Antico A. Autoanticorpi anti mucosa gastrica, Documento PDF - Simel
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“La Diagnostica di Laboratorio delle Malattie<br />
Autoimmuni Organo-specifiche”’<br />
LA GASTRITE AUTOIMMUNE<br />
Bassano, 8 Ottobre 2009<br />
A. <strong>Antico</strong><br />
Dipartimento di Patologia Clinica<br />
Azienda U.L.S.S. 15<br />
Regione Veneto<br />
GASTRITE AUTOIMMUNE<br />
gastrite cronica atrofica di tipo A<br />
malattia organo-specifica<br />
Disordine infiammatorio cronico del corpo<br />
e del fondo gastrico<br />
<strong>Auto<strong>anti</strong>corpi</strong> circol<strong>anti</strong> contro:<br />
ATPase H+/K+ (APCA)<br />
Fattore Intrinseco (<strong>anti</strong> FI)<br />
Assenza di sintomi clinici fino all’avanzato<br />
avanzato<br />
grado di atrofia e/o displasia della<br />
<strong>mucosa</strong><br />
<strong>Antico</strong> A, RIMeL 2008<br />
BACKGROUND<br />
Cardias<br />
Piloro<br />
Antro<br />
Zona Pilorica<br />
C. Mucipare Cellule G Cellule D<br />
Muco Gastrina Somatostatina<br />
Fondo<br />
Corpo<br />
Zona oxintica<br />
C. Principali<br />
Pepsinogeno<br />
C. Parietali<br />
HCl<br />
Fattore intrinseco<br />
C. P/D1<br />
Grelina<br />
C. Mucipare<br />
Muco<br />
Toh BH, N. Engl J Med 1997<br />
PATOGENESI<br />
Il disordine<br />
infiammatorio è<br />
causato da<br />
infiltrazione di T<br />
CD4+, macrofagi,<br />
linfociti B nella<br />
sotto<strong>mucosa</strong> che<br />
si estende nella<br />
lamina propria,<br />
fra le ghiandole e<br />
provoca perdita di<br />
cellule parietali e<br />
principali a livello<br />
del fondo e corpo<br />
PATOGENESI<br />
PATOGENESI<br />
T cell CD4+, CD25-,Th-1 effettori sono<br />
patogenetici<br />
Hanno capacità citolitiche, perforina e Fas-<br />
Fas ligando mediate, regolate da restrizione<br />
genica MHC indotta<br />
Causano citolisi e apoptosi di APC:<br />
cellule parietali possono agire come APC<br />
(↑ molecole MHC, espressione CD80 CD86)<br />
Toh BH, N. Engl J Med 1997<br />
T CD4+ sono CD25-,Th-1 effettori<br />
riconoscono un epitopo sulle subunità<br />
dell’ATPase<br />
Stimolano la produzione di auto<strong>anti</strong>corpi da<br />
parte dei linfociti B presenti nella <strong>mucosa</strong><br />
D’Elios MM, Gastroenterol 2001
PATOGENESI: auto<strong>anti</strong>corpi<br />
ATPase<br />
MHC<br />
?<br />
Rilascio di ATPase nel turn-over cellulare<br />
Mimetismo molecolare tra Hp e ATPase<br />
e/o spreading epitopico<br />
ATPase<br />
T cells<br />
ATPase<br />
B cells<br />
FI<br />
B cells<br />
Anti ATPase<br />
Anti-FI<br />
L’ambiente gastrico è importante<br />
per la patogenesi della lesione<br />
topi dopo timectomia ed irradiazione,<br />
trattamento con ciclofosfamide o<br />
immunizzazione con ATPase murina<br />
sviluppano gastrite; l’espressione<br />
transgenica della subunità beta<br />
dell’ATPase <strong>gastrica</strong> nel timo previene<br />
tale patologia<br />
l’espressione transgenica della subunità ß<br />
dell’ATPase nelle insule pancreatiche non<br />
induce insulite distruttiva dopo<br />
timectomia neonatale<br />
STAGE and ACTORS<br />
Cardias<br />
Piloro<br />
Antro<br />
Zona Pilorica<br />
C. Mucipare Cellule G Cellule D<br />
Muco Gastrina Somatostatina<br />
Fondo<br />
Corpo<br />
Zona oxintica<br />
C. Principali<br />
Pepsinogeno<br />
C. Parietali<br />
HCl<br />
Fattore intrinseco<br />
C. P/D1<br />
Grelina<br />
C. Mucipare<br />
Muco<br />
ALGORITMO FISIOPATOLOGICO<br />
Infiltrato<br />
mononucleato<br />
Pepsinogeno<br />
Grelina<br />
Ipo-acloridria<br />
Ipergastrinemia<br />
<strong>Antico</strong> A, RIMeL 2008<br />
Distruzione cellule parietali<br />
cellule zimogeniche<br />
cellule P/D1<br />
Anemia<br />
Fe / B 12<br />
Iperplasia cellule ECL<br />
Tumore carcinoide<br />
Atrofia della<br />
<strong>mucosa</strong><br />
Anti ATPase<br />
Anti FI<br />
Dis/metaplasia<br />
adenocarcinoma<br />
GASTRITE AUTOIMMUNE<br />
Prevalenza : 2%<br />
Provoca:<br />
• Malassorbimento di elementi<br />
essenziali<br />
• Anemia perniciosa<br />
Predispone:<br />
• Carcinoide gastrico<br />
• adenocarcinoma 10%<br />
GASTRITE AUTOIMMUNE<br />
PRESENTAZIONE CLINICA<br />
Assenza di sintomi clinici fino all’avanzato<br />
