</strong>lettivamente l’attività<br />
catalitica della cicloossigenasi 1 (COX-1) e la sintesi, a<br />
partire dall’acido arachidonico, delle prostaglandine G2<br />
che rappre<strong>se</strong>ntano l’inizio della cascata prostaglandinica,<br />
con con<strong>se</strong>guente riduzione delle prostaglandine tissutali<br />
gastriche che sono fondamentali per garantire l’integrità<br />
della barriera muco-bicarbonato. Una review pubblicata<br />
dal gruppo Americano di Laine ha evidenziato come<br />
anche bassi dosi di aspirina definite come l’assunzione<br />
quotidiana di 75-100 mg di acido acet<strong>il</strong>salic<strong>il</strong>ico determini<br />
un rischio aumentato di circa due volte di danno alla<br />
mucosa gastrointestinale con con<strong>se</strong>guente complicanza<br />
emorragica rispetto alla popolazione generale e che dosi<br />
superiori <strong>non</strong> determinano un minor rischio di eventi cardiovascolari.<br />
Questo dato viene confermato anche dalle<br />
linee guida dell’American Hearth Association dove la<br />
do<strong>se</strong> raccomandata come prof<strong>il</strong>assi primaria per eventi<br />
cardiovascolari e di 75-160 mg/die. D’altro canto è stato<br />
dimostrato che bas<strong>se</strong> dosi di aspirina inte<strong>se</strong> come 75-<br />
100 mg determinano un rischio danno alla mucosa GI<br />
lievemente minore rispetto alle alte dosi 300-325 mg (9).<br />
Dal punto di vista pratico i pazienti pertanto dovrebbero<br />
es<strong>se</strong>re attentamente interrogati circa l’assunzione di sostanze<br />
come ad e<strong>se</strong>mpio fitoterapici in quanto alcuni di<br />
questi contengono salic<strong>il</strong><strong>il</strong>ati. Alcuni studi hanno anche<br />
suggerito l’ut<strong>il</strong>ità del dosaggio dei salic<strong>il</strong>ati plasmatici o<br />
urinari per “smascherare” un uso surrettizio (11).<br />
Molti farmaci in aggiunta ai FANS e all’aspirina possono<br />
danneggiare la mucosa gastrointestinale, tra questi ricordiamo<br />
<strong>il</strong> ferro, i bifosfonati e la colchicina e tutti i farmaci<br />
recentemente assunti dai pazienti dovrebbero es<strong>se</strong>re valutati<br />
per eventuali effetti dannosi a carico della mucosa.<br />
Negli ultimi 50 anni c’è stato un continuo aumento<br />
dell’ut<strong>il</strong>izzo di aspirina e/o FANS come cardioprotezione<br />
e come prof<strong>il</strong>assi <strong>se</strong>condaria per ictus ricorrenti o<br />
altre patologie occlusive vascolari. Negli USA più del<br />
50% della popolazione di età superiore ai 65 anni <strong>assume</strong><br />
frequentemente ASA e/o FANS (9).<br />
L’aumento diffuso del consumo di tali farmaci è tuttavia<br />
associato all’incremento dell’incidenza di complicanze<br />
gastrointestinali dovute ai ben noti effetti lesivi che tali<br />
molecole hanno sull’apparato digerente e che includono<br />
sintomi dispeptici, pre<strong>se</strong>nza di erosioni <strong>ed</strong> ulcerazioni<br />
gastriche e/o duodenali e complicanze ad es<strong>se</strong> correlate.<br />
Tali complicanze, rappre<strong>se</strong>ntate prevalentemente<br />
dal sanguinamento, rappre<strong>se</strong>ntano <strong>il</strong> più temib<strong>il</strong>e effetto<br />
avverso correlato all’ut<strong>il</strong>izzo di ASA e/o FANS. È stato<br />
stimato che l’ut<strong>il</strong>izzo cronico di aspirina aumenta <strong>il</strong> rischio<br />
assoluto annuale di sanguinamento gastrointestinale di<br />
circa lo 0.04% (10). Tuttavia, malgrado <strong>il</strong> relativamente<br />
basso rischio di emorragia nei pazienti che assumono<br />
ASA, <strong>il</strong> numero degli episodi emorragici correlati all’assunzione<br />
di aspirina è piuttosto alto e questo è dovuto<br />
probab<strong>il</strong>mente al fatto che un gran numero di soggetti<br />
