Gestione dell'ASC-US - Società italiana di Colposcopia e Patologia ...

16
SICPCV
Gestione dell’ASC-US:
quali aggiornamenti?
P. Scirpa, M.L.Scarciglia, M.R.Primieri
La
Colposcopia in Italia
Dipartimento per la tutela della salute della donna e della vita nascente
Università Cattolica del Sacro Cuore
Policlinico A. Gemelli, Roma
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 2 pagg. 16-19
Introduzione
Il Cervicocarcinoma è tuttora la seconda neoplasia
femminile in ordine di frequenza. Ogni anno, vengono
diagnosticati oltre 500.000 casi di cervicocarcinoma,
l’80% dei quali nei Paesi in via di sviluppo,
e circa 10 milioni di H-SIL (8, 10). In Italia si verificano
circa 3.500 nuovi casi/anno di carcinoma della cervice
uterina e 1.500 decessi (2).
Nei paesi industrializzati lo screening organizzato con pap
test in questi ultimi 50 anni ha ridotto la mortalità per cervicocarcinoma
dal 50 al 70% e rappresenta attualmente il
principale strumento per la prevenzione di questa malattia
(19, 20). Nonostante la morbilità e la mortalità per
questo tumore si siano ridotte, sono ancora purtroppo
elevate.
Il sistema di classificazione Bethesda, standardizzato
nel 1991 ed aggiornato nel 2001, è il sistema di refertazione
citologica attualmente in uso a livello mondiale
e riconosce come anormali le seguenti categorie: ASC-
US, ASC-H, AGC, LSIL, HSIL, AIS, carcinoma squamoso,
adenocarcinoma.
ASC-US: definizione
Per ASC-US (cellule squamose atipiche di significato
non determinato) si intende la presenza di cellule
squamose anormali, le cui caratteristiche non rientrano
nell’ambito dei parametri usati per definire le lesioni
preneoplastiche e le espressioni di modificazioni
benigne. L’ASC-US è, per sua natura, diversamente riproducibile
nei vari laboratori, in quanto non esiste un
accordo tra i citopatologi circa i criteri da adottare per
fare tale diagnosi. Secondo il sistema Bethesda, la categoria
ASC-US rappresenta l’1,3-5% di tutti i pap-test
nell’ambito di uno screening per il cervicocarcinoma,
non deve superare il 5% ed il rapporto ASC-US/SIL non
deve essere superiore a 2 :1. Attualmente viene inoltre
identificata e distinta la categoria ASC-H che si differenzia
dall’ASC-US per il maggior rischio di lesioni preneoplastiche
di alto grado.
Il valore predittivo positivo (VPP) cioè il rischio che una
citologia ASC-US sottenda un carcinoma invasivo è
molto basso (0,1-0,2%), tuttavia le categorie associate a
basso VPP, come è tipicamente l’ASC-US, non possono
essere trascurate in quanto esse rendono ragione di
circa un terzo dei CIN2+ diagnosticati istologicamente:
infatti nel 5-17% dei casi di ASC-US è presente una lesione
preneoplastica di alto grado alla biopsia (mentre
tale percentuale sale fino al 24-94% nel caso di ASC-H).
Perciò il gold standard della gestione dell’ASC-US sarebbe
l’individuazione delle CIN2+ e la stratificazione
degli ASCUS sulla base della presenza di fattori di rischio
di progressione verso il carcinoma.
Gestione della paziente con ASC-US
Il managment ottimale dell’ASC-US ha subito dei radicali
cambiamenti nell’ultimo decennio ma rimane profondamente
influenzato dal substrato clinico specialistico
(colposcopisti adeguatamente addestrati) e dalla
disponibilità di nuovi metodi microbiologici, citologici
e istologici.