avanzato<br />
grado di atrofia della <strong>mucosa</strong><br />
Sintomi clinici di anemia:<br />
da carenza di ferro (pallore,(<br />
pallore, astenia, palpitazioni, resistenza alla fatica e<br />
capacità di apprendimento ridotte)<br />
da carenza di vitamina B12 (glossite atrofica, diarrea e malassorbimento,<br />
complicazioni neurologiche import<strong>anti</strong>)<br />
Sintomi clinici di tumore carcinoide<br />
Dolore addominale<br />
Diarrea<br />
Sindrome carcinoide (rara)
GASTRITE AUTOIMMUNE<br />
• È strategico per diagnosticare questa<br />
malattia di regola paucisintomatica valutare<br />
Fattori di rischio<br />
Marcatori “Sintomi biochimici di ed laboratorio”<br />
immunologici predittivi di patologia<br />
<strong>gastrica</strong> presenti molto tempo prima dei sintomi clinici<br />
• Lo stato dell’arte non mette in evidenza un<br />
consenso su chi indagare e/o con che<br />
frequenza<br />
FATTORI DI RISCHIO<br />
Predisposizione genetica<br />
Anti ATPase e GAI nel 20-30% dei parenti di primo grado<br />
Età avanzata e sesso<br />
Associati alla presenza di Anti ATPase e <strong>anti</strong> FI<br />
Infezione da Helicobacter pylori<br />
mimetismo molecolare<br />
Malattie autoimmuni<br />
Malattie autoimmuni<br />
associate a GAI<br />
• Malattia di Graves<br />
• Tiroidite di Hashimoto<br />
• Diabete tipo 1<br />
• Morbo di Addison<br />
• Insufficienza ovarica primitiva<br />
• Vitiligine<br />
• Miastenia grave<br />
• Sindrome di Lambert-Eaton<br />
ESAMI DI LABORATORIO<br />
Esame obiettivo di laboratorio<br />
Emocromo (anemia, microcitosi, macrocitosi)<br />
• Emocromo (anemia, microcitosi, macrocitosi)<br />
• Esame dello striscio periferico<br />
(anisopoichilocitosi, ipersegmentazione dei neutrofili)<br />
• Reticolociti<br />
• Sideremia<br />
• Ferritina<br />
• Vitamina B12<br />
• Acido folico<br />
• Glicemia<br />
• TSH<br />
ESAMI DI LABORATORIO<br />
esami di approfondimento<br />
• Marcatori immunologici di GAI<br />
• Marcatori biochimici di GAI<br />
• Marcatori immunologici predittivi di<br />
associazione di malattie autoimmuni
Marcatori immunologici di GAI<br />
APCA<br />
Circa 90% dei pazienti con GAI/AP<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong> parietali gastriche (APCA)<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong> fattore intrinseco (<strong>anti</strong>-FI)<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong> Helicobacter pylori<br />
(40% circa dei pazienti con GAI)<br />
L’<strong>anti</strong>gene bersaglio di APCA è<br />
Adenosintrifosfatasi H+/K+(ATPase<br />
H+/K+)<br />
Enzima formato da una subunità:<br />
‣ catalitica alfa (100 kD), fosforilata<br />
durante i cicli di reazione<br />
‣ glicoproteica beta (60-90 kD)<br />
Responsabile della secrezione di H+ da<br />
parte delle cellule parietali nel lume<br />
gastrico per K+<br />
Gli auto<strong>anti</strong>corpi si legano a entrambe le<br />
Subunità<br />
Metabolismo normale<br />
B 12<br />
CGP<br />
IF<br />
glicoproteina di 60 kD<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong>-IF<br />
CGP<br />
IF-B 12<br />
Anti-FI<br />
Fino al 40% nei pazienti con GAI/AP<br />
Ac-I<br />
Ac-II<br />
Cellule<br />
<strong>mucosa</strong> ileo<br />
terminale<br />
Anemia perniciosa<br />
TC II-B 12<br />
complex<br />
Sono descritti 2 tipi di auto<strong>anti</strong>corpi:<br />
Tipo I: bloccano il legame di B12 a FI<br />
Tipo II: si legano ad un sito remoto di B12<br />
Marcatori biochimici di GAI<br />
Ipergastrinemia<br />
Suggerisce un danno precoce alla <strong>mucosa</strong> oxintica<br />
Correla con il grado di atrofia del corpo<br />
Correla con i livelli di APCA<br />
De Block C, Diabetes Care 2003<br />
Bassi livelli di pepsinogeno I<br />
Bassi livelli di grelina<br />
• Bassi livelli correlano con danno della <strong>mucosa</strong> <strong>gastrica</strong><br />
dati non pubblicati<br />
Pepsinogeno<br />
Grelina<br />
Distruzione cellule parietali<br />
cellule zimogeniche<br />
cellule P/D1<br />
Ipo-acloridria<br />
• Bassi livelli correlano con severa atrofia <strong>gastrica</strong><br />
blocco feed-back somatostatina-mediato<br />
dimostrata alla biopsia<br />
Hershko C, Blood 2006<br />
