FIBRILLAZIONE ATRIALE: UP TO DATE - Cuorediverona.it

Divisione Clinicizzata di Cardiologia
Universita‘di Verona
Direttore Prof C Vassanelli
FIBRILLAZIONE ATRIALE:
UP TO DATE
QUALI FARMACI ANTIARITMICI?
… PER IL RITMO O PER LA FREQUENZA?
DOTT G MORANI

La dinamica dei flussi ionici transmembrana
determina il potenziale d’azione
Proteine macromolecolari
Alta selettivita’ ione specifica
Sensibili a vari stimoli ( tempo,
voltaggio, concentrazione
Ionica )
Cambiamento conformazionale
Attivazione/inattivazione

-Morfologia
-Soglia
-Gap junction

COSA DETERMINA IL PASSAGGIO DA
RITMO SINUSALE
A
FIBRILLAZIONE ATRIALE ?

Aritmogenesi
Formazione dell’impulso
Turbe della
Conduzione dell’impulso
•Clinicamente difficili da distinguere
•Condividono talora i meccanismi elettrofisiologici

Turbe della formazione dell’impulso
spesso riconducibili a livello cellulare
Automatismo ( NSA,AV,Purkinjie fisiologico , altre cellule
se fenomeni patologici inducono parziale
depolarizzazione es. ischemia )
Trigger
( oscillazioni del potenziale di membrana
che se raggiungono valore soglia possono
generare nuovo potenziale d’Azione
EAD, DAD e possono innescare aritmie )

Attivita’ triggerata : EAD ( fase 4 , tossicita’ digitalica )
DAD ( fase 3 , LQTS congenito e acquisito)

Turbe della conduzione dell’impulso
Riconducibili ad una struttura multicellulare fino
ad un livello strutturale, anatomico ( “substrato”)
ostacolo alla conduzione
ritardo di conduzione
blocco unidirezionale
favoriscono
fenomeni di
RIENTRO
Meccanismo comune a piu’ aritmie
( FA,FLA,TPSR, TV monomorfe cicatriziali)

Obiettivi Elettrofisiologici della terapia antiaritmica
Sopprimere
l’automatismo
anomalo
Prevenire
l’attivita’
triggerata
Modificare la
conduzione
Prolungare la
refrattarieta’

Meccanismi elettrofisiologici dei farmaci
antifibrillatori (su rientro)
Prolungamento WL : aumento delle dimensioni del
circuito, si riduce il n° di circuiti possibili in atrio,
maggiore probabilita’ statistica che si esauriscano
contemporaneamente
Allargamento Gap eccitabile : minor possibilita’ che il
fronte d’onda incontri tessuto relativamente refrattario
→ minor possibilita’ rallentamento della conduzione e
frammentazione in altre onde

Nature,2002

Meccanismi elettrofisiologici II
(su attivita’ focale)
Soppressione attività focale:
– Automatica
– Triggerata
(Vene polmonari, Vena cava superiore,
vena di Marshall)

Meccanismi elettrofisiologici III
• Attivita’ Antiadrenergica: per f.a. ad innesco mediato
da scarica adrenergica (f.a.p. da stress, sforzo fisico)
• Attività Vagolitica: per f.a.p. scatenate da vago
(mediate da Ach)

QUALI FARMACI ?

Antiaritmici di Classe I
Bloccanti canale del Na+
Rallentamento V conduzione (IC>IA>IB)
Deprimono l’automatismo
IC azione prevalente su INa , lieve su IK prolunga la
refrattarieta’ senza allungare QT
IB non azione su tessuto atriale
IA blocca canali K+ e allunga QT,azione modesta su INa

Fast Response Action Potential
Phase 0: Upstroke
Membrane
Potential (mV)
40
0
-40
-80
0
1
2
3
4
0 100 200 300
Time (msec)
I K1
Na +
activation gate
inactivation gate
I Na

