E. Tasini - Società Triveneta di Chirurgia
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NETs – <strong>di</strong>agnosi<br />
Meto<strong>di</strong>che endoscopiche<br />
dott. Enrico <strong>Tasini</strong><br />
U.O. Multizonale <strong>di</strong> Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva<br />
Ospedale S. Maria del Carmine – Rovereto<br />
Ospedale S. Chiara - Trento<br />
Convegno Società <strong>Triveneta</strong> <strong>di</strong> <strong>Chirurgia</strong><br />
Bressanone - 22 marzo 2013
I tumori neuroendocrini (NETs)<br />
• a localizzazione gastrointestinale (GI-NETs)<br />
EGDS<br />
colonscopia<br />
videocapsula (VC)<br />
enteroscopia<br />
• a localizzazione pancreatica (P-NETs)<br />
EUS
GI-NETs (il “carcinoide”)<br />
Ruolo delle meto<strong>di</strong>che endoscopiche<br />
• E’ <strong>di</strong>verso a seconda della sede del tumore:<br />
• appen<strong>di</strong>ce, piccolo intestino<br />
colonscopia, VC, enteroscopia a doppio pallone<br />
identificazione della lesione (+ ev. marcatura)<br />
tipizzazione (biopsia)<br />
la terapia <strong>di</strong> queste lesioni è chirurgica<br />
• stomaco, retto (e colon)<br />
endoscopia: ruolo <strong>di</strong>agnostico, ma anche terapeutico
NETs dello stomaco (carcinoi<strong>di</strong>) - 1<br />
Classificati in tre tipi, in base al contesto in cui si presentano<br />
Tipo 1<br />
in contesto <strong>di</strong><br />
gastrite atrofica<br />
autoimmune<br />
Tipo 2<br />
associato<br />
a gastrinoma<br />
o sindrome MEN1<br />
Tipo 3<br />
isolato<br />
ipergastrinemia<br />
- generalmente piccole lesioni (< 1 cm)<br />
- possono essere multipli<br />
- localizzati al corpo-fondo<br />
- no sintomi ormonali<br />
- bassa malignità, basso rischio metastasi<br />
- lesioni singole<br />
- <strong>di</strong>mensioni maggiori<br />
- spesso elevata malignità<br />
(invasività locale e/o metastasi<br />
al momento della <strong>di</strong>agnosi)
NETs dello stomaco (carcinoi<strong>di</strong>) - 2<br />
• Aspetto endoscopico spesso caratteristico:<br />
- formazione sottomucosa<br />
- rivestita da mucosa integra<br />
- aspetto <strong>di</strong> ipervascolarizzazione<br />
- a volte aspetto depresso, sempre ipervascolare<br />
• Ruolo della biopsia: solitamente <strong>di</strong>agnostica,<br />
qualche falso negativo (lesioni sottomucose)
NETs dello stomaco (carcinoi<strong>di</strong>) - 3<br />
• EUS definizione morfologica precisa:<br />
- <strong>di</strong>mensioni<br />
- grado <strong>di</strong> infiltrazione parietale<br />
resecabilità endoscopica del NET
NETs dello stomaco (carcinoi<strong>di</strong>) - 4<br />
• carcinoide e gastrite atrofica<br />
mappatura istologica dello stomaco<br />
(> rischio adk gastrico)<br />
da eseguire alla <strong>di</strong>agnosi e nel follow-up (annuale)<br />
• carcinoi<strong>di</strong> <strong>di</strong> tipo 1 e 2<br />
(< 10 mm) e limitati alla sottomucosa (anche quando multipli)<br />
resezione endoscopica (mucosectomia o ESD)<br />
• esame istologico malignità / benignità<br />
ra<strong>di</strong>calità resezione endoscopica<br />
in<strong>di</strong>cazione chirurgia
NETs (carcinoi<strong>di</strong>) del retto (e colon)<br />
- lesioni < 10 mm<br />