ipergastrinemia<br />
Marcatori immunologici predittivi di<br />
associazione di malattie autoimmuni<br />
Anti TPO<br />
> 30% dei pazienti con tiroidite autoimmune hanno APCA<br />
Weetman AP, Best Practice Res Clin Endocrinol Metab 2005<br />
Anti recettore del TSH<br />
> 22% dei soggetti con morbo di Graves hanno APCA<br />
Segni MJ. Clin Endocrinol Metab 2004<br />
Anti GAD<br />
GAD-65<br />
è presente nel pancreas, cervello, tiroide e stomaco<br />
De Block CE, J Clin Endocrinol Metab 2008<br />
Anti Surrene<br />
Endocrinopatie autoimmuni si associano a GAI<br />
Betterle C, Endocr Rev 2002<br />
Anti Hp e/o <strong>anti</strong>gene Hp<br />
> 40% dei pazienti con GAI: la comparsa di severa atrofia del corpo causa<br />
eradicazione del batterio
Selezionare il Paziente<br />
Fattori di rischio<br />
Esame obiettivo di laboratorio<br />
Anti ATPase <strong>gastrica</strong> e/o <strong>anti</strong>-FI<br />
Ipergastrinemia<br />
Esame endoscopico<br />
Marcatori immunologici di<br />
Gastrite AutoImmune<br />
efficacia analitica e clinica dei metodi<br />
EIA qu<strong>anti</strong>tativi per il dosaggio di APCA*<br />
e <strong>anti</strong> FI<br />
* Presenti precocemente<br />
‣ elevato VPP di GAI<br />
(Weetman AP, 2005 Best Pract Res Clin End Metab)<br />
‣ la variazione della concentrazione correla con<br />
l’andamento della malattia<br />
(De Block et al, 2003 Diabetes Care)<br />
• ANTI<br />
PARIETALI<br />
GASTRICHE<br />
• Fluorescenza<br />
molto intensa e<br />
netta del<br />
citoplasma delle<br />
cellule parietali<br />
• TIPO DI<br />
ANTICORPO<br />
• E’ rivolto verso la<br />
ATPase H+/K+<br />
pompa protonica<br />
presente sulla<br />
membrana delle<br />
cellule parietali<br />
gastriche<br />
• La loro presenza<br />
è indicativa di<br />
gastrite cronica<br />
di tipo A<br />
RENE DI RATTO<br />
STOMACO DI PRIMATE<br />
STOMACO DI RATTO<br />
<strong>anti</strong>-FI<br />
Anti <strong>mucosa</strong> <strong>gastrica</strong><br />
Metabolismo normale<br />
B 12<br />
CGP<br />
IF<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong>-IF<br />
Ac-I<br />
CGP<br />
Ac-II<br />
IF-B 12<br />
La ricerca di <strong>anti</strong> FI eseguita con<br />
metodo:<br />
IMMUNOBLOT (ag ricombinante)<br />
(Alifax)<br />
dosaggio qu<strong>anti</strong>tativo APCA con metodo ELISA<br />
ATPase H+/K+ nativa (Aesku)<br />
<strong>anti</strong> FI eseguita con metodo:<br />
• ELISA qu<strong>anti</strong>tativo (ag ricombinante)<br />
(Aesku)
EFFICACIA ANALITICA<br />
Selezionare il Paziente<br />
Anti ATPase k A<br />
Aesku vs IFI 0.942 0.971<br />
casistica<br />
58 APCA +<br />
14 <strong>anti</strong>-FI +<br />
42 MAIS<br />
52 soggetti gruppo controllo<br />
Kappa di Cohen<br />
< 0.2 concordanza scarsa<br />
0.21-0.40 concordanza debole<br />
0.41-0.60 concordanza moderata<br />
0.61-0.80 concordanza buona<br />
0.81-1.00 concordanza molto buona<br />
Fattori di rischio<br />
Esame obiettivo di laboratorio<br />
Anti ATPase <strong>gastrica</strong> e/o <strong>anti</strong>-FI<br />
Ipergastrinemia<br />
Ab Anti FI k A<br />
Aesku vs Blot alifax 0.893 0.972<br />
<strong>Antico</strong> A et al, RIMeL 2008, Vol 4<br />
Esame endoscopico<br />
SCOPO DELLO STUDIO<br />
Materiali e Metodi<br />
181 pazienti consecutivi (19 maschi/162 femmine; età 25-<br />
81 anni) affetti da:<br />
• Valutare valore predittivo e efficacia<br />
clinica del dosaggio di APCA, <strong>anti</strong>-FI e<br />
gastrinemia nel selezionare pazienti da<br />
sottoporre a esofagogastroduodenoscopia<br />
(EGDS) per la diagnosi di gastrite<br />
autoimmune (GAI).<br />
anemia ferropriva resistente alla terapia per os (39.8%)<br />
dipendente da carenza di vitamina B12 (60.2%)<br />
APCA con metodo immunoenzimatico qu<strong>anti</strong>tativo<br />
(Aesku.Diagnostics, cut-off: 30 U/mL);<br />
<strong>anti</strong>-FI con ELISA qu<strong>anti</strong>tativo<br />
(Aesku.Diagnostics, cut-off: 20 U/mL);<br />
gastrina con metodo ICMA<br />
(Siemens, range: 13-115 pg/mL);<br />
<strong>anti</strong>corpi <strong>anti</strong>-Helicobacter pylori (Hp) con ELISA<br />
(Orgentec, cut-off: 6 U/mL).<br />
RISULTATI<br />
• 83/181 pazienti (45.8%) sono risultati APCA +<br />
