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CRESCITA E SVILUPPO
Insieme di fenomeni biologici che
formano il bambino(a) in un individuo
adulto in grado di procreare.

PROCESSI DELLO SVILUPPO
● Crescita staturale
● Maturazione ossea
● Maturazione caratteri sessuali
• Primari
• secondari

I PROCESSI DELLO SVILUPPO
MASCHIO
FEMMINA

Rappresentazione grafica di una distribuzione
normale
La Distribuzione Normale
1
f ( X ) = e
σ 2π
1⎛
− ⎜
2⎝
X
2
−µ
⎞
⎟
σ ⎠

soggetto-media
SDS=
DS della popolazione normale
+2
97° centile
+1
0
50° centile
-1
-2
3° centile

Valutazione della statura

Valutazione del peso

Valutazione della velocità di crescita

CARTILAGINI DI ACCRESCIMENTO

RX GINOCCHIO
F.M. 06/25/12
Università di Genova

RX POLSO SINISTRO
F.M. 06/25/12
Università di Genova

Età Ossea
•indica la maturazione del sistema scheletrico
•indicatore più espressivo della maturità biologica
individuale
•offre tre sostanziali vantaggi:
può essere determinata durante tutto l’arco dell’età
evolutiva;
si conclude in maniera identica in tutti i soggetti con
la completa ossificazione in tutti i distretti scheletrici;
i valori ottenuti possono essere considerati “quasi”
continui.
L’età ossea riflette meglio dell’età cronologica, gli anni di
crescita rimanenti prima di raggiungere la maturità ossea.

Il distretto corporeo per determinare l’età
ossea è quello mano-polso:
sono presenti 30 nuclei di ossificazione
rappresentati da vari tipi di ossa (lunghe,
brevi, corte), le cui modificazioni coprono un
ampio arco di tempo.
ECCEZIONI:
Dalla nascita all’anno: piede o spalla;
nei primi anni di vita e dopo i 13-14 anni: ginocchio;
dopo i 14-15 anni: ala iliaca o colonna.

Caratteristiche auxologiche essenziali delle
principali varianti normali associate
a bassa statura
centile
statura
(per EO)
centile
velocità
staturale
età ossea
statura
adulta
attesa
BSF 3°-10° 10°-25° allineata limiti bassi
RCC >10° 25°-50° ≤ -2 DS
nella
norma
SD
spesso

5. Stadi puberali nella femmina
B 1
B 2
B 3
B 4
B 5
Università di Genova

5. Stadi puberali nella femmina
PH 2
PH 4
PH 3
PH 5

5. Stadi puberali nel maschio
G 1
G 2
G 3
G 4
G 5

• il passaggio dallo stadio B2-PH2 per le femmine (breast e pubic hair)
o G2-PH2 per i maschi (genitalia e pubic hair) allo stadio adulto
(rispettivamente B5-PH5 e G5-PH5) si svolge in un arco di tempo
che, pur con caratteristiche di ampia variabilità individuale, dura dai 4
ai 5 anni.
• PUBERTA’ PRECOCE: comparsa dei caratteri sessuali secondari
prima degli 8 anni nelle femmine e prima dei 9 anni nei maschi.
• PUBERTA’ RITARDATA: mancanza delle iniziali modificazioni fisiche
dopo i 13 anni nelle femmine e i 14 anni nei maschi o in presenza di un
intervallo superiore ai 5 anni tra lo stadio puberale iniziale (P2) e
l’avvento del menarca nelle femmine o la completa maturazione delle
gonadi nei maschi.

CAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' PRECOCE
1. Pubertà precoce incompleta
a) telarca precoce
b) pubarca precoce
c) menarca isolato
2. Pubertà precoce vera o centrale
a) costituzionale
b) idiopatica (forma sporadica, forma familiare)
c) da patologia a carico del Sistema Nervoso Centrale
tumori intracranici
malformazioni congenite
traumi
processi infettivi
neurofibromatosi di von Recklinghausen
sindrome di Russel-Silver
d) displasia fibrosa di McCune-Albright
e) ipotiroidismo primario grave
3. Pseudopubertà precoce isosessuale
tumori ovarici
delle cellule della granulosa
delle cellule della teca
teratoma, arrenoblastoma
cisti ovariche
tumori della corteccia surrenalica
tumori secernenti hCG
4. Pseudopubertà precoce eterosessuale
iperplasia surrenalica virilizzante
tumori della corteccia surrenalica
tessuto surrenalico ectopico nell’ovaio
tumori maligni dell’ovaio
iatrogeno (somministrazione di androgeni)

CAUSE PIU' FREQUENTI DI PUBERTA' RITARDATA
- associata a ritardo costituzionale di crescita
- associata a deficit isolato di gonadotropine
- forma ipofisaria idiopatica
- da gonadotropine biologicamente inattive.
- forme ipotalamiche:
s. di Kallmann
anoressia nervosa
bulimia
eccessivo esercizio fisico
stress emotivo
malattie croniche
- associata a ridotta secrezione di gonadotropine
- ipoplasia surrenale congenita
- sindrome o malattia di Cushing
- ipotiroidismo primario
- obesità da iperapporto
- sindromi varie (Prader-Willi, Lawrence-Moon-Biedl, ...)
- associata a patologia ipofisaria (primaria o secondaria)
- deficit isolato di ormone somatotropo
- panipopituitarismo
- iperprolattinemia
- associata ad anomalie strutturali del sistema nervoso centrale:
da tumori (craniofaringiomi, adenomi ipofisari,)
tumori soprasellari, terapia radiante, traumi, infezioni
- anomalia della funzione gonadica (ipogonadismi ipergonadotropi):
- disgenesia gonadica (s. di Turner e varianti)
- deficit primitivo dell’ovaio e sindrome dell’ovaio resistente
Università di Genova

Inquadramento Auxologico
1. Corretta tecnica di misurazione
2. Valutazione della statura e peso
3. Correzione con l’altezza dei genitori
4. Calcolo della statura bersaglio
5. Definizione dello stadio puberale
6. Valutazione dell’età scheletrica
7. Valutazione della velocità di crescita
8. Previsione della statura definitiva

Patologie Endocrine
Ipotiroidismo congenito
Ipotiroidismo acquisito
Ipertiroidismi
Deficit di GH
Deficit ipofisari multipli
Ipogonadismi
Sindrome di Turner
Sindrome adrenogenitale
Patologie del metabolismo Ca-P
Diabete
F.M. 06/25/12
Università di Genova

Patologie non endocrine
Anemie
Atopia
Cardiopatie congenite
Insufficienza respiratoria
Celiachia
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Disturbi della nutrizione
Patologie renali
Patologie reumatiche
Difetti del metabolismo
Displasie ossee
Patologie neuro-muscolari

Varianti normali della crescita
I. bassa statura familiare
II.
III.
ritardo costituzionale di crescita e pubertà
ritardo di crescita ad inizio intrauterino (IUGR)

ipotiroidismo
ipertiroidismo
gemelle
Università di Genova

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI
SULLA CRESCITA
• AZIONI SUL METABOLISMO INTERMEDIO
(direttamente o modulando l’azione di altri ormoni)
• AZIONI MEDIATE DALLE CONNESSIONI CON L’ASSE GH-IGF
• STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA NEL MUSCOLO
• STIMOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI FATTORI DI CRESCITA
(NGF, EGF)

IPOTIROIDISMO E GH
15
GH (ng/ml)
10
5
PRIMA DEL
TRATTAMENTO
T4 = 1.7
µg/dl
IGF-I = 0.11
U/ml
0
GH (ng/ml)
10
5
DURANTE
TRATTAMENTO
T4 = 9.9
µg/dl
IGF-I = 0.46
U/ml
0
20:00 24:00 04:00 08:00
Chernausek S.D. et al., J Pediatr. 114:968, 1989

Ipotiroideo congenito all’età di 2 anni e
mezzo
F.M. 06/25/12
Da Wilkins, E.M.S. I., Roma
1967
Università di Genova

S. Kocher-Debré-Sémélaigne
associato ad ipotiroidismo
primario
Da Foloy TP jr
Endocrinol Metab Clin North AM,
22:593, 1993
F.M. 06/25/12
Università di Genova

Deficit ipofisario multiplo
F.M. 06/25/12
Università di Genova

Nanismo da delezione
F.M. 06/25/12
Università di Genova

Deficit di GH
idiopatico
organico -------{ congenito
acquisito
F.M. 06/25/12
Università di Genova

Cause di ipostaturismo
1. bassa statura familiare
2. bassa statura idiopatica
3. ritardo costituzionale di crescita e pubertà
4. displasia scheletrica (es. ipocondroplasia)
5. ritardo di crescita ad inizio intrauterino
6. sindromi non cromosomiche (es. alcolica fetale)
7. sindromi cromosomiche (es. Turner)
8. iponutrizione
9. malassorbimento
10.carenza affettiva
11.malattie d’organo (es. insufficienza renale, thalassemia)
12.endocrinopatie (es. ipotiroidismo, GH, IGF-I)
Università di Genova

Condizioni patologiche di bassa statura
1. malassarbimento intestinale
2. patologie croniche a carico di organi-apparati
3. ipotiroidismo
4. carenza affettiva
5. malattie ossee (acondroplasia, ipocondroplasia)
6. sindromi con o senza anomalie cromosomiche
Università di Genova

CONNESSIONI TRA GH e IGF-I
Zadik Z et al., J Clin Endocrinol Metab, 1985,60:513
12
1
0
5
hGH
ng/ml
P1
IC GH (ng/ml)
10
8
6
4
1
0
5
1
0
5
1
0
5
P2
P3-4
P5
2
0
0 10 20 30 40 50 60 70
età (anni)
IGF-I µg/l
1600
1200
800
400
12 18 24 06 12 hours
F.M. 06/25/12
0
0 20 40 60 80 100
Università di Genova
età (anni)

IGFBP
proteasi
IL SISTEMA IGF
IGF-I
IGF-II
ALS
IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-
6
Recettore
insulinico
recettore tipo 1
recettore tipo 2
IGFBP
proteasi

GH-IGF-IGFBP AXIS
GHRH
SS
IGF-I
NUTRIENTS
INSULIN
GROWTH FACTORS
CYTOKINES
TYROID HORMONES
STEROIDS
PRL, HPL
GH
IGFBP-1
ALS
IGFBP-2
IGFBP-3

PROFILO CROMATOGRAFICO dell’IGF-I, IGFBPs e ALS
158K 45K 7K
25-
20-
IGF-I
IGF-I o IGF-II
15-
10-
5-
0-
600-
400-
200-
IGFBP-3
IGFBP-1
IGFBP-2
IGFBP-4
IGFBP-5
IGFBP-3
(IGFBP-5)
Complesso 50 kDa
Complesso 150 kDa
0-
ALS
ALS
Subunità acido labile

Comportamento del GH e del sistema IGF
negli adulti normali
60
IGF-I
150
IGF-II
150
IGFBP-3
nmol/L
40
nmol/L
100
nmol/L
100
20
50
50
0
0
0
0 20 40 60 80 100 age
0 20 40 60 80 100 age
0 20 40 60 80 100 age
6
IGFBP-1
60
IGFBP-2
300
ALS
nmol/L
4
nmol/L
40
nmol/L
200
2
20
100
0
0
0 20 40 60 80 100 age
0 20 40 60 80 100 age
0
0 20 40 60 80 100 age

ACROMEGALIA
Sindrome clinica caratterizzata da
specifiche alterazioni somatiche e
viscerali dovute all’ipersecrezione
patologica di GH e di IGF-I
Pierre Marie’s acromegalic patient (1891)
GIGANTISMO: quando tale patologia
si presenta prima o durante lo
sviluppo puberale
DF
Università di Genova

ACROMEGALIA
“L’acromegalia è una malattia rara
con un incidenza intorno ai 3-4 casi
per milione l’anno.
Poiché è una condizione cronica e
ad evoluzione lenta, lo sviluppo
progressivo delle alterazioni
somatiche e della inabilità spesso
non viene rilevata, e pertanto la
diagnosi può essere ritardata.
E’ una severa malattia sistemica,
perché l’eccesso di GH/IGF-I
provoca alterazioni delle funzioni
cardiaca e respiratoria, che
contribuiscono in maniera
significativa all’aumento della
mortalità e morbilità dei pazienti”
Melmed S. N Engl J Med 1990

INCIDENZA E PREVALENZA
Casi
(n.)
Incidenza
(casi x milione
/anno)
Prevalenza
(casi/milione)
Regno Unito
Alexander et al., 1980 164 2.8 38
Svezia
Bengtsson et al., 1988 166 3.3 69
Irlanda
Ritchie et al., 1990 131 4.0 63
Spagna
Extabe et al., 1993 74 3.1 60
Media
3.3 58
Adattato da: Epidemiology of Acromegaly, I. M. Holdaway and C. Rajasoorya, Pituitary 1999

ETA’ DI INSORGENZA
Adattato da: Nabarro JDN. Clin Endocrinol 1987;26:481

CAUSE DI ACROMEGALIA
IPOFISARIE (98%)
Eccessiva secrezione di GH: Adenoma “puro” a cellule GH
Adenoma misto a cellule GH e PRL
Adenoma somatomammotropo
“Stem cell tumor” (raro)
Adenoma pluriormonale
Carcinoma ipofisario GH secernente (raro)
EXTRAIPOFISARIE (< 2%)
Eccessiva secrezione di GH: Adenoma ectopico (seno sfenoidale o parafaringeo)
Tumore delle isole pancreatiche
Eccessiva secrezione di GHRH
Ectopico-centrale (< 1%): Neoplasie ipotalamiche (amartoma, coristoma, ganglioneuroma)
Ectopico-periferico (1%): Carcinoide, Tumore delle isole pancreatiche, carcinoma a piccole
cellule del polmone

IGF-I
GH-R
GH
Endocrino
IGF-I
Organi bersaglio
GH-R
IGF-R
Paracrino
Autocrino
IGF-I

STATI DI IPERSECREZIONE DI GH
Organici
Acromegalia e Gigantismo
• Adenomi ipofisari
• Tumori ectopici
Funzionali
Ipersecrezione fisiologica di GH
• Neonati
• Alta statura costituzionale
Resistenza periferica al GH
• Sindrome di Laron
• Malnutrizione
• Anoressia nervosa
• Cirrosi epatica
• Insufficienza renale cronica
• Diabete mellito tipo 1
Ipertiroidismo

STORIA
NATURALE

DIAGNOSI
Anamnesi ed esame obiettivo
Valutazione retrospettiva (fotografie)
Quadro clinico
Biochimica
Curva da carico orale con glucosio (OGTT)
Insulin-like growth factor 1 (IGF-I)
Studio della restante funzionalità ipofisaria
Strutturale
Imaging radiologico
Campimetria visiva
Co-morbidità
Ecocardiogramma
Pancoloscopia
Studi radiologici: segmenti ossei ed
articolazioni, ecografia collo
FENOTIPO

DIAGNOSI
Anamnesi ed esame obiettivo
Valutazione retrospettiva (fotografie)
Quadro clinico
Biochimica
Curva da carico orale con glucosio (OGTT)
Insulin-like growth factor 1 (IGF-I)
Studio della restante funzionalità ipofisaria
Strutturale
Imaging radiologico
Campimetria visiva
Co-morbidità
Ecocardiogramma
Pancoloscopia
Studi radiologici: segmenti ossei ed
articolazioni, ecografia collo

SEGNI E SINTOMI
Ingrossamento estremità acrali 55-100%
Visceromegalia 80-90%
Iperidrosi/Cute umida 50-90%
Artralgie 35-80%
Gozzo 35-70%
Disordini mestruali 30-85%
Diastasi dentaria 30-65%
Sindrome del tunnel carpale 25-50%
Ipertensione arteriosa 18-50%
Deficit campimetrici 5-61%
Ridotta tolleranza glucidica/Diabete Mellito 10-70%
Calo della potenza e/o della libido 12-46%
Cefalea 10-40%
Astenia 10-38%
Galattorrea 5-36%
Sleep Apnea 5-30%
Malattia coronarica 11-13%
Alterazioni del tono dell’umore Ferone D et al, 4-12% 2005

Sleep Apnea
► centrale
► ostruttiva
Disturbi intestinali
► polipi del colon