che assumono tali farmaci per lunghi periodi, hanno ulteriori<br />
fattori di rischio emorragico quali ad e<strong>se</strong>mpio l’età<br />
avanzata e una storia di malattia ulcerosa peptica. L’ut<strong>il</strong>izzo<br />
di FANS <strong>se</strong>lettivi come ad e<strong>se</strong>mpio gli inibitori delle<br />
Altre cau<strong>se</strong> poco frequenti<br />
COX-2 riduce significativamente ma <strong>non</strong> completamente<br />
<strong>il</strong> rischio di complicanze gastrointestinali.<br />
as<strong>se</strong>nza dei più noti fattori di rischio già discussi può<br />
Una piccola percentuale di ulcere che si rinvengono in<br />
Le lesioni della mucosa gastrica e duodenale indotte es<strong>se</strong>re correlata ad un’ampia varietà di condizioni. La<br />
da ASA e/o FANS costituiscono <strong>il</strong> risultato di una <strong>se</strong>rie prima condizione che <strong>non</strong> deve es<strong>se</strong>re sottovalutata<br />
complessa di eventi patologici con<strong>se</strong>guenti a meccanismi<br />
di tossicità locale (diretta) e sistemica (indiretta). eziologia è rappre<strong>se</strong>ntata dalla pre<strong>se</strong>nza di una pato-<br />
in pazienti con ulcere gastroduodenali di <strong>non</strong> chiara<br />
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Giorn Ital End Dig 2010;33:303-308
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Iniziative Formative<br />
> <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong>...<br />
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Gabriele Capurso et al > <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong> <strong>l'ulcera</strong> è <strong>Hp</strong> <strong>negativa</strong> <strong>se</strong>nza FANS<br />
logia tumorale sottostante. Mentre questo è assai più<br />
ovvio per le lesioni ulcerative del corpo-fondo gastrico,<br />
anche nei pazienti con ulcerazioni duodenali <strong>Hp</strong> e<br />
FANS negative, deve es<strong>se</strong>re considerata la possib<strong>il</strong>ità<br />
della pre<strong>se</strong>nza di un carcinoma o di un linfoma sottostante,<br />
e questa è una situazione in cui dovrebbero<br />
es<strong>se</strong>re e<strong>se</strong>guite biopsie a livello sia dell’ulcera duodenale<br />
che della mucosa circostante.<br />
Un’altra causa di ulcerazioni gastriche e/o duodenali<br />
in pazienti <strong>se</strong>nza infezione da <strong>Hp</strong> e che <strong>non</strong> assumono<br />
FANS e/o aspirina è rappre<strong>se</strong>ntata dalla Malattia di<br />
Crohn. Il pattern delle ulcerazioni a carico del tratto<br />
gastrointestinale alto dovute alla Malattia di Crohn è<br />
estremamente variab<strong>il</strong>e. In alcuni pazienti con Malattia<br />
di Crohn le lesioni sono confinate allo stomaco e/o al<br />
duodeno e di con<strong>se</strong>guenza dovrebbero es<strong>se</strong>re e<strong>se</strong>guite<br />
biopsie in entrambe queste <strong>se</strong>di allo scopo di ricercare<br />
la pre<strong>se</strong>nza di granulomi o di altre caratteristiche<br />
istologiche tipiche di questa malattia malattia.<br />
Un'altra condizione da escludere nello scenario di una<br />
ulcera peptica apparentemente “idiopatica” è <strong>il</strong> morbo<br />
celiaco. Un lavoro recente ha trovato una prevalenza del<br />
12% di ulcera peptica in 24° pazienti con diagnosi di<br />
celiachia. Più di 2/3 di queste ulcere erano <strong>Hp</strong>-negative<br />
(12), suggerendo che le lesioni ulcerative potrebbero<br />
es<strong>se</strong>re frequentemente legate alla celiachia per <strong>se</strong>.<br />
Recentemente è stato anche descritto un caso di<br />
malattia peptica peggiorata dopo eradicazione di <strong>Hp</strong>,<br />
<strong>ed</strong> associato ad un marcato inf<strong>il</strong>trato infiammatorio<br />