• 14 (16.8%) anche per <strong>anti</strong>-FI.<br />
• La gastrinemia era significativamente aumentata in 44<br />
(53%) soggetti APCA + e in nessuno dei soggetti APCA-<br />
negativi.<br />
• Gli <strong>anti</strong>corpi <strong>anti</strong>-Hp erano presenti in 33 (39.7%)<br />
pazienti APCA +.<br />
Gli 83 pazienti APCA positivi e 11 sieronegativi con<br />
sintomi di gastropatia, sono stati sottoposti a EGDS<br />
con biopsie gastriche multiple.<br />
Istologia<br />
stratificazione<br />
APCA<br />
U/mL<br />
Gastrina<br />
pg/mL<br />
Anti-FI<br />
%<br />
Atrofia<br />
<strong>gastrica</strong><br />
(14)<br />
59±23<br />
1523±713<br />
100%<br />
GAI<br />
(30)<br />
Gastrite<br />
Linfocitaria<br />
(18)<br />
Gastrite<br />
multifocale<br />
(21)<br />
Gastrite<br />
superficiale<br />
(11)<br />
Anti Hp<br />
%<br />
65±29<br />
1048±956<br />
0% 26%<br />
52±17<br />
< 115 0% 21.1%<br />
18 ±8 < 115 0% 100%<br />
CONCLUSIONI<br />
• Il dosaggio di APCA, <strong>anti</strong>-FI, gastrina, <strong>anti</strong>-Hp si è<br />
dimostrato particolarmente efficace<br />
nell’inquadramento diagnostico delle gastriti<br />
• può essere considerato un profilo diagnostico di<br />
laboratorio (biopsia sierologica) indicato in soggetti<br />
che presentano anemia sideropenica resistente alla<br />
terapia orale o dipendente da carenza di vitamina<br />
B12.<br />
• La positività per APCA e l’ipergastrinemia l<br />
hanno<br />
elevato valore predittivo di GAI<br />
• la presenza di <strong>anti</strong>-FI correla con un danno<br />
istologico più severo (atrofia metaplasica).<br />
PCA in AITD: risultati<br />
• <strong>Antico</strong> et al, RIMeL 2009<br />
Tozzoli R, Kodermaz G, et al. RIMeL 2008<br />
PCA as predictors of gastritis in<br />
asymptomatic, oligosymptomatic,<br />
and autoimmune subjects<br />
TPOAb as predictors of hypothyroidism in<br />
Hashimoto’s s thyroiditis<br />
Tozzoli R. The diagnostic role of auto<strong>anti</strong>bodies….. Clin Chem Lab Med 2008<br />
Activation<br />
of<br />
Autoimmune<br />
Process<br />
Environmental<br />
Factor(s)<br />
PCA Elevation<br />
36% of PCA positive<br />
5 years<br />
Gastrin Elevation<br />
Hypergastrinemia<br />
Symptomatic<br />
Body Gastritis<br />
Activation<br />
of<br />
Autoimmune<br />
Process<br />
Environmental<br />
Factor(s)<br />
TPOAb Elevation<br />
38% of TPOAb positive<br />
TSH Elevation<br />
Mild Hypothyroidism<br />
20 years<br />
Vanderpump et al, CE 1995<br />
Low FT4<br />
Overt Hypothyroidism<br />
Genetic<br />
Predisposition<br />
Genetic<br />
Predisposition<br />
5% per year<br />
Huber et al, JCEM 2002<br />
Time<br />
Time<br />
Autoimmune disease Potential Subclinical Clinical<br />
Protocollo GAI<br />
Criteri per selezionare il paziente<br />
Monitoraggio evoluzione della malattia<br />
Criteri di selezione del paziente<br />
anemia sideropenica resistente alla terapia per os o anemia<br />
macrocitica e/o sintomi da carenza di vitamina B12<br />
malattia autoimmune della tiroide, diabete di tipo 1, morbo<br />
di Addison o altre patologie autoimmuni correlate<br />
infezione da Hp<br />
sintomatologia dispeptica non correlabile ad altre patologie<br />
del tratto gastroenterico<br />
Fattori di rischio<br />
BIOPSIA APCA, <strong>anti</strong> SIEROLOGICA<br />
FI, gastrinemia
BIOPSIA Anti ATPase/ SIEROLOGICA<br />
<strong>anti</strong> FI<br />
positivi, ipergastrinemia<br />
suggestiva<br />
esofagogastroduodenoscopia<br />
Monitoraggio della malattia<br />
Ogni anno<br />
Esame obiettivo di laboratorio<br />
APCA qu<strong>anti</strong>tativo, <strong>anti</strong> FI qu<strong>anti</strong>tativo<br />
Marcatori biochimici di neoplasia <strong>gastrica</strong><br />
Carcinoide<br />
Adenocarcinoma<br />
Cromogranina A CA 72-4<br />
Enolasi Neurone Specifica CA 19-9<br />
CEA<br />
EGDS<br />
Ogni 5 anni<br />
TERAPIA<br />
Corticosteroidi e immunosoppressori<br />
(Biondo M et al, J Pathol 2006)<br />
Terapie immunologiche<br />
Interleuchine<br />
(Torisu M et al, J Gastroenterol 2008)<br />
Cellule T regolatorie<br />
(Stummvoll GH et al, J Immunol 2008)<br />
Agonisti di VDR<br />
percentili<br />
100.0%<br />
90.0%<br />
80.0%<br />
70.0%<br />
60.0%<br />
50.0%<br />
40.0%<br />