Classe IC: Flecainide
Farmacocinetica:
os emivita 7-19 h, picco dopo 2-3 h,non influenzato da
cibo
metabolismo epatico, escrezione renale 30%
Farmacodinamica:
Potente inibitore canali del Na + (soprattutto vie di
conduzione – QRS)
Modesto effetto su IK e ICa ( prolungamento
refrattarieta’, meccanismo interruzione fa)
Effetto inotropo negativo
Non antiadrenergico

Studi di efficacia con flecainide
in acuto
Studi
Pazienti
% conversione a
RS con
FLECAINIDE
% conversione a RS
con ALTRI FARMACI
Donovan (1991)
51
57%
14% PLACEBO
Donovan (1995)
34
59%
22% PLACEBO
34% AMIODARONE
Martinez (2005)
150
90%
72% PROPAFENONE
64% AMIODARONE
Reisenger (2004)
207
56.4%
50% IBUTILIDE (p=NS)

Studi di efficacia con flecainide
come profilassi
Efficacia superiore al placebo in percentuali varie :
31-61% vs 7-39%
Si ricorda il blando effetto anticolinergico
( spesso si associa digitale o beta bloccante )
Effetto uso dipendenza per cui si accentua effetto con
incremento fc
– consigliabile cicloergometro allo steady state
No in gravidanza

Propafenone
Farmacocinetica:
ev picco plasmatico al 10’, dimezzamento al 20’;
os emivita 7h ( 12-32h in met lenti) picco 2-3h
Farmacodinamica:
Inibizione canali del Na + con depressione V conduzione
Modesto blocco IK e ICa con lieve prolungamento PRE
Effetto inotropo negativo (non spiccato)
Azione antiadrenergica (modesta componente beta-bloccante).

Studi di efficacia con il propafenone
in acuto
STUDI
PAZIENTI
% CONV.RS CON
PROPAFENONE
% CONV. RS CON
ALTRI FARMACI
Bellandi
(1995)
98
91%
32% PLACEBO
Suttorp
(1990)
40
55%
90% FLECAINIDE
Martinez
(2000)
100
72%
90% FLECAINIDE
Kingma
(1992)
20
55%
86% FLECAINIDE
Negrini
(1994)
31
87%
80% AMIODARONE
(p=ns)
Martinez
(2000)
100
72%
64% AMIODARONE
(p=ns a 24h)

Studi di efficacia con il propafenone
come profilassi
Vari studi randomizzati documentano efficacia
superiore a placebo , da 50 a 77% nel
Mantenimento del RS e simile a
Sotalolo , Chinidina , Flecainide
Studio recente RAFT documenta efficacia dose dipendente
nella prevenzione della FA
Da ricordare il dosaggio che deve essere adeguato
10-12mg/kg

EFFETTI COLLATERALI CLASSE IC(6%)
In genere modesti
• EXTRAcardiaci
Gastroenterici: nausea,stipsi, sapore metallico
( propafenone)
• Broncospasmo ( propafenone )
• SNC: Vertigini, stordimento cefalea diplopia (flecainide)
• Cardiovascolari
• Ipotensione
• Scompenso cardiaco ( piu’ potente flecainide )
• Proaritmici: sincronizzazione fibrillazione atriale in flutter
atriale 1:1 o 2:1 (3 –5 %)
• Peggioramento conduzione sottohissiana (QRS) BAV
TVS ( rara)

Diapositiva 56

CONTROINDICAZIONI
Derivano essenzialmente dall’ azione potente
inotropa negativa e depressione V conduzione
- BBS o blocco bifascicolare
- FE

SCHEMA POSOLOGICO
In acuto ev ( CLASSE I A per FA < 48 h
II A per FA > 48 h)
Propafenone 2 mg/kg in 10 min seguito da 0,007 mg/kg/min per max 2 h
Flecainide ev 1,5-2 mg/kg in 10 min (max 150mg)
Con monitoraggio ECG ( allargamento QRS non > 30% )
e PA
… e per os ( “pill in the pocket”) previo test tollerabilita’ in ospedale
Propafenone 300-600mg assunzione unica
Flecainide 300 mg assunzione unica

Come profilassi per os
Non e’ necessaria l’ospedalizzazione
Controllo ECG prima di incrementare dosaggio
( allargamento ECG NON superiore a 20%)
Incremento dosaggio non prima di 3gg
Cicolergometro allo steady state
Appaiono farmaci con Indicazione I A in assenza di cardiopatia
o con lieve cardiopatia

CHINIDINA
CLASSE I A
Inibizione canale del Na+(rallentamento V conduzione- QRS)
Inibizione canale K+ (allungamento ripolarizzazione- QT)
Scarso effetto inotropo negativo.Vasodilatazione
Studi di confronto su efficacia in acuto:
Zehender ’92 : 20 pz chinidina 55% amiodarone os 60 %
Hohnloser ’95: 25 pz chinidina 60% sotalolo os 20 %
Halinen ’95: 28 pz chinidina 86% sotalolo os 52%
Kerin ’96: 17 pz chinidina 47% amiodarone 44%

CHINIDINA
Solo per os
Effetto vagolitico
Effetti collaterali gastroenterici
Effetti proaritmici
(Qt lungo e TdP anche a dosi terapeutiche)

Una metanalisi (Coplen, circulation 1990) condotta su 6 studi
ha evidenziato :
Efficacia nel mantenimento RS doppia vs placebo
Mortalita’ tripla vs placebo ( 2,9 % vs 0,8% )
Limiti : datazione studi ( dal ’66 a ’84 )
Non differenziata mortalita’ aritmica

Rimane possibile uno spazio per l’impiego in acuto
per la cardioversione farmacologica
Digitale ev + 1cp chinidina + 1 cp dopo 2h + 1 cp
dopo 2h poi 1cp ogni 6h
Fondamentale ambiente “protetto”

Classe III
Bloccanti del Canale del K+
• Carattere fondamentale e’
prolungamento APD ( QT ! )
senza alterare V conduzione
• Sotalolo, Ibutilide, Dofetilde selettivi per I Kr
• Amiodarone e azimilide non selettivi I Kr e I ks
• Sotalolo proprieta’ beta-bloccanti
• Amiodarone azioni di classe I, II, IV

Fast Response Action Potential
Phase 2: Plateau
Membrane
Potential (mV)
40
0
-40
-80
0
1
2
3
4
0 100 200 300
Time (msec)
I K1
K +
I K
I Ca2+
Ca 2+

Ibutilide:Meccanismo di Azione
Na
Ca
Slow Na +
(Ibutilide)
plateau
K + (altri farmaci
di classe 3)
V Max
+
-
QRS
APD
Action Potential Duration
QT
T
N
Ripolarizzazione

Effetto Proaritmico Classe III
Rischio reale legato ad allungamento QT è la TdP
Piu’ spesso legata ad inibizione selettiva Ikr
e uso dipendenza inverso
Chinidina anche a dosi terapeutiche
Sotalolo dose dipendente
Ibutilide significativo
Dofetilide significativo
Da 1 fino a 8%!
Amiodarone raro
Fattori predisponenti: bradicardia,ipokaliemia,LQT
CVEL,sesso femminile, farmaci

Amiodarone
Farmacocinetica:
elevata liposolubilita’ quindi vol.di distribuzione
Lento steady state e lento wash out ( 50gg )
Met epatico DEA ( attivo)
Farmaco dotato di azione complessa comune
a piu’ classi.
Azione piu’ potente di classe III e classe I
Azione modesta di classe II e IV

Farmacodinamica
Azione comune alle quattro classi
Classe I : inibizione INa stato inattivato con rapida
dissociazione in diastole - ev. allarg QRS f.c. dip.
Classe II : beta-bloccante
Classe III : inibizione IK aspecifico prolunga APD ( QT !)
Classe IV : inibizione ICa f.c. dip. inibizione NSA eNAV
Azione piu’ veloce e’ su tessuti Ca dipendenti NAV e NSA,
Piu’ lenta di Classe III
Azione piu’ potente di Classe I e III, modesta di classe II e IV