di IgG4, sim<strong>il</strong>e a quello pre<strong>se</strong>nte nella pancreatine<br />
autoimmune. Questo dato, <strong>se</strong>ppure per <strong>il</strong> momento<br />
isolato, sottolinea l’importanza di un attento esame<br />
istologico su multiple biopsie nei pazienti con malattia<br />
peptica della quale l’eziologia <strong>non</strong> sia chiara (13).<br />
Altre infezioni associate ad ulcerazioni del tratto gastrointestinale<br />
devono es<strong>se</strong>re investigate <strong>ed</strong> esclu<strong>se</strong>.<br />
Goddard et al hanno descritto ulcere duodenali associate<br />
ad infezione da Helicobacter he<strong>il</strong>mannii (14).<br />
Ci sono inoltre numerosi ca<strong>se</strong> reports di ulcere gastriche<br />
croniche associate ad infezione da Citomegalovirus<br />
in pazienti immunocompromessi. In questo<br />
caso all’analisi istologica delle biopsie effettuate si<br />
rinvengono i tipici “corpi inclusi” e queste ulcere guariscono<br />
dopo terapia con genciclovir (15). Sono stati<br />
inoltre descritti casi di ulcere <strong>Hp</strong> negative associate<br />
alla pre<strong>se</strong>nza del virus dell’Herpes simplex anche <strong>se</strong><br />
la natura di questa associazione rimane incerta.<br />
Circa 30 anni or sono Cameron et al hanno descritto<br />
la pre<strong>se</strong>nza di ulcerazioni dello stomaco prossimale<br />
nei pazienti con ernia iatale e che si sv<strong>il</strong>uppano quando<br />
la mucosa gastrica passa attraverso lo iato diaframmatico.<br />
Queste ulcere possono es<strong>se</strong>re singole o<br />
multiple e sono correlate a un trauma mucosale o ad<br />
ischemia. Le lesioni sono spesso associate ad anemia<br />
sideropenica che <strong>se</strong>mbra risolversi con terapia<br />
con IPP, suggerendo un ruolo della <strong>se</strong>crezione acida<br />
gastrica, o con eventuale intervento chirurgico (16).<br />
Ulcerazioni gastriche sono state anche descritte in<br />
pazienti che si sottopongono a terapia radiante del<br />
tratto addominale alto e in pazienti con <strong>se</strong>vere malattie<br />
sistemiche come ad e<strong>se</strong>mpio nei grandi ustionati.<br />
Ruolo dell’iper<strong>se</strong>crezione<br />
acida gastrica: idiopatica o in<br />
Sindrome di Zollinger Ellisson<br />
Molte delle cau<strong>se</strong> di ulcere <strong>Hp</strong> e FANS negative possono<br />
quindi es<strong>se</strong>re scoperte attraverso un’attenta<br />
anamnesi e un’altrettanto attento esame endoscopico<br />
del tratto digestivo superiore con e<strong>se</strong>cuzione di prelievi<br />
bioptici dello stomaco e del duodeno. Se ciò <strong>non</strong> con<strong>se</strong>nte<br />
di ottenere una diagnosi eziologica della natura<br />
di queste lesioni è opportuno investigare <strong>il</strong> ruolo della<br />
<strong>se</strong>crezione acida gastrica, e in particolare di escludere<br />
la diagnosi di sindrome di Zollinger-Ellison (ZES).<br />
La sindrome di Zollinger-Ellison è dovuta alla pre<strong>se</strong>nza<br />
di un tumore endocrino <strong>se</strong>cernente gastrina, più spesso<br />
duodenale e sporadico (ovvero <strong>non</strong> associato a MEN-I)<br />
che pancreatico <strong>ed</strong> associato ad una sindrome genetica,<br />
con una pre<strong>se</strong>ntazione clinica legata agli effetti<br />
dell’ipergastrinemia sul tratto gastrointestinale piuttosto<br />
che a sintomi legati alla massa tumorale stessa.<br />
I livelli costantemente elevati della <strong>se</strong>crezione acida<br />
gastrica stimolata dalla persistente ipergastrinemia<br />
portano alla comparsa di ulcere multiple dello stomaco<br />
e del duodeno e le ulcerazioni spesso si estendono<br />
a livello del duodeno distale. Le complicanze ulcero<strong>se</strong>,<br />
che comprendono la perforazione e l’emorragia <strong>non</strong><br />