30.0%<br />
20.0%<br />
10.0%<br />
0.0%<br />
patologia<br />
controllo (20-80)<br />
control APCA+ GAI HP+<br />
media ± DS<br />
ng/mL<br />
Media<br />
percentile<br />
da<br />
21.3 ± 12.2 62.9% 27.2% 88%<br />
Apca+ (20-80)<br />
22.2 ± 13.5 65.4% 26.0% 91%<br />
GAI (37-80)<br />
9.8 ± 5.6 29.5% 11.6% 46%<br />
Gastrite Hp+ (20-80)<br />
11.3 ± 8.4 34.3% 10.0% 59%<br />
<strong>Antico</strong> et al, RIMeL 2009<br />
a<br />
GdSAIA<br />
La verità svelata dal tempo<br />
Giambattista Tiepolo<br />
(1696-1770)
Definizione della sede dei<br />
prelievi bioptici<br />
Fondo<br />
Cardias<br />
Piloro<br />
Corpo<br />
Antro<br />
1 grande curvatura fondo<br />
1 grande curvatura corpo<br />
1 piccola curvatura corpo<br />
CONCLUSIONI<br />
Il “ragionamento<br />
” tra patologo clinico e<br />
clinico porta alla individualizzazione del<br />
percorso diagnostico e della gestione del<br />
rischio<br />
Il medico di laboratorio da significato clinico<br />
al dato analitico<br />
La globalizzazione del laboratorio non<br />
consente qualità assistenziale<br />
Monitoraggio della malattia<br />
pazienti GADA e <strong>anti</strong> TPO positivi è indicato determinare<br />
APCA<br />
all’insorgenza della malattia<br />
annualmente per 3 anni<br />
in seguito ogni 5 anni e/o ogni volta che vi siano<br />
indicazioni cliniche<br />
La gestione di queste situazioni permette di individuare<br />
la GAI quando la lesione istologica è ancora reversibile<br />
e/o ad uno stadio non displastico.<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong> ATPase<br />
H+/K+<br />
L’<strong>anti</strong>gene riconosciuto da <strong>anti</strong> ATPase è<br />
Adenosintrifosfatasi H+/K+(ATPase<br />
H+/K+)<br />
Enzima formato da una subunità:<br />
‣ catalitica alfa, fosforilata durante<br />
i cicli di reazione<br />
‣ glicoproteica beta<br />
Responsabile della secrezione di H+ da<br />
parte delle cellule parietali nel lume<br />
gastrico per K+<br />
Gli auto<strong>anti</strong>corpi si legano alla<br />
Subunità catalitica alfa (100 kD)<br />
Subunità glicoproteica beta (60-90 kD)<br />
La verità svelata dal<br />
tempo<br />
L’uso razionale dei sintomi di laboratorio,<br />
permette di ottimizzare la gestione del<br />
paziente con GAI poiché consente di<br />
Giambattista Tiepolo<br />
(1696-1770)<br />
Individuare il paziente a rischio<br />
Selezionare il soggetto per l’esame l<br />
endoscopico in assenza di sintomi<br />
clinici<br />
Monitorare la malattia e la sua<br />
evoluzione
Cellule mucipare<br />
Fossette gastriche<br />
Casistica<br />
Ghiandole gastriche<br />
Cellule parietali<br />
Cellule principali<br />
Mucosa<br />
Sotto<strong>mucosa</strong><br />
Età<br />
APCA<br />
media<br />
IFI<br />
titolo<br />
53.5<br />
(15)<br />
70.4<br />
(7)<br />
70.6<br />
(5)<br />
APCA<br />
APCA<br />
EIA<br />
EIA<br />
Aesku<br />
Orgentec<br />
U/mL<br />
U/mL<br />
Anti FI<br />
Gastrina<br />
Anti<br />
pg/mL<br />
TPO<br />
(%)<br />
Anti<br />
GAD<br />
(%)<br />
<strong>anti</strong><br />
Hp (%)<br />
1:320 65 97 0 1048 44 0 26<br />
1:640 55 90 100 1523 42.8 0 0<br />
1:160 18 26 0 56 0 0 78.2<br />
...”nella diagnosi delle recidive il CA 72-4 ha dimostrato la migliore<br />
sensibilità nel riconoscimento dei pz con ripresa di malattia: 68%<br />
(specificità 100%) vs 41.2% per il CEA e 59.7% per il CA 19-9.<br />
Livelli patologici sono stati riscontrati in <strong>anti</strong>cipo rispetto alla<br />
diagnosi clinica nel 70% dei casi (int medio 6.1 mesi)”<br />
E.Pinto et al.: Osp Ital Chirur 1998; 4:377-85<br />
45.7<br />
(9)<br />
Sani<br />
(96)<br />
1:640 42 71 0 38 43.6 11.1 22.2<br />
2.7 2.7 2.7 0 0 5 0 /<br />
FISIOPATOLOGIA<br />
• Infiltrato mononucleato nella sotto<strong>mucosa</strong><br />
e lamina propria<br />
• Riduzione delle ghiandole oxintiche,<br />
cellule parietali e zimogeniche<br />
• Atrofia con metaplasia intestinale-<br />
iperplasia ECL e cellule G<br />
• Mucosa atrofica con pseudoipertrofia<br />
delle parietali ad aspetto polipoide<br />
• Carcinoide<br />
• adenocarcinoma<br />
• Infiltrato mononucleato<br />
Ipo-acloridria<br />
• Alterazione feed-back somatostatina-mediato<br />
mediato<br />
• Ipergastrinemia<br />