- localizzate entro<br />
la sottomucosa<br />
probabilità<br />
metastasi<br />
< 2 %<br />
trattamento<br />
endoscopico<br />
(mucosectomia o ESD)<br />
Valutazione morfologica accurata: è essenziale per porre in<strong>di</strong>cazione<br />
al trattamento endoscopico EUS (per parametri T e N)
NETs del duodeno e del piccolo intestino<br />
• duodeno ESD = elevato rischio perforazione chirurgia ?<br />
piccolo NET c/o papilla <strong>di</strong> Vater<br />
13 mm<br />
NET della terza porzione duodenale<br />
valutazione multi<strong>di</strong>sciplinare della strategia terapeutica migliore
NETs del duodeno e del piccolo intestino<br />
• piccolo intestino : manifestazione più comune = sanguinamento<br />
videocapsula + enteroscopia (localizzazione + marcatura)<br />
terapia chirurgica<br />
NET ulcerato<br />
del <strong>di</strong>giuno prossimale<br />
(25 cm dopo il Treitz)<br />
NETs <strong>di</strong>giuno-ileali
NETs pancreatici (P-NETs)<br />
P-NETs<br />
funzionanti<br />
sindromi da<br />
produzione ormonale<br />
P-NETs<br />
non funzionanti<br />
riscontro casuale (imaging)<br />
o sintomi<br />
da effetto massa
P-NETs<br />
comportamento biologico<br />
la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> malignità<br />
è sostanzialmente basata<br />
sul riscontro<br />
<strong>di</strong> invasività locale<br />
o metastasi<br />
Classificazione WHO dei NET pancreatici<br />
1 NET ben <strong>di</strong>fferenziati<br />
1.1 Comportamento benigno<br />
confinati al pancreas<br />
<strong>di</strong>ametro < 2 cm<br />
≤ 2 mitosi per 10 HPF<br />
≤ 2 % cellule Ki-67 positive<br />
1.2 Comportamento incerto<br />
confinati al pancreas<br />
<strong>di</strong>ametro ≥ 2 cm<br />
> 2 mitosi per 10 HPF<br />
> 2 % cellule Ki-67 positive<br />
invasione vascolare o perineurale<br />
(la cito-istologia ha<br />
un ruolo relativo)<br />
2 Carcinoma endocrino ben <strong>di</strong>fferenziato<br />
basso grado <strong>di</strong> malignità<br />
invasività locale e/o metastasi<br />
3 Carcinoma endocrino scarsamente <strong>di</strong>fferenziato<br />
alto grado <strong>di</strong> malignità<br />
> 10 mitosi per HPF
P-NETs funzionanti - 1<br />
• INSULINOMA ( ipoglicemia)<br />
- 90% dei casi solitario e benigno<br />
- malignità attesa per lesioni > 2 cm<br />
- 5-10% dei casi associato a MEN 1 (spesso multifocale)<br />
• GASTRINOMA ( sindrome Zollinger-Ellison)<br />
- 2/3 dei casi spora<strong>di</strong>co<br />
- 1/3 dei casi associato a MEN1<br />
- 80% dei casi nel “triangolo del gastrinoma”<br />
- 50-85% maligni<br />
- > 30% dei casi con metastasi epatiche alla <strong>di</strong>agnosi<br />
• insulinomi + gastrinomi = 95 % dei P-NETs funzionanti<br />
• il restante 5% tumori rari<br />
(vipoma, glucagonoma, carcinoi<strong>di</strong>, somatostatinoma, PPoma, ACTHoma, GRFoma)
P-NETs funzionanti - 2<br />
Storicamente i P-NETs funzionanti rappresentavano<br />
la maggioranza dei P-NETs<br />
Miglioramento delle tecniche <strong>di</strong> imaging addominale<br />
ad alta risoluzione spaziale<br />
e loro sempre più esteso utilizzo<br />
Nelle casistiche più recenti in P-NETs funzionanti<br />
sono solo il 15-20%<br />
(sempre maggior riscontro <strong>di</strong> P-NETs non funzionanti)
P-NETs funzionanti - 3<br />
• Cerchiamo piccole lesioni del pancreas<br />
• Meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> imaging <strong>di</strong> riferimento = TC<br />
• La sede pancreatica del P-NET non influenza la sensibilità della TC<br />
• TC sensibilità ridotta per lesioni < 2 cm<br />
• Diametro me<strong>di</strong>o insulinoma alla <strong>di</strong>agnosi = 6-10 mm (90% < 2 cm)<br />
• I risultati “peggiori” della TC: insulinoma funzionante<br />
• La EUS può identificare il 90% dei P-NETs TC-negativi<br />
Ricerca insulinoma<br />
EUS<br />
meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> 1^ scelta*<br />
* Khashab MA – Gastrointestinal Endoscopy 2011
P-NETs funzionanti – 4<br />
Ruolo dell’EUS<br />
Localizzazione (+ ev tipizzazione con FNA)<br />
<strong>di</strong> piccole lesioni pancreatiche (noduli)<br />
non identificati / identificabili da altre meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> imaging<br />
pianificazione ottimale dell’approccio chirurgico<br />
lesione non identificata<br />
=<br />
CHIRURGIA open<br />
palpazione <strong>di</strong>retta<br />
US intraoperatoria<br />
precisa localizzazione EUS<br />
=<br />
CHIRURGIA VLS<br />
no palpazione <strong>di</strong>retta<br />
no blind resection
P-NETs funzionanti – 5<br />
Imaging EUS<br />
piccole lesioni (noduli) ipo-isoecogene<br />
<strong>di</strong>mensioni e sede (ev. tatuaggio)<br />
tipizzazione FNA<br />
dd (LN intrapancreatici, lesioni secondarie)<br />
FNA
P-NETs non funzionanti<br />
Presentazione clinica<br />
MASSA PANCREATICA<br />
<strong>di</strong> riscontro casuale (imaging)<br />
o sintomatica (ittero, dolore)<br />
• tecniche <strong>di</strong> imaging: US, TC, RM identificano senza <strong>di</strong>fficoltà la<br />
lesione<br />
• masse anche <strong>di</strong> cospicue <strong>di</strong>mensioni, ben definite<br />
• sede pancreas: 50% testa/uncinato, 50% corpo-coda<br />
• errore <strong>di</strong>agnostico più comune adk (NETs < 3% tumori pancreas)
P-NETs non funzionanti<br />
Perché è importante <strong>di</strong>fferenziarli dall’ADK ?<br />
1. Prognosi nettamente <strong>di</strong>versa<br />
sopravvivenza a 5 anni adk = 5-10%<br />
NF-PNETs = 30-45%<br />
insulinoma = circa 97%<br />
2. Resecabilità alla <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferente<br />
adk = 10%<br />
NF-PNETs = 65%<br />
la chirurgia è lo standard <strong>di</strong> cura<br />
(anche se maligni)<br />
3. Approccio chirurgico <strong>di</strong>fferente<br />
a) ben <strong>di</strong>fferenziati giustificata resezione chirurgica aggressiva T e M Hep<br />
- rischio <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va elevato (75%)<br />
- bassa aggressività biologica della malattia<br />
b) scarsamente <strong>di</strong>fferenziati chirurgia solo se T resecabile e no meta Hep
P-NETs non funzionanti<br />
Ruolo dei markers neoplastici<br />
• Ca 19.9, CEA generalmente negativi<br />
• Cromogranina A<br />
utile nei ben <strong>di</strong>fferenziati<br />
<strong>di</strong> solito negativa negli scarsamente <strong>di</strong>fferenziati<br />
può essere elevata anche in insufficienza renale<br />
e assunzione PPI<br />
livelli variabili <strong>di</strong> giorno in giorno<br />
