Dr. Lorenzo Gianni - Oncologia Rimini

Caratteristiche biologiche e ruolo 

dell’angiogenesi nella malattia del 

carcinoma mammario metastatico. 

Dr. Lorenzo Gianni 

Dipartimento Oncologico AUSL Rimini 

Rete Oncologica AVR 

Santarcangelo di Romagna, Sabato 26 giugno 2010

1971-2004: dalle ipotesi di Folkman all’utilizzo in 

clinica di farmaci antiangiogenetici 

• Crescita tumorale: processo dipendente dall’angiogenesi. 

• Possibile secrezione di fattori solubili da parte delle CT in 

grado di stimolare la proliferazione di cellule endoteliali nei 

vasi sanguigni. 

• Evidenza preliminare che i tumori non possono crescere 

oltre un millimetro di diametro senza reclutare nuovi vasi 

ematici. 

• Introduzione di un nuovo concetto di “tumor dormancy” 

causato da un blocco dell’angiogenesi: 

– ‘‘If a tumor could be held indefinitely in the nonvascularized 

dormant state . . . it is possible that metastases will not arise.’’ 

• 33 anni per giungere al primo farmaco sviluppato come 

inibitore dell’angiogenesi approvato dall’FDA. 

Folkman J. N Engl J Med. 1971; 285(21):1182-6, Kerbel RS. N Engl J Med 2008;358:2039-49 #2039

VEGF e recettori VEGF-R 

• Famiglia di molecole correlate: VEGF- 

A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF 

(Placental-GF) 

– Espressione elevata molti neoplasie, e 

prodotto diversi tipi di cellule 

dell’ospite 

– Mediatore principale VEGF-A 

(VEGF)VEGFR-2 

• Recettori di membrana espressi su 

cellule endoteliali: VEGFR-1, 2, 3, 

Neuropilina-1 e 2 

• Altri fattori angiogenetici: PDGF, 

bFGF, HGF, angiopoietina, 

chemochine. 

• Inibitori fisiologici angiogenesi: 

trombospondina, angiostatina, 

endostatina, alcune chemochine. 

Kerbel RS. N Engl J Med 2008;358:2039-49 

#2039

VEGF/VEGFR family members and 

their binding specificities 

Gaur P, et al. Semin Oncol. 2009;36(2 Suppl 1):S12-9. 

#607

Espressione VEGF nella malattia preinvasiva 

LG-DCIS 

HG-DCIS 

Pavlakis K, et al. BMC CAncer 2008; 8:88 

5

Microvessel density e prognosi 

• Microvasi (N° X200Xcampo) e densità (1 to 4+) valutati (HCC- 

Fatt. VIII) nell’area di più attiva neovascolarizzazione 

Pz con metastasi Pz senza metastasi P 

N° medio ± DS 101 ± 49.3 45 ± 21.1 0.003 

Densità ± DS 2.95 ± 1.00 1.38 ± 0.82 ≤ 0.001 

• Per incremento di 10-microvasi nella conta per 200x campo 

– incremento del rischio di metastasi di 1.59 volte (95% CI: 1.19 to 

2.12; P = 0.003). 

– Incremento rischio di metastasi a distanza di 1.17 volte (95% CI: 

1.02 to 1.34; P = 0.029). 

Weidner N, Folkman JN Engl J Med 1991; 324(1):1-8

Angiogenesis and lymphangiogenesis are 

downregulated in primary breast cancer 

Boneberg EM, et al. Br J Cancer 2009; 101: 605–614.

Golshan M, et al. SABCS 2009, #43 

#SABCS09_GS4_03

Transduzione del segnale e processi biologici 

mediati dai VEGFR: strategie di inibizione 

Kowanetz M, Ferrara N. AACR Ed. Book 2008; 173 - 181. 

#609

Agenti antiangiogenetici “Targeted” e 

vie di segnale interessate 

Gordon MS, et al. Int J Cancer 2009;126: 1777–1787. 