Attualmente esistono perlomeno tre opzioni di gestione
dell’ASC-US (26):
1. invio diretto al II livello rappresentato dalla colposcopia:
molto frequente in Italia, è una scelta
poco efficiente, associata a un grande dispendio
di risorse e alla saturazione dell’offerta colposcopica
con lunghe liste di attesa, rispetto ad
un modesto beneficio diagnostico ed ad una
potenziale sovrastima dei trattamenti necessari
(vantaggi: biopsia mirata, riduzione del rischio
di mancata diagnosi, riduzione dell’ansia della
paziente; svantaggi: overdiagnosi ed overtreatment);
004_Scirpa.indd 16 02/12/10 15:07

Colposcopia
SICPCV
17
2. ripetizione del pap-test ogni 4-6 mesi ed esame
colposcopico solo nel caso di citologia persistentemente
alterata: può essere una scelta
vantaggiosa da un punto di vista economico ma
può comportare un ritardo nella diagnosi di neoplasia
preinvasiva e invasiva con possibili problematiche
medico legali; tuttavia è sicuramente
la condotta consigliata per adolescenti e under
20 anni in considerazione della storia naturale
dell’infezione, della estrema rarità di lesioni neoplastiche
in questa fascia d’età e della possibilità
di remissione spontanea anche per le CIN2
(1, 16, 25);
3. eseguire l’HPV-test per selezionare le pazienti
che necessitano di colposcopia e biopsia (HPVtest
positivo) dalle donne che, essendo negative
al test, potranno essere seguite in follow-up (3).
La ripetizione del pap-test, riservando la colposcopia
solo ai casi di ASC-US persistente o a quadri più severi,
trova una logica spiegazione nel fatto che parte della
categoria ASC-US sottende una infezione transiente
da HPV che solo in una minoranza di casi, persisterà al
controllo a 6 mesi.
Comunque il triage mediante ripetizione della citologia,
seppur migliorando il VPP, comporta una flessione
della sensibilità, con mancata diagnosi di circa un 20%
di CIN2+.
Le linee guida 2006 della SICPCV raccomandano, in
caso di ASC-US, di fare sempre la colposcopia con
eventuale biopsia mirata (4). Tuttavia è ritenuta ugualmente
valido, per il solo ASC-US, l’invio immediato al
test per l’HPV con esecuzione dell’esame colposcopico
alle sole pazienti HPV test positive.
Un significativo numero di studi controllati indicano
che l’utilizzo dell’HPV-DNA test risulta essere l’opzione
più vantaggiosa per il triage della citologia ASC-US.
• Lo studio ALTS ha confermato la eccellente sensibilità
dell’HPV test (HC2) per la identificazione delle lesioni
di alto grado nelle pazienti con citologia ASC-US (5).
• Questa sensibilità associata ad una soddisfacente
specificità identifica l’HPV test (HC2) come l’opzione
raccomandata per il triage della citologia ASC-US.
Il triage immediato mediante HPV test risulta più costo-efficiente
della ripetizione a 6 mesi anche perché,
quest’ultima si associa in genere ad una bassa compliance,
mentre la compliance al test HPV immediato è
decisamente superiore.
Sulla base dei risultati dello studio ALTS, possiamo
quindi affermare che l’HCII sia l’opzione raccomandata
per il managment dell’ASC-US: le pazienti con citologia
ASC-US, negative all’HCII possono essere inviate ad
un follow-up citologico annuale, quelle positive (circa il
50%) dovrebbero essere gestite come le LSIL ed inviate
a colposcopia (15, 17).
mRNA
La
in Italia
Al momento sono disponibili alcuni nuovi kit in grado di
rivelare gli mRNA codificanti per le proteine oncogene
E6 ed E7, la cui iperespressione è necessaria per l’iniziazione
e la progressione della trasformazione oncogenica.
L’identificazione di tali trascritti potrebbe essere un indice
funzionale di rischio di progressione neoplastica
più efficace rispetto all’HPV DNA test (9, 11).
L’ mRNA test (NucliSENS EasyQ HPV) ha dimostrato
una maggiore specificità, rispetto agli HPV DNA test,
nell’identificazione delle CIN2+ tra i pap test alterati
(ASCUS+): specificità NucliSENS 63% vs 49% di HCII.
La sensibilità è invece significativamente minore (76%
vs 95% di HCII), pur rimanendo PPV e NPV paragonabili
(14, 9).
Nel nostro Policlinico è stato condotto uno studio in associazione
tra gli Istituti di Microbiologia, di Anatomia
Patologica e di Ginecologia sulla specificità dell’mRNA
test in confronto all’HCII nella gestione della citologia
anormale. Le 400 pazienti con citologia sia normale sia
alterata, sono state testate con l’HCII che è risultato positivo
nel 54,7% degli ASC-US in accordo con i dati della
letteratura.