• Diminuzione livelli sierici pepsinogeno I e grelina<br />
• Atrofia della <strong>mucosa</strong> - Anemia perniciosa<br />
• Displasia / metaplasia intestinale<br />
• Carcinoide gastrico - adenocarcinoma<br />
Fossette e<br />
ghiandole<br />
gastriche<br />
• Fossette<br />
– Invaginazioni che<br />
uniscono il dotto delle<br />
ghiandole all’epitelio<br />
dello stomaco<br />
• Cellule staminali che<br />
producono tutti i tipi<br />
cellulari della fossetta<br />
e della ghiandola<br />
Gestione del rischio del<br />
paziente con GAI<br />
• Il processo patologico insorge<br />
nell’infanzia ma i sintomi clinici<br />
compaiono solo tardivamente quando<br />
è presente atrofia della <strong>mucosa</strong><br />
• Sono efficaci i sintomi di laboratorio<br />
che sono presenti molti anni prima di<br />
quelli clinici
E.Pinto et al.: Osp Ital Chirur 1998; 4:377-85<br />
TUMORE<br />
GASTRICO<br />
la determinazione dei livelli sierici dei marcatori<br />
tumorali riveste un ruolo importante per<br />
diagnosticare precocemente la ripresa di<br />
malattia e individuare i pazienti ancora suscettibili di<br />
trattamento chirurgico o di eventuali terapie adiuv<strong>anti</strong><br />
...”nella diagnosi delle recidive il CA 72-4 ha<br />
dimostrato la migliore sensibilità nel<br />
riconoscimento dei pz con ripresa di malattia:<br />
68% (specificità 100%) vs 41.2% per il CEA e<br />
59.7% per il CA 19-9. Livelli patologici sono stati<br />
riscontrati in <strong>anti</strong>cipo rispetto alla diagnosi<br />
clinica nel 70% dei casi ( int medio 6.1 mesi ”)<br />
N<br />
Anti<br />
Anti<br />
ATPas<br />
FI<br />
e<br />
29 + -<br />
gastri<br />
na<br />
Pazienti<br />
Casistica<br />
Anti<br />
ATPase<br />
Anti FI<br />
Età media<br />
29 presenti<br />
assenti 56.4<br />
7 presenti<br />
presenti 65.1<br />
Diabete<br />
GAD + 10 21.7<br />
I<br />
Controlli Soggetti<br />
37 47.1<br />
sani<br />
Tiroiditi TPO + 21 48.5<br />
Cellule mucipare<br />
Cellule ECL<br />
Mucosa<br />
Sotto<strong>mucosa</strong><br />
Pazienti<br />
Casistica<br />
Tipo n. Età media<br />
GAI tipo A Gastrite 30 56.4<br />
atrofia 6 65.1<br />
Diabete I GAD + 10 21.7<br />
Controlli<br />
Soggetti<br />
sani<br />
37 47.1<br />
TPO + 21 48.5<br />
Hp +<br />
L’ambiente gastrico è importante<br />
per la patogenesi della lesione<br />
topi dopo timectomia ed irradiazione,<br />
trattamento con ciclofosfamide o<br />
immunizzazione con ATPase murina<br />
sviluppano gastrite; l’espressione<br />
transgenica della subunità beta<br />
dell’ATPase <strong>gastrica</strong> nel timo previene<br />
tale patologia<br />
l’espressione transgenica della subunità ß<br />
dell’ATPase nelle insule pancreatiche non<br />
induce insulite distruttiva dopo<br />
timectomia neonatale
Marcatori biochimici di tumore<br />
carcinoide<br />
Cromogranina A<br />
Indicatore biochimico efficace di<br />
iper/displasia delle cellule ECL e<br />
tumori neuroendocrini<br />
De Block CE, Diabetes Care 2004<br />
Correlazione con gastrina<br />
Peracchi M, Eur J Endocrinol 2005<br />
Enolasi Neurone Specifica<br />
Marcatore di differenziazione<br />
neuroendocrina presente nel citoplasma i<br />
cui valori aumentano significativamente in<br />
caso di carcinoide gastrico<br />
Giovanella L, Int J Biol Markers 1999<br />
Pepsinogeno<br />
Grelina<br />
Distruzione<br />
cellule parietali<br />
cellule zimogeniche<br />
cellule P/D1<br />
Ipo-acloridria<br />
ipergastrinemia<br />
Iperplasia cellule ECL<br />
Tumore carcinoide<br />
Marcatori biochimici di adenocarcinoma<br />
CA 72-4<br />
‣ VPP ottimale per carcinoma gastrico<br />
Mattar R, Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2002<br />
CA 19-9<br />
‣ valido nel monitoraggio dei pazienti con<br />
K gastrico, efficace nell’individuare le<br />
recidive<br />
Ychou M, Dis Markers 2000<br />
CEA<br />
‣ Marcatore di K dell’apparato digerente<br />
Ychou M, Dis Markers 2000<br />
L’associazione dei 3 marcatori<br />
‣ migliora il VPN del singolo test<br />
• Efficaci nel rivelare recidive<br />
Pepsinogeno<br />
Grelina<br />
Anemia<br />
Fe / B 12<br />
Distruzione<br />
cellule parietali<br />
cellule zimogeniche<br />
cellule P/D1<br />
Atrofia della<br />
<strong>mucosa</strong><br />
Ipo/acloridria<br />
Dis/metaplasia<br />
adenocarcinoma<br />
Pazienti(%)<br />
carenza B 12<br />
/ferropriva<br />
Casistica<br />
47.1/52.9<br />
58 presenti<br />
N Anti ATPase Anti FI<br />
71.5/28.5<br />
14 presenti<br />
Soggetti<br />
74<br />
sani<br />
Range età 25-87<br />
MAIS Rapporto<br />
42<br />
M/F 1:9<br />
assenti<br />
presenti<br />
Anti ATPase-<strong>anti</strong> <strong>anti</strong> FI<br />
La ricerca di <strong>anti</strong> ATPase e <strong>anti</strong> FI è<br />
indicata nei soggetti paucisintomatici in<br />
cui sia presente<br />
anemia sideropenica resistente alla terapia per os o<br />
anemia macrocitica e/o sintomi da carenza di vitamina<br />
B12<br />
sintomatologia dispeptica non correlabile ad altre<br />
patologie del tratto gastroenterico<br />
infezione da Hp.<br />
PAZIENTI A RISCHIO<br />
Predisposizione genetica<br />
Anti ATPase e GAI nel 20-30% dei parenti di primo grado<br />
Età avanzata e sesso femminile<br />
Associati alla presenza di Anti ATPase e <strong>anti</strong> FI<br />
Malattie autoimmuni<br />
(tiroide, diabete tipo I, m. di Addison)<br />
la presenza di APCA ha un<br />
valore predittivo positivo di<br />
presenza di gastrite<br />
autoimmune dell’85%<br />
• ANTI<br />
PARIETALI<br />
GASTRICHE<br />
• Fluorescenza<br />
molto intensa e<br />
netta del<br />
citoplasma delle<br />
cellule parietali<br />
• TIPO DI<br />
ANTICORPO<br />
• E’ rivolto verso<br />
la H+/K+<br />
adenosin<br />
trifosfatasi,pomp<br />
a protonica<br />
presente sulla<br />
membrana delle<br />
cellule parietali<br />
gastriche<br />
• La loro presenza<br />
è altamente<br />
indicativa di<br />
gastrite cronica<br />
atrofica di tipo<br />
A
RENE DI RATTO<br />
STOMACO DI PRIMATE<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong> cellule Parietali<br />
STOMACO DI RATTO<br />
• La ricerca di APCA può essere<br />
eseguita con metodo ELISA che<br />
utilizza<br />
ATPase H+/K+ nativa<br />
ATPase H+/K+ da <strong>mucosa</strong> <strong>gastrica</strong> porcina<br />
Ab <strong>anti</strong><br />
ATPase<br />
Aesku<br />
>18 U/mL<br />
Orgentec<br />
>10 U/mL<br />
Concordanza tra metodi<br />
sensibilità<br />
specificità<br />
VPP<br />
efficienza<br />
97.0 90.0 91.7 93.8<br />
91.9 92.6 94.4 92.2<br />
Anti ATPase k A<br />
Aesku vs IFI 0.942 0.971<br />
Orgentec vs IFI 0.914 0.959<br />
Aesku vs Orgentec 0.785 0.972<br />
Kappa di Cohen<br />
< 0.2 concordanza scarsa<br />
0.21-0.40 concordanza debole<br />
0.41-0.60 concordanza moderata<br />
0.61-0.80 concordanza buona<br />
0.81-1.00 concordanza molto buona<br />
Anti Fattore Intrinseco<br />
• Il bersaglio è il fattore intrinseco (FI),<br />
glicoproteina di 60 kD prodotta dalle<br />
cellule parietali, che lega la B12 e ne<br />
consente l’assorbimento l<br />
a livello dell’ileo<br />
terminale<br />
• Sono descritti 2 tipi di auto<strong>anti</strong>corpi:<br />
Tipo I: bloccano il legame di B12 a FI<br />
Tipo II: si legano ad un sito remoto di B12<br />
Complesso Fattore Intrinseco-Vit. B 12<br />
(IF-B 12 ) lume intestinale (ileo terminale)<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong> Fattore Intrinseco<br />
Metabolismo normale<br />
B 12<br />
CGP<br />
IF<br />
<strong>Antico</strong>rpi <strong>anti</strong>-IF<br />
Ac-I<br />
CGP<br />
Ac-II<br />
IF-B 12<br />
Cellule<br />
<strong>mucosa</strong> ileo<br />
Anemia perniciosa<br />
TC II-B 12<br />
complex<br />
LEGENDA<br />
CGP: Cellule Gastriche Parietali<br />
Ac-I e II: <strong>Antico</strong>rpi blocc<strong>anti</strong> IF<br />
TC II: Transcobalamina<br />
• La ricerca di <strong>anti</strong> FI può essere<br />
eseguita con metodo<br />
• IMMUNOBLOT (<strong>anti</strong>gene ricombinante)<br />
• ELISA (<strong>anti</strong>gene ricombinante)
Concordanza tra metodi<br />
Ab Anti FI<br />
Frequenza (P/T)<br />
Dot blot alifax 7/36<br />
aesku 8/36<br />
orgentec 7/36<br />
Ab Anti FI k A<br />
Aesku vs Blot alifax 0.893 0.972<br />
Ogentec vs Blot alifax 1.00 1.00<br />
Orgent vs Aesku 0.893 0.9722<br />
Pazienti(%)<br />
carenza B 12<br />
/ferropriva<br />
Casistica<br />
N<br />
83<br />
47.1/52.9<br />
69 presenti<br />
71.5/28.5<br />
14 presenti<br />
Anti ATPase Anti FI<br />