sono infrequenti, e l’esofagite da reflusso e spesso<br />
associata a tale condizione. La sindrome può anche<br />
determinare diarrea che si pensa sia dovuta agli elevati<br />
livelli di acido che si svuota nel duodeno. Tuttavia,<br />
va tenuto pre<strong>se</strong>nte che questa descrizione classica<br />
della sindrome di Zollinger Ellison è stata fatta in era<br />
pre-inibitori di pompa protonica, che di fatto sopprime<br />
in modo efficace la <strong>se</strong>crezione acida gastrica e di con<strong>se</strong>guenza<br />
le <strong>se</strong>vere manifestazioni della malattia.<br />
Di con<strong>se</strong>guenza, mentre studi più datati riportavano<br />
la pre<strong>se</strong>nza di “ulcere multiple <strong>ed</strong> in <strong>se</strong>di atipiche” nei<br />
pazienti con ZES, dati più recenti dimostrano che almeno<br />
2/3 dei pazienti con ZES hanno una sola lesione<br />
ulcerativa in <strong>se</strong>de tipica. Inoltre, <strong>se</strong>bbene un 25% dei<br />
pazienti con ZES abbia avuto almeno un episodio di<br />
ble<strong>ed</strong>ing, la diagnosi errata più comune nella storia clinica<br />
di una ZES resta quella di “ulcera idiopatica” (17).<br />
Inoltre, <strong>se</strong>bbene i pazienti con ipere<strong>se</strong>crezione acida<br />
gastrica abbiano un rischio di ble<strong>ed</strong>ing di 6 volte superiore<br />
rispetto ai pazienti con ulcera e <strong>se</strong>crezione<br />
acida normale, le <strong>se</strong>di <strong>ed</strong> <strong>il</strong> numero di lesioni ulcera-
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Iniziative Formative<br />
> <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong>...<br />
tive <strong>non</strong> sono diver<strong>se</strong> negli iper<strong>se</strong>cretori (18). dopo l’eradicazione, <strong>se</strong>bbene la <strong>se</strong>crezione acida resti<br />
Dati provenienti dall’NIH negli Stati Uniti e dall’Italia elevata <strong>il</strong> rischio scende (18). In ogni caso in questi pazienti<br />
<strong>se</strong>lezionati, dopo studio accurato della <strong>se</strong>crezione<br />
<strong>se</strong>mbrano suggerire che lo shift veso una pre<strong>se</strong>ntazione<br />
meno grave della ZES sia strettamente legato all’introduzione<br />
degli IPP, visto che le diagnosi di ZES sono con anti<strong>se</strong>cretori a mantenimento (20).<br />
acida, può es<strong>se</strong>re necessario considerare una terapia<br />
diminuite del 40% dopo la loro introduzione (19).<br />
I pazienti con sintomi gastrointestinali alti infatti, spesso<br />
cominciano la terapia con IPP prima di sottoporsi fig. 1: proposta di algoritmo diagnostico<br />
all’esame endoscopico e questo potrebbe determinare<br />
la pre<strong>se</strong>nza di lesioni sim<strong>il</strong>i a quelle che si riscontra-<br />
per un ulcera apparentemene "idiopatica"<br />
no in pazienti con la più comune patologia ulcerosa.<br />
La necessità di intraprendere precocemente una terapia<br />
con IPP rende più complicata la diagnosi di ZES, antibiotici, bismuto) Non fidarsi su un singolo test<br />
Esaminare la validità dell’<strong>Hp</strong> test (falsi – dovuti a PPI,<br />
quindi, mitigando da un lato le manifestazioni cliniche,<br />
ma anche, dall’altro causando una ipergastrinemia.<br />
I livelli di gastrina di pazienti in terapia cronica con IPP,<br />
<strong>se</strong>nza ZES, possono infatti raggiungere <strong>il</strong> 60% di quelli<br />
dei pazienti con ZES.<br />
Pertanto, la valutazione della gastrinemia basale richi<strong>ed</strong>e<br />
l’interruzione della terapia con IPP, fornendo al e/o aspirina (ingestione surrettizia di farmaci,<br />
Ricercare la vera negatività nell’ut<strong>il</strong>izzo di FANS<br />
<strong>paziente</strong> una copertura con farmaci come sucralfato fitoterapici etc)<br />