#

Effetto inibitori angiogenesi e possibile 

interazione positiva con CHT 

• Normalizzazione delle 

alterazioni vascolari con 

riduzione della 

permeabilità e della 

pressione interstiziale con 

miglior distribuzione dei 

farmaci chemioterapici 

• Riduzione degli spikes di 

mobilizzazione di cellule 

endoteliali e progenitori 

dopo CHT 

Jain R. N Engl J Med 2009;360:2669-2671, 

Kerbel RS The Breast 2009; 18: S41-S47 

12

Molteplici effetti della chemioterapia: 

una terapia “non target”? 

Ferrara N, et al. Nature 2005; 438: 967-974

Metronomic vs conventional 

scheduling 

Hanahan D, et al. J Clin Invest 2000; 105: 1045 

#612

Maximum Tolerable Dose and Low-Dose Metronomic 

Chemotherapy Have Opposite Effects on the Mobilization and 

Viability of Circulating Endothelial Progenitor Cells1 

Bertolini F, et al. Cancer Res 2003; 63, 4342–4346

Rapid Chemotherapy-Induced Acute 

Endothelial Progenitor Cell Mobilization 

Shaked Y, et al. Cancer Cell. 2008;14(3):263-73. #614

Principali studi con Bevacizumab nel 

MBC 

• Malattia pretrattata 

– AVF2119g 

– RIBBON-2 

• Prima linea 

– E2100 

– AVADO 

– RIBBON-1 

– MO19391

AVF2119g trial 

CAP 2500 mg CAP + BV 15 

mg/Kg 

N° 230 232 

ORR (INV) 

(95%CI) 

ORR (IRF) 

(95%CI) 

19.1% 

(14.1%- 24.2%) 

9.1% 

(5.4%-12.9%) 

30.2% 

(24.3%-36.1%) 

P: 0.006 

19.8% 

(14.7%-25.0%) 

P .001 

Miller KD, et al. J Clin Oncol. 

2005;23(4):792-9. 

#601

AVF2119g trial: PFS e OS 

Miller KD, et al. J Clin Oncol. 

2005;23(4):792-9. 

#601

RIBBON-II 

Brufsky A, Bondarenko IN, et al. SABCS 2009. 

SABCS09_GS4_02


SABCS09_GS4_02


SABCS09_GS4_02


SABCS09_GS4_02

MO19391 (ATHENA trial) 

Pierga J, et al. ASCO 2009, #1033

MO19391: ATHENA trial 



100 

Complete response 

Partial response 

80 

Response rate (%) 

60 

40 

20 

10 

52.3 

9.0 

43.3 

58.8 

6.4 

52.3 

36.4 

2.0 

34.3 

32.0 

10.0 

22.0 

47.9 

14.8 

33.1 

60.0 

8.8 

51.3 

50.0 

6.3 

43.8 

0 

Paclitaxel 

monoterapy 

(n=675) 

Docetaxel 

monoterapy 

(n=512) 

Capecitabine 

monoterapy 

(n=99) 

Vinorelbine 

monoterapy 

(n=50) 

Paclitaxel 

combination 

(n=142) 

Docetaxel 

combination 

(n=80) 

Non-taxane 

combination 

(n=48) 

a 

Tumor assessment performed by investigators according to standard clinical practice 




MO19391: ATHENA trial. Elderly vs not 

Biganzoli L, et al. , et al. ASCO 2009, #1032

E2100: wP vs wP + BV 

Gray R, et al. J Clin Oncol. 2009;27(30):4966-72. 

Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357(26):2666-76. 

#593 

#600

Endpoints di efficacia selezionati: 

valutazione indipendente ed ECOG 



#593 

#600

PFS e PFS-HRs per I diversi sottogruppi: 

sperimentatori e revisione indipendente. 



#593 

#600

AVADO trial: disegno, arruolamento e 

analisi popolazioni 

Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; [Epub 

ahead of print] 

#602

AVADO: PFS e HRs per progressione 

nei sottogruppi rilevanti di pz. 

Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; [Epub ahead of print] 

#602

RIBBON-1: PFS 

Robert N, et al. ASCO 2009; #1005 

ASCO09_1005_Robert_(Ribbon-1)

RIBBON-1: PFS 



RIBBON-1: ORR e OS 



Metaanalisi dei 3 RCTs BV 1° linea 

O'Shaughnessy J. ASCO 2010. #1005

N0432:phase II trial of docetaxel with 

capecitabine and bevacizumab 

• OR: 49%; 95% CI 34%- 

64% 

– ER+ve: 61% 

– ER-ve: 23% 

• mDOR: 11.8 mesi 

• median OS 28.4 mesi 

• OS-1a 84% 

• PFS-1a 49% 

• 98% almeno AEs G3 e 

69% almeno G4 AEs 

Perez EA. Ann Oncol. 2010;21(2):269-74

SABRE study: inibizione di diverse vie 

dell’angiogenesi, quali risultati? 

Mayer EL, et al. Ann Oncol. 2010. [Epub ahead of print] 

#599

SABRE: Sunitinib + wP-BV: significativo 

incremento di tossicità 

Mayer EL, et al. Ann Oncol. 2010. [Epub ahead of print] #599

SABRE: outcome 

PB 

PBS 

N° 18 17 

CR 0 0 

PR 11 (61%) 12 (71%) 

SD 4 (22%) 3 (18%) 

PD 2 (11%) 2 (12%) 

NV 1 (6%) 0 

Mayer EL, et al. Ann Oncol. 2010. [Epub ahead of print] #599

Bevacizumab + Letrozole 

PR as best response on treatment, and there 

were no complete responses, for a 

response rate of 9% (95% CI, 3% to 22%). 

Twenty-nine patients had SD for24 weeks. 

Therefore, the clinical benefit rate (PRSD24 

weeks) was 77% (95% CI, 61% to 88%). 

Tiffany A. Traina et al. J Clin Oncol 2009; 

28:628-633. 

#595

SUN 1064 study 

Bergh J. ASCO 2010: #LBA1010

SUN 1064 study 

Bergh J. ASCO 2010: #LBA1010

SUN 1107: Sunitinib vs Capecitabina 

nell’ABC 

Barrios C, et al. SABCS 2009; #46 

SABCS09_GS4_06

Sunitinib vs Capecitabina nell’ABC: PFS 

e OS 

Barrios C, et al. SABCS 2009; #46 

SABCS09_GS4_06

CIRG/TORI 010: Fase II-R: wP ± 

motesanib: 1a linea HER2-ve MBC 

Mackey J, et al. SABCS 2009; #47 

SABCS09_GS4_07

CIRG/TORI 010: risultati (ITT) 

wP+Pl 

(94) 

wP + M 

(91) 

wP+BV 

(97) 

ORR 41.49% 49.45% 51.55% 

95%CI 31.4 – 52.1 38.8– 60.1 41.2 – 61.8 

mPFS 9.00 9.45 11.50 

95%CI 7.4-12.4 8.4-12.1 9.3-15.4 


SABCS09_GS4_07

CIRG/TORI 010: tossicità 


#SABCS09_GS4_07

Sorafenib: studio IIb randomizzato, 

doppio cieco: HER2-, 1° linea 

Gradishar WJ,et al. SABCS 2009. #44 

SABCS09_GS4_04

Risultati 

PFS (endpoint 

1°) mesi 

S + wP Pl + wP HR; 

95%CI 

6,9 5,6 0.788; 

0.6-1.1 

TTP mesi 8.1 5.6 0.674; 

0.5-0.9 

p 

0.0857 

0.0171 

ORR % 67 54 0.0234 

mDOR mesi 5.6 3.7 0.0079 

Decessi (Onstudy) 

• PD 

• TR*-AE 

• TU**-AE 

16 (14%) 

7 (6%) 

2(2%) 

7 (6%) 

4 (3%) 

2 (2%) 

0 (0%) 

2 (2%) 

*/**TR/U: treatment related/unrelated 

Gradishar WJ,et al. SABCS 2009. #44 

SABCS09_GS4_04

SOLTI-0701: studio IIb randomizzato, 

doppio cieco; HER2-, 1° e 2° linea 

Baselga J, et al. SABCS 2009. #45 

SABCS09_GS4_05

Studio SOLTI: risultati 

S + C Pl + C HR; 

95%CI 

PFS 6,4 4,1 0.576; 

0.4- 

1.8 

PFS 

(1° 

linea) 

PFS 

(2° 

linea) 

ORR 38.3 

% 

7.6 4.1 0.498; 

0.3- 

0.8 

5.7 4.1 0.652; 

0.4- 

1.0 

30.7 

% 

p 

0.0006 

0.0022 

0.0339 

0.1229 


SABCS09_GS4_05


SABCS09_GS4_05

Effetti collaterali cardiovascolari e non 

del BV e altri Farmaci antiangiogentici 

• Commonly reported events 

• Hypertension 

• Proteinuria 

• Bleeding/haemorrhage 

• Less frequently reported 

events 

• Congestive heart failure 

(CHF)/cardiomyopathy. 

• Arterial thromboembolism 

(ATE) 

• Venous thromboembolism 

(VTE) 

• Wound-healing 

complications 

• Gastrointestinal perforations 

Vaklavas , et al. The Oncologist 2010;15:130–141 #615

Sicurezza BV in pz con metastasi SNC 

• Pz con metastasi SNC esclusi dai trials con BV dopo 1 

caso di emorragia cerebrale fatale in un pz con 

carcinoma epatocellulare nel 1997 

• Analisi retrospettiva esplorativa datasets da RCT fase 

II/III trials (dataset A), 2 studi open-label a bracico 

singolo (dataset B), e 2 studi prospettici includenti pz 

con metastasi SNC trattate. 

– Nei data-set A e B metastasi SNC criterio di esclusione 

(metastasi SNC non riconosciute all’arruolamento nello 

studio) 

• Quantificati tutti i gradi di emorragia cerebrale in pz 

con metastasi cerebrali 

Besse B et al. Clin Cancer Res. 2010; 16(1):269-78

Bevacizumab safety in patients with 

central nervous system metastases. 

Pts Occult SNC+ BEV No BEV 

Dataset A 8,443 187 91 96 

Dataset B 4,382 321 321 

Dataset C 

131 (Mets 

SNC trattate) 

3 (3.3%, G4) 1 (1,0%, G5) 

3 (0.9%, 2 G1 e 1 G3) 

1 (0,8%, G2) 

In questa popolazione selezionata, pz con metastasi SNC rischio simimle di 

emorragia SNC indipendentemente da BV. 

Consequentemente, tali pz con metastasi SNC da ca mammario 

avanzato/metastatico, NSCLC, renale e colorettale non dovrebbero in assoluto essere 

esclusi dalla terapia con BV o dai trials clinici 

Besse B et al. Clin Cancer Res. 2010; 16(1):269-78

Complicanze chirurgiche BV in 

neoadiuvante: confronto 2 trial in 

TNBC 

Silver DP et al. JCO 2009: 28(7): 

1145 

Pz 28 51 

Ryan P, et al ASCO 2009 

Terapia CDDP 75 mg/m2/21g (x4) CDDP (x4) + BV x 3) 

Chirurgia 4 sett da ultima CHT 6 sett da ultimo BV 

CR 4 (14%) 14 (27%) 

PR 10 (35%) 27 (53%) 

SD 10 (35%) 9 (8%) 

PD 4 (14%) 1 (2%) 

BCT 13 (46%) 29 (57%) 

Mastectomia 15 (54%) 22 (43%) 

No ricostruz. 10 14 

Expander 3 6 

TRAM 2 2 


#SABCS09_GS4_03

Emivita dei farmaci antiangiogenetici 

Bose D, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 373–82 

59

Complicazioni chirurgiche: non 

significativo aumento 

The current CDDP recommendation CDDP + 

is P 

that bevacizumab be discontinued at 

least 28 days before BV 

surgery. Caution is needed when reconstruction is 

being considered; bevacizumab should be nelle discontinued deiscenze at least ferita 

6 

Tutte 11 (39%) 22 (43%) 0.82 

weeks before surgery in this scenario, with – the Tutti possibility i casi of con deferring BV 

tissue expander reconstruction. Bevacizumab can be initiated at least 

Sieroma 5 (18%) 5 (10%) NS – Nessuno con CDDP 

28 days after surgery and then only if the surgical wound is fully 

(aspirazioni 

healed. 

multiple) 

Deiscenza 

ferita 

2 (7%) 8 (16%) NS 

Ematoma 2 (7%) 5 (10%) NS 

Ascesso 2 (7%) 0 (0%) NS 

Perdita 

ricostruzione 

0/5 (0%) 4/8 (50%) 0.10 

• Revisione chirurgica e/o 

drenaggio in aspirazione 

• Uso expander forse 

problematico 


#SABCS09_GS4_03

Metronomic chemotherapy trials in MBC 

Me-CHT OR CR PR SD TTP (m) 

Colleoni M. Ann Oncol. 2002 

;13(1):73 

Burstein SABCS 2005 

Orlando L. BMC Cancer. 2006; 

6:225 

Colleoni M. Ann Oncol. 2006; 

17(2):232 

CM (63) 19% 3,1% 15,8% 12,7% 2,8 

CM (21) 10% 0 10% 38% 2 

CM+BV (34) 29% 0% 29% 41% 5,5 

CM + Trastuzumab (22) 18% 0% 18% 46% 6 

CM (86) 20.9% 3,5% 17,4% 20,9% 3,8 

CM + Talidomide (85) 11.8% 3,5% 8,3% 29,4% 4,1 

Orlando L. Anticancer Drugs 

2006;17(8):961. 

CM (153) 

CB > 12 mos: 15,7%, mTTP: 21 mos 

Wong NS. JCO 2010; 28(5):723. CM+LMWH+P (51) 17% 2% 15% 7% 10 w 

Della Pasqua S. 

JCO2008;26(30):4899 

García-Sáenz JA. J Chemother 

2008;20(5):632. 

Licchetta A. J Chemother 

2010;22(3):201. 

Schott AF. ASCO 2010 

CAP 1500/d +CPA 50 mg /d 

+ BV10 mg/Kg Q 2w (46) 

47,8% 4.3% 43.5% 26.1% 6 

CM + BV (24) 31.8% 0% 31.8% 31.8% 7.5 

EDX50 + Meg (29) 31.0% NR NR 10.3% 7.4 

EDX 100 mg/d 115, CAP 

1500x2 821 q21 

36% 5% 31% 5,9

Quali ragioni per beneficio < alle aspettative 

nonostante stabilità genetica endotelio? 

• Colonizzazione da parte di 

cellule midollari 

CD11b+Gr1+mieloidi 

• Ridondanza delle vie 

angiogenetiche 

– Selezione sottopopolazioni 

esprimenti mediatori diversi 

• Selezione di cellule tumorali 

maggiormente resistenti 

all’ipossia 

• Rimodellamento-maturazione 

dei vasi tumorali minor 

sensibilità agli IA 

Kerbel RS. The Breast 2009; 18: S41–S47 

Ellis LM, Hicklin DJ. Clin Cancer Res. 2008;14(20):6371-5. (#606)

Ipotesi per la resistenza alla terapia 

VEGF-targeted in modelli preclinici 

Loges et al. Cancer Cell 2009; 15: 167-170. 

63

Terapie antiangiogenetiche nel ca 

mammario: conclusioni 

• Impatto sul tempo a progressione 

• Beneficio limitato sulla sopravvivenza 

• Problema dei costi aggiuntivi 

• Necessità di 

– Ottimizzazioni combinazioni con altre 

terapie: trattamenti metronomici? 

– Individuazione fattori predittivi di 

risposta 

– Migliore comprensione dello sviluppo 

della resistenza 

• Attesa per gli studi di terapia adiuvante 

– Beatrice 

– ECOG-E5103 

– NSABP B-46-I 

– 09-134 

Schneider BP, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4672-8. 

#594

Dr. Lorenzo Gianni - Oncologia Rimini

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