Range età 25-81<br />
Rapporto M/F 1:9<br />
Gastrinemia<br />
<strong>anti</strong> TPO, <strong>anti</strong> Hp, <strong>anti</strong> GAD<br />
assenti<br />
presenti<br />
<strong>Antico</strong> A et al, RIMEL 2008<br />
Diagnosi<br />
Istologica<br />
Gastrite<br />
non<br />
atrofica<br />
(30)<br />
Gastrite<br />
atrofica<br />
ristretta al<br />
corpo<br />
(14)<br />
Gastrite<br />
atrofica<br />
multifocale<br />
(21)<br />
Flogosi<br />
linfocitaria<br />
“aspecifica”<br />
(18)<br />
Casistica: 83 pazienti<br />
Anti<br />
Anti<br />
Età<br />
ATPase<br />
ATPase<br />
media<br />
IFI<br />
(Titolo)<br />
Aesku<br />
(U/mL)<br />
53.5<br />
320<br />
± ÷<br />
20.0<br />
5120<br />
70.4<br />
±<br />
16.5<br />
70.6<br />
±<br />
11.9<br />
45.7<br />
±<br />
12.0<br />
320<br />
÷<br />
1280<br />
80<br />
÷<br />
160<br />
160<br />
÷<br />
1280<br />
<strong>Antico</strong> A et al, RIMEL 2008<br />
65<br />
±29<br />
59<br />
±23<br />
18<br />
±8<br />
52<br />
±17<br />
Anti<br />
ATPase<br />
Org<br />
(U/mL)<br />
97<br />
±43<br />
90<br />
±41<br />
16<br />
±6<br />
71<br />
±27<br />
Anti FI<br />
IB/EIA<br />
(%)<br />
0<br />
100<br />
Gastrina<br />
(pg/mL)<br />
1048<br />
±956<br />
1523<br />
±713<br />
Anti<br />
Anti<br />
Anti<br />
TPO<br />
GAD<br />
Hp<br />
(%)<br />
(%)<br />
(%)<br />
44 0 26<br />
42.8 0 0<br />
0 56 0 0 98.2<br />
0 38 43.6 11.1 21.1<br />
Diagnosi<br />
istologica<br />
Flogosi<br />
linfocitaria<br />
“aspecifica”<br />
GAI<br />
Casistica: dettaglio<br />
Età<br />
media<br />
35.5<br />
± 5.9<br />
(10)<br />
56.5<br />
± 8.6<br />
(8)<br />
53.5<br />
(30)<br />
<strong>Antico</strong> A et al, RIMEL 2008<br />
APCA<br />
APCA<br />
APCA<br />
Anti<br />
IFI<br />
EIA<br />
EIA<br />
FI<br />
Aesku<br />
Org<br />
(%)<br />
(U/mL)<br />
(%)<br />
(U/mL)<br />
Gastrina<br />
(pg/mL)<br />
Anti<br />
Anti<br />
TPO<br />
GAD<br />
(%)<br />
(%)<br />
<strong>anti</strong><br />
Hp<br />
(%)<br />
100 48 85 0 33 20 0 20<br />
100 36 54 0 45 75 25 0<br />
100 65 97 0 1048 44 0 26<br />
OSSERVAZIONI<br />
• Titoli significativi di <strong>anti</strong> ATPase,<br />
presenza di <strong>anti</strong> FI e ipergastrinemia<br />
hanno elevato VPP di gastrite autoimmune<br />
• I metodi qu<strong>anti</strong>tativi hanno efficacia<br />
analitica sovrapponibile a qu<strong>anti</strong>tativo<br />
discreto e qualitativo per la ricerca di<br />
APCA e <strong>anti</strong> FI<br />
Marcatori biochimici di GAI<br />
• ormone di 28 aa<br />
ligando endogeno per il<br />
recettore del GH<br />
secreto dalle cellule<br />
P/D1 del fondo dello<br />
stomaco,<br />
• Bassi livelli correlano<br />
con severa atrofia<br />
<strong>gastrica</strong> dimostrata<br />
alla biopsia<br />
Hershko C, Blood 2006<br />
• Bassi livelli correlano<br />
con danno della<br />
<strong>mucosa</strong> <strong>gastrica</strong><br />
dati non pubblicati
STRATIFICAZIONE<br />
• 1°) ) 30 (36%) pazienti (età: : 53±20) con GAI mostravano APCA 65±29<br />
U/mL, gastrinemia 1048±956 pg/mL, <strong>anti</strong>-FI assenti, <strong>anti</strong>-Hp presenti<br />
nel 26% dei casi<br />
• 2°) ) 14 (17%) soggetti (età 70±16) con atrofia <strong>gastrica</strong> metaplasica<br />
avevano APCA 59±23 U/mL, positività per <strong>anti</strong>-FI, gastrinemia<br />
1523±713 pg/mL, <strong>anti</strong>-Hp assentI<br />
• 3°) ) 18 (22%) pazienti (età 46±12) con flogosi linfocitaria aspecifica<br />
mostravano APCA 52±17 U/mL, gastrinemia nella norma, <strong>anti</strong>-FI<br />
assenti, <strong>anti</strong>-Hp presenti nel 21.1% dei pazienti<br />
• 4°) ) 21 pazienti (età 71±12) 12) con APCA borderline, <strong>anti</strong>-FI e gastrinemia<br />
nella norma, tutti <strong>anti</strong>-Hp positivi erano affetti da gastrite atrofica<br />
multifocale<br />
OSSERVAZIONI<br />
• EIA mostrano maggior efficacia clinica<br />
rispetto a IFI nei soggetti con gastrite<br />
cronica di tipo B<br />
• Valori significativi di ATPase (IFI/EIA), in<br />
assenza di <strong>anti</strong> FI (IB/EIA) e aumento di<br />
gastrinemia si associano a flogosi<br />
linfocitaria ma non a danno della <strong>mucosa</strong><br />
<strong>gastrica</strong><br />
• Gli 11 soggