13 BIOTEC GenMol 10_11 cancro II
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Genetica del <strong>cancro</strong><br />
Lezione <strong>13</strong><br />
1
I geni nei tumori<br />
I geni alterati nel <strong>cancro</strong> sono definiti oncogeni: questo<br />
nome deriva dalla scoperta di geni virali responsabili<br />
della trasformazione in tumore delle cellule infettate<br />
oncosoppressori<br />
proto-oncogeni<br />
caretaker<br />
(addetti alla manutenzione)<br />
landscapers<br />
(architetti del paesaggio)<br />
2
I proto-oncogeni<br />
Già negli anni ‘80 ben venti diversi retrovirus erano risultati<br />
portatori di un oncogene: sono indicati con abbreviazioni di tre<br />
lettere, solitamente derivanti dal tumore provocato (es. erbB per<br />
eritroblastosi)<br />
gli oncogeni virali sono omologhi a normali geni eucariotici (es. il gene<br />
virale v-src è omologo al gene cellulare c-src) cioe’ nella cellula sono<br />
presenti geni che hanno la funzione di stimolare la riproduzione cellulare<br />
Questi geni cellulari sono definiti PROTO-ONCOGENI<br />
Quando si sovraesprimono diventano oncogeni e<br />
trasformano la cellula: quindi il fenotipo tumore in questo<br />
caso si puo’ definire dominante... Perche?<br />
3
I proto-oncogeni<br />
Perche’ la cellula e’ eterozigote : ha un allele wildtype<br />
e uno mutato e per questo non e’ piu’ in grado di<br />
svolgere correttamente il controllo sul proprio ciclo<br />
cellulare<br />
le mutazioni dei proto-oncogeni danno un vantaggio<br />
selettivo alla cellula perche’ permettono di crescere<br />
indiscriminatamente.<br />
i proto-oncogeni sono geni che codificano per molecole<br />
che regolano il differenziamento e la proliferazione cellulare:<br />
fattori di crescita, recettori, proteine associate alla membrana cellulare<br />
per la trasmissione dei segnali, proteine che controllano la<br />
trascrizione.......<br />
4
Es.: c-sys<br />
Schema delle classi di proto-oncogeni<br />
Es.: c-erbB<br />
I proto-oncogeni<br />
diventano oncogeni quando<br />
vengano attivati in maniera<br />
difforme dal loro schema<br />
fisiologico.<br />
5
Amplificazione genica<br />
Modalita’ di attivazione I<br />
conseguenza di errori casuali nella replicazione del DNA<br />
Esempio: cromosomi double minutes e homogeneously staining regions (HSR)<br />
double minutes<br />
6
Modalita’ di attivazione <strong>II</strong><br />
Mutazione puntiforme<br />
Esempio: nel carcinoma della vescica, il gene ras<br />
presenta una mutazione nella sostituzione di una singola<br />
base che, a sua volta, provoca la sostituzione di un<br />
amminoacido. Tali cambiamenti avvengono in punti<br />
caratteristici del gene che conducono a trasformazione<br />
cellulare<br />
7
Modalita’ di attivazione <strong>II</strong>I<br />
Riarrangiamento cromosomico:linfoma di Burkitt t(8;14)<br />
traslocazione<br />
c-myc<br />
gene catena<br />
pesante Ig<br />
c-myc si viene a trovare sotto il controllo del promotore del Ig<br />
che e’ un promotore forte e nella serie bianca funziona ad un ritmo<br />
elevato: il proto-oncogene perde la propria regolazione e assume quella del<br />
Ig. La cellula perde il controllo<br />
QUESTO AVVIENE SOLO SE LA TRASLOCAZIONE SI VERIFICA<br />
NEI LINFOCITI!<br />
8
Caretakers<br />
geni coinvolti nel riparo dei mismatch del DNA (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2<br />
e GTBP ) la cui alterazione provoca la cosiddetta “instabilita’ dei microsatelliti”<br />
tipica della HNPCC, Hereditary Non Polyposis Colon Cancer e generalmente del<br />
riparo di danni al DNA (geni “caretakers”)<br />
9
Il tumore come network<br />
Le cellule mutate<br />
iniziano a duplicarsi in<br />
modo incontrollato<br />
Carcinoma del colon<br />
Displasia. Le<br />
cellule perdono<br />
morfologia<br />
Cancro invasivo<br />
Le cellule<br />
divengono<br />
invasive e<br />
metastatizzano<br />
Processo di vascolarizzazione<br />
Iperplasia Le<br />
cellule<br />
conservano<br />
morfologia<br />
Cancro in situ<br />
Le cellule<br />
perdono il<br />
contatto con il<br />
tessuto<br />
Esempio di progressione a tappe da tumore benigno a tumore maligno<br />
<strong>10</strong>
Cellule normali e cancerose<br />
CELLULE NORMALI<br />
INIBIZIONE<br />
DA CONTATTO<br />
INCAPACI DI CRESCERE IN<br />
SOSPENSIONE<br />
CELLULE CANCEROSE<br />
PERDITA INIBIZIONE<br />
DA CONTATTO<br />
CRESCONO IN SOSPENSIONE<br />
(ECCEZIONE I LINFOCITI)<br />
DIPENDENTI DAI FATTORI<br />
DI CRESCITA<br />
MORTALI<br />
INDIPENDENTI DA FATTORI<br />
DI CRESCITA<br />
IMMORTALI<br />
<strong>11</strong>
Cromosomi e tumori<br />
Le anomalie cromosomiche fanno parte della<br />
descrizione classica del fenotipo citologico delle cellule<br />
tumorali<br />
<br />
Inizialmente…….troppo varie per localizzazione e<br />
per natura (aneuploidie, inversioni, traslocazioni,<br />
inversioni) per poter essere classificate<br />
….con il miglioramento delle tecniche citogenetiche…..<br />
INIDIVIDUAZIONE DI RIARRANGIAMENTI NON CASUALI<br />
12
Cromosomi e tumori<br />
Lo studio dei riarrangiamenti non casuali<br />
è stato riportato essenzialmente nel campo<br />
delle emopatie maligne, poiché le cellule<br />
ematiche si prestano molto meglio delle cellule<br />
dei tumori solidi all’esplorazione citogenetica<br />
<strong>13</strong>
CML, Leucemia Mieloide Cronica<br />
La CML è stata la prima malattia<br />
neoplastica dell’uomo in cui una<br />
specifica anomalia del cariotipo, il<br />
cromosoma Philadelphia (Ph),<br />
è stata associata alla generazione<br />
della leucemia.<br />
14
CML, Leucemia Mieloide Cronica<br />
Nel 95% dei casi di CML<br />
ABL<br />
BCR<br />
ABL/BCR<br />
BCR/ABL<br />
cromosoma non normale<br />
chr Philadelphia (1961)<br />
Indagini FISH E MOLECOLARI<br />
Traslocazione reciproca braccio lungo<br />
chr.9 e il braccio lungo chr.22:<br />
t(9;22)(q34;q<strong>11</strong>).<br />
SI FORMANO DUE GENI DI FUSIONE:<br />
- ABL-BCR su DER9 (nessuna proteina prodotta)<br />
- BCR-ABL su Ph (proteina di fusione coinvolta nella proliferazone<br />
cellulare)<br />
15
CML, Leucemia Mieloide Cronica<br />
16
Diagnosi del tumore I<br />
approccio citogenetico e citogenetico molecolare<br />
(FISH): cromosoma Philadelphia nella leucemia<br />
mieloide cronica<br />
17
Diagnosi del tumore <strong>II</strong><br />
RT-PCR (geni di fusione o traslocazioni con punto<br />
di rottura noto): t(14;18)gene:bcl<br />
approccio molecolare<br />
crom.14<br />
cat.pesante Ig<br />
primer<br />
crom.18<br />
gene bcl<br />
primer<br />
cat.pesante Ig<br />
primer<br />
nessun prodotto<br />
traslocazione 14;18<br />
gene bcl<br />
primer<br />
prodotto di RT-PCR<br />
del gene ibrido<br />
18
Linfomi Non Hodgkin<br />
TRASLOCAZIONE t(14;18)(q32;q21)<br />
19
Leucemia Acuta Promielocitica (APL) (geni<br />
coinvolti PML-RARα)<br />
La traslocazione<br />
t(15;17)(q22;q21) è<br />
associata<br />
clinicamente alla<br />
leucemia acuta<br />
promielocitica<br />
(APL)<br />
In verde chr17<br />
In rosso chr15<br />
20
Il materiale didattico e’ presente in rete:<br />
http://www.biologia.uniba.it/DIGEMI/Didattica.html<br />
NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sul<br />
libro<br />
21
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