• NSE (enolasi neurono specifica) utile negli scarsamente <strong>di</strong>fferenziati
P-NETs non funzionanti<br />
Approccio <strong>di</strong>agnostico<br />
sintomi aspecifici<br />
effetto massa<br />
CgA, NSE<br />
PET<br />
US<br />
TC<br />
RM<br />
lesione pancreas<br />
+<br />
markers negativi<br />
Octreoscan<br />
(SRS)<br />
EUS-FNA<br />
Ca 19.9<br />
<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong><br />
NF-PNET
P-NETs non funzionanti<br />
Ruolo dell’EUS (+ FNA)<br />
localizzazione della lesione<br />
criteri <strong>di</strong> resecabilità<br />
(invasione vascolare: vena porta, asse mesenterico)<br />
tipizzazione con FNA mirata<br />
(nelle lesioni voluminose si possono evitare le aree necrotiche)<br />
citologia su vetrino<br />
(valutazione adeguatezza del campione in tempo reale)<br />
citologia e immunoistochimica (CgA e sinaptofisina) su cell-block
P-NETs non funzionanti - EUS (+ FNA)<br />
lesione coda pancreas<br />
<strong>di</strong>ametro 30 mm<br />
cellule monomorfe in aggregati sinciziali<br />
(colorazione <strong>di</strong> Papanicolau)<br />
FNA<br />
colorazione rapida per valutazione on-site
P-NETs non funzionanti - citologia e immunoistochimica (FNA cell-block + pezzo operatorio)<br />
Ematossilina-Eosina (cell-block)<br />
Cromogranina A (cell-block)<br />
Nodulectomia coda pancreas<br />
Cromogranina A<br />
Istologico E-E<br />
Sinaptofisina
P-NETs non funzionanti - EUS (+ FNA)<br />
lesione istmo pancreas<br />
criteri <strong>di</strong> resecabilità<br />
FNA
P-NETs non funzionanti - EUS (+ FNA)<br />
lesioni voluminose EUS poco affidabile<br />
per criteri <strong>di</strong> resecabilità<br />
Lesione 10 x 6 cm<br />
colorazione rapida per<br />
valutazione on-site<br />
se zone <strong>di</strong> necrosi ...<br />
...FNA “mirata”
P-NETs non funzionanti – EUS-FNA: citologia e immunoistochimica (cell-block)<br />
Ematossilina-Eosina<br />
Cromogranina A<br />
Sinaptofisina<br />
Ki67 elevato
P-NETs non funzionanti<br />
Presentazione cistica<br />
• Possibile aspetto cistico dei P-NETs (nel 10% dei casi), spesso solido-cistico<br />
• 5-10 % delle lesioni neoplastiche cistiche del pancreas sono NETs<br />
<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale con neoplasie cistiche<br />
come? EUS: criteri morfologici + FNA<br />
FNA su parte solida: se positiva <strong>di</strong>agnosi<br />
se non <strong>di</strong>rimente aspirato cisti per citologia e markers<br />
- CEA e Ca 19.9 sono bassi, amilasi e lipasi variabili<br />
- citologia = risultati migliori rispetto ai tumori cistici veri
Take-home messages<br />
• NET (carcinoi<strong>di</strong>) gastrici e rettali<br />
sta<strong>di</strong>azione accurata: EUS per valutarne la resecabilità<br />
endoscopica<br />
• NET pancreatici funzionanti<br />
stu<strong>di</strong>o EUS (<strong>di</strong> prima scelta in caso <strong>di</strong> sospetto insulinoma)<br />
localizzazione preoperatoria = possibile chirurgia VLS<br />
• NET pancreatici non-funzionanti<br />
valutazione EUS per tipizzazione (FNA) e criteri <strong>di</strong><br />
resecabilità<br />
• lesione cistica del pancreas può essere un NET
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