Effetti collaterali
• Nei vari trial sospensione fino al 20-25% dei casi
• Tiroide (ipo iper tiroidismo 7% – 1,4 %)
• Polmone ( Fibrosi interstiziale 1,6 %)
• Epatite ( anche acuta se ev. , 1%)
• Depositi corneali ( reversibili) e visione colorata;
fotosensibilizzazione
• SNC ( ansieta’ tremore cefalea neuropatia perif 0,5 %)
Lancet , Metanalisi Trials, 1997

Effetti collaterali cardiaci
Bradiaritmici ( 2,4 % , az di classe II e IV )
Tdp ( rare , azione di Classe III)
Ipotensione
Minimo effetto inotropo negativo

Schema posologico
• Ev in acuto: 5mg/kg in un ora poi seguiti se
necessario da 15mg nelle 24 h
• Os: 200 – 400mg /die .Non utile in acuto per la
lentissima cinetica
• NB: evidenze recenti su azione anti remodeling
legata all’attivita sui canali del Ca++ L e T

Sotalolo ( L,D sotalolo)
Proprieta’ beta-bloccanti ( classe II ) legate a a l isomero
Si evidenziano gia’ a dosaggi bassi
Proprieta’ di classe III legate a l e d isomeri
Evidenti a dosi piu’ elevate ( > 160mg )
Azione su NAV e NSA, inotropo negativo ( classe II )
E su refrattarieta’ atriale e ventricolare QT ( classe III )
Nessuna azione V conduzione ( classe I)su QRS e HV
Effetto uso dipendenza inverso

Sotalolo
Buon assorbimento orale
Escrezione renale
Emivita 15h ( 2cp / die talora 1 sola)
Effetti avversi
Bradiaritmie ( az su NSA NAV )
Depressione funz. Ventr
Tdp (1-8%), dose dipendente , piu spesso se ipoK o IR

Confronto in acuto
Martinez,Circulation 2000

Mantenimento RS
NEJM,2000

NEJM, 2005

Come profilassi antiaritmica nel mantenimento
del ritmo Sinusale emerge sostanzialmente
una efficacia sovrapponibile
tra Propafenone,Flecainide,Sotalolo e Chinidina con un
Successo nel 50% dei casi circa
Migliore appare l’efficacia antiaritmica
dell’Amiodarone ( 50 –83%)

Cardiopatia strutturale
No (minima)
Flecainide
Propafenone
Sotalolo
SI
HF CAD Ipertensione
Amiodarone
Dofetilide
Sotalolo
LVH >14mm
Amio
< 14mm
Fleca
Propa
Amiodarone
Dofetilide
Disopiramide
Chinidina
Opzioni
Non farmacologiche
Amiodarone
Dofetilide
Disopiramide
Chinidina
Sotalolo
Amio
Dofetil
Circulation 2001

Rhythm control
OR
Rate control ?

RISCHI E BENEFICI ( TEORICI ) DELLE DUE STRATEGIE
RATE CONTROL RHYTHM CONTROL
Regolarita’ritmo NO SI
Palpitazioni persistenza
riduzione
QOL immodificata migliorata
Tolleranza sforzo immodificata migliorata
Rischio HF ridotto
ridotto
Proaritmia minimo significativo
Tromboembolismo significativo significativo

Studi principali
AFFIRM 4060 pts
RACE 522 pts
PIAF 252 pts
STAF 200
PAF2 141

Percentuale di pz per trial
PAF2
3%
STAF
4%
PIAF
5%
RACE
10% PAF2
STAF
PIAF
RACE
AFFIRM
AFFIRM
78%

Percentuale pz/anno per trial
PAF2
1%
STAF
2%
PIAF
2%
RACE
7%
PIAF
RACE
AFFIRM
PAF2
STAF
AFFIRM
88%

Drugs,2002

Drugs,2002

CONFRONTO TRA GLI STUDI:
SIMILITUDINI E DIFFERENZE nel DISEGNO
Numero pts
Durata follow-up
Outcome

CONSIDERAZIONI SUI RISULTATI
SOPRAVVIVENZA e cause di morte
(vantaggi RS cancellati da svantaggi AA)
STROKE (warfarin in RS!)
QUALITA’ DI VITA

LIMITI DEGLI STUDI
SELEZIONE pts
Assenza ALGORITMO trattamento farmacologico
gruppo RS
Interruzione TERAPIA ANTICOAGULANTE
in gruppo RS

RATE CONTROL

FARMACI PER CONTROLLO
DELLA FREQUENZA
La f.c. adeguata e’ difficile da definire.
Un criterio possibile:
• < 80/min a riposo
• < 90% massimale da sforzo prevista
per l’eta’ ( empiricamente 90-115/min)

Funzione filtrante del NAV
Fattori limitanti la conduzione del NAV :
1. stato fisiologico;
2. sistema neurovegetativo;
3. entita’ conduzione occulta;
4. farmaci
Frequenza Ventricolare in genere 130-150 b/min,
con r-r molto irregolari
Possibile aberranza di conduzione

• Digitale: meccanismo vagomimetico,depressione NAV ( V
cond Nav e pre atriale )
discretamente efficace a riposo, no sotto sforzo
Effetto inotropo positivo. Lento in acuto (ore)
• Verapamil: Ca 2+ antagonista, discreto effetto
inotropo negativo e depressivo su NSA e NAV (V e PRE NAV).
Rapido in acuto (min.).Dose 5-15mg ev
• Diltiazem: Ca 2+ antagonista simile a Verapamil
un po’ meno potente.Dose 0,25mg ev
• Atenololo: ß-bloccante con buon effetto cronotropo ed
inotropo negativo.Riduce pero’tolleranza sforzo
• Amiodarone: l’effetto piu’ precoce via ev. e’ quello
dromotropo negativo

CVEL versus CV farmacologica
Vantaggi
Svantaggi
• eff. inotropo neg.
• proaritmico
• lentezza
Farmaci
• no anestesia
• “pill in the pocket”
• accettabilità del pz.
• efficace solo se FA
di breve durata
CVEL
• effetto immediato
• alta efficacia
• sicurezza in pz.
emod. instabili
• anestesia generale

95
90
85
80
75
Monophasic
shock
Biphasic
shock
70
Efficacy

Pretrattamento farmacologico
Propafenone non significativo (Bianconi , Jacc 2006)
Flecainide incrementa la soglia (Van Gelder IC , Am J Card 1989)
Procainamide non significativo ( Jacobs, Am J Cardiol 1998 )
Classe III riduce la soglia Nifekalant ( Hayashy, J Card Electr 2005)
Ibutilide (Oral H , NEJM 1999)
Sotalolo ( Lai LP , JACC 2000)

Possibile ruolo antiaritmico di ACEi e Bloccanti recettore AT1
Angiotensina II possibile ruolo nel rimodellamento anatomico
ed elettrico dell’atrio
trigger per proliferazione dei fibroblasti e per ipertrofia
dei miociti -> Fibrosi e Ipertrofia
favorisce accorciamento AERP durante pacing atriale
L’inibizione del RAS pare il meccanismo fondamentale
con ACE inibitori o antagonisti del Recettore per l’angiotensina
Puo’ interferire favorevolmente con il substrato fisiopatologico
della FA e prevenire le recidive-

Kaplan-Meier estimates of the percentage of patients remaining free from recurrence of atrial
fibrillation
Madrid, A. H. et al. Circulation 2002;106:331-336

Possibili meccanismi anti AF di ACEi e ARB
Riduzione stretch atriale
Riduzione fibrosi interstiziale
Riduzione overload di Ca
Eliminazione riduzione AERP
Meccanismo elettrofisiologico diretto

Algoritmo in fap o fa persistente
No (minima)
Flecainide
Propafenone
Sotalolo
Amiodarone
Dofetilide
Cardiopatia strutturale
HF CAD Ipertensione
LVH >14mm
Amiodarone Sotalolo
Dofetilide
SI
Amiodarone
Dofetilide
Amiodarone
Disopiramide
Chinidina
Opzioni
Non farmacologiche
Disopiramide
Chinidina
Circulation 2001)

Grazie per l’attenzione
Grazie per l’attenzione

Mechanism of Reentry

80
70
60
50
40
30
20
10
0
Placebo 1+0.5mg 1+1mg
Flutter
Fibrillation