Il gruppo ASC-US HR HPV+, screenato mediante NucliSens,
è risultato positivo solo nel 20% dei casi.
Quindi, paragonato all’HCII, l’mRNA test sembrerebbe
un più precoce marker di infezione persistente e progressione
displastica nella popolazione con citologia
ASCUS ma anche normale ed LSIL (6, 7). Tuttavia non è
chiaro se la maggiore specificità del NucliSENS sia dovuta
davvero alla identificazione dei trascritti o al ridotto
range di HPV identificati rispetto agli altri kit.
Bisogna infatti tener presente che il NucliSense riconosce
solo 5 HR HPV contro i 14 dell’HCII, ed i 14
dell’’Aptima test, un mRNA test che ha dimostrato una
sensibilità del 92,4% nella individuazione delle CIN2+, a
svantaggio di una minore specificità nell’identificazione
delle HSIL tra i pap test anormali (13).
Finora l’accuratezza diagnostica dei DNA test versus gli
mRNA test nella gestione clinica della citologia alterata
è stata messa a confronto da pochi studi, dai quali è comunque
emerso che gli mRNA test sembrerebbero possedere
una maggiore specificità ed una minore sensibilità
nell’identificazione delle lesioni ad alto potenziale oncogeno
(22). È auspicabile un uso coordinato ed armonico
dei DNA e degli RNA test nello screening, allo scopo di
trarre vantaggio dalla combinazione di maggior sensibilità
con maggior specificità: in caso di HPV DNA test+
ma HPV RNA-, la paziente potrà ripetere l’HPV DNA
dopo 12 mesi ed essere inviata al II livello colposcopico
solo in caso di persistenza, mentre dovrà afferire alla
colposcopia con eventuale biopsia in caso di positività
di ambedue i test.
004_Scirpa.indd 17 02/12/10 15:07

18
SICPCV
Inoltre bisogna tener presente che l’epidemiologia
dell’infezione da HPV è già in corso di cambiamento
grazie alla diffusione dei vaccini e di questo fattore si
dovrà tener conto per meglio “calibrare” gli HPV test
in futuro.
p16
La p16 è una proteina indotta da una espressione aberrante
degli oncogeni degli HR HPV nelle cellule cervicali
basali e parabasali ed, attualmente viene utilizzato
come biomarker per identificare, in campioni citologici,
la presenza di cellule trasformate da HR HPV (9).
Nieh et al. hanno confrontato la performance della
p16 con l’uso dell’HPV test nel triage dell’ASCUS: la
sensibilità della p16 è risultata pari al 95% contro quella
dell’86% dell’HPV (differenza non significativa), e la
specificità 96% versu 31% dell’HPV (p

SICPCV
19
Bibliografia
La
Colposcopia
in Italia
1. ACOG Committee Opinion.
Evaluation and management
of abnormal cervical
cytology and histology in
adolescents. Obstet Gynecol
2009, Jun 113 (6): 1422-5.
2. AIRT working group. I
tumori in Italia-Rapporto
2006. Incidenza, mortalità
e stime. Epidemiologia e
prevenzione 2006;(1)S:64-5.
3. Arbyn M, Martin-Hirsch
P, et al. Triage of women
with equivocal or lowgrade
cervical cytology
results: a meta-analysis
of the HPV test positivity
rate. J Cell Mol Med. 2009
Apr;13(4):648-59.
4. www.asccp.org
5. ASCUS LSIL Triage Study
(ALTS) Group. Results of
a randomized trial on the
management of cytology
interpretations of atypical
squamous cells of undetermined
significance. Am J
Obstet Gynecol 2003 ; 188 :
1383 – 92.
6. Cattani P, Zannoni GF, et
al. Clinical performance of
human papillomavirus E6
and E7 mRNA testing for
high-grade lesions of the
cervix. J Clin Microbiol.
2009 Dec;47(12):3895-901.
7. Cattani P, Siddu A, et al.
RNA (E6 and E7) assays
versus DNA (E6 and E7)
assays for risk evaluation
for women infected with
human papillomavirus.
J Clin Microbiol. 2009
Jul;47(7):2136-41.
8. Cervical cancer, HPV and
HPV vaccines. Key points
for policy-makers and
health professionals. www.
who.org
9. Cuschieri K, Wentzensen
N. Human papillomavirus
mRNA and p16 detection as
biomarkers for the improved
diagnosis of cervical
neoplasia. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2008
Oct;17(10):2536-45.