o sim<strong>il</strong>i, per una <strong>se</strong>ttimana.<br />
Il <strong>se</strong>condo test ut<strong>il</strong>e da associare alla determinazione<br />
della gastrina è la valutazione del pH intragastrico<br />
anche su uno “spot” di succo gastrico aspirato dal<br />
corpo-fondo. Infatti, <strong>il</strong> riscontro di una gastrinemia basale<br />
superiore più di 10 volte la norma, <strong>se</strong> associato gastrointestinale (ferro, bifosfonati)<br />
Ricercare altri farmaci con potenziale tossicità<br />
ad un ph120 pg/ml, mentre rimangono inalterati<br />
nei pazienti <strong>non</strong> affetti.<br />
È importante ricordare che l’ipo-acloridria, dovuta ad<br />
una gastrite atrofica del corpo-fondo o ad una terapia<br />
con IPP, può “mimare” la biochimica della ZES con<br />
incrementi molto importanti della gastrina basale, e Valutare con attenzione la localizzazione dell’ulcera<br />
talvolta falsi positivi al test alla <strong>se</strong>cretina. Per questo (erosioni di Cameron)<br />
motivo, va ricordato che per la diagnosi è <strong>se</strong>mpre<br />
necessaria la valutazione sia del ph intragastrico che<br />
della gastrinemia.<br />
Infine, va tenuto pre<strong>se</strong>nte che esistono casi di iper<strong>se</strong>crezione<br />
acida, anche marcata, <strong>non</strong> associati ad ipergastrinemia,<br />
e quindi <strong>non</strong> riferib<strong>il</strong>i alla ZES.<br />
Considerare la possib<strong>il</strong>ità di una ZES<br />
L’iper<strong>se</strong>crezione acida idiopatica, è una condizione clinica<br />
definita da un incremento tanto della <strong>se</strong>crezione<br />
acida basale (BAO) che di quella stimolata dalla pentagastrina<br />
(PAO), in as<strong>se</strong>nza di ipergastrinemia. Nei pazienti<br />
con iper<strong>se</strong>crezione acida idiopatica in pre<strong>se</strong>nza<br />
Se dopo tutte queste considerazioni l’ulcera rimane<br />
idiopatica mantenere PPI ad alte dosi<br />
di infezione da H pylori e/o di uso di aspirina o FANS <strong>il</strong><br />
rischio di ulcera complicata da sanguinamento, mentre 307<br />
Giorn Ital End Dig 2010;33:303-308
Gabriele Capurso et al > <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong> <strong>l'ulcera</strong> è <strong>Hp</strong> <strong>negativa</strong> <strong>se</strong>nza FANS<br />
F<br />
Iniziative Formative<br />
> <strong>Che</strong> <strong>fare</strong> <strong>se</strong>...<br />
Conclusioni e management<br />
nei casi “realmente idiopatici”<br />
Una volta completate tutte queste indagini diagnostiche,<br />
rimane una piccolissima percentuale di pazienti<br />
con apparente patologia ulcerosa idiopatica.<br />
Con la verosim<strong>il</strong>e diminuzione negli anni a venire dei<br />
casi <strong>Hp</strong>-positivi, <strong>il</strong> clinico si troverà a gestire un maggior<br />
numero di ulcere “idiopatiche” complicate o meno,<br />
e in questi casi sarà cruciale la corretta esclusione<br />
delle cau<strong>se</strong> meno frequenti.<br />
Per i casi che dopo attenta rivalutazione delle possib<strong>il</strong>i<br />
cau<strong>se</strong> restano idiopatici, <strong>non</strong> esiste una strategia terapeutica<br />
standard, ma <strong>se</strong>mbra saggio suggerire una<br />
copertura con IPP <strong>ed</strong> un follow-up endoscopico con<br />
biopsie della mucosa gastrica sana e, qualora ricorres<strong>se</strong>,<br />
della lesione ulcerativa.<br />
Corrispondenza<br />
Gabriele Capurso<br />
UOC Malattie dell’Apparato Digerente e del Fegato<br />
Osp<strong>ed</strong>ale S. Andrea, Università “Sapienza”<br />
Via di Grottarossa, 1035 - 00189 Roma<br />
Tel. + 39 06 33775691<br />
Fax + 39 06 0633775526<br />
e-ma<strong>il</strong>: gabriele.capurso@uniroma1.it<br />
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