10. Cuzick J, Arbyn M, et
al. Overview of human
papillomavirus-based and
other novel options for
cervical cancer screening in
developed and developing
countries. Vaccine. 2008
Aug 19;26 Suppl 10:K29-41.
11. Dachez R. [Interest of new
biomarkers in cervical
precancerous lesion management].
J Gynecol Obstet
Biol Reprod (Paris). 2008
Feb;37 Suppl 1:S152-4.
12. Dehn D, Torkko KC, Shroyer
KR. Human papillomavirus
testing and molecular
markers of cervical dysplasia
and carcinoma. Cancer.
2007 Feb 25;111(1):1-14.
13. Getman D, Aiyer A, et al. Efficiency
of the APTIMA HPV
Assay for detection of HPV
RNA and DNA targets. J
Clin Virol. 2009 Jul;45 Suppl
1:S49-54.
14. Halfon P, Benmoura D, et
al. Relevance of HPV mRNA
detection in a population
of ASCUS plus women
using the NucliSENS EasyQ
HPV assay. J Clin Virol. 2010
Feb;47(2):177-81.
15. Italian HPV Study Group.
Test HPV e prevenzione
del carcinoma della cervice
uterine. Elsevier 2009
16. Moscicki AB, Shiboski S,
et al. Regression of lowgrade
squamous intraepithelial
lesions in young
women. Lancet. 2004 Nov
6-12;364(9446):1678-83.
17. Musa J, Taiwo B, et al.
Predictors of atypical squamous
cell of undetermined
significance cervical cytology
with high-risk human
papilloma virus genotypes.
Arch Gynecol Obstet. 2010
Mar 14.
18. Nieh S, Chen SF, et al. Is
p16(INK4A) expression
more useful than human
papillomavirus test to
determine the outcome of
atypical squamous cells of
undetermined significancecategorized
Pap smear? A
comparative analysis using
abnormal cervical smears
with follow-up biopsies.
Gynecol Oncol. 2005
Apr;97(1):35-40.
19. Ronco G, van Ballegooijen
M, et al. Process
performance of cervical
screening programmes in
Europe. Eur J Cancer. 2009
Oct;45(15):2659-70.
20. Ronco G, Giubilato P, et
al. Extension of organised
cervical cancer screening
programmes in Italy and
their process indicators:
2007 activity. Epidemiol
Prev. 2009 May-Jun;33(3
Suppl 2):41-56.
21. Sarian LO, Derchain SF
et al. Evaluation of visual
inspection with acetic acid
(VIA), Lugol’s iodine (VILI),
cervical cytology and HPV
testing as cervical screening
tools in Latin America.
This report refers to partial
results from the LAMS
(Latin AMerican Screening)
study. J Med Screen.
2005;12(3):142-9.
22. Tropé A, Sjøborg K, et al.
Performance of human
papillomavirus DNA and
mRNA testing strategies
for women with and
without cervical neoplasia.
J Clin Microbiol. 2009
Aug;47(8):2458-64.
23. Tsoumpou I, Arbyn M, et al.
p16(INK4a) immunostaining
in cytological and histological
specimens from the
uterine cervix: a systematic
review and meta-analysis.
Cancer Treat Rev. 2009
May;35(3):210-20.
24. Wentzensen N, Bergeron
C, et al. Triage of women
with ASCUS and LSIL
cytology: use of qualitative
assessment of p16INK4a
positive cells to identify
patients with high-grade
cervicalintraepithelial
neoplasia . Cancer. 2007 Feb
25;111(1):58-66.
25. Wright JD, Rader JS, et al.
Human papillomavirus
triage for young women
with atypical squamous
cells of undetermined significance.
Obstet Gynecol
2006;107:822–9.
26. Yarandi F, Shojaei H, et
al. Comparison of three
management strategies
for patients with atypical
squamous cells of undetermined
significance, after six
months delay: a three-year
experience in an Iranian
university hospital. Aust N
Z J Obstet Gynaecol. 2009
Apr;49(2):207-10.
27. Atti “X international worshop
on lower genital tract
pathology - hpv disease 2010
a.d.: coming into the light”.
Viareggio 6-8 maggio 2010.
004_Scirpa.indd 19 02/12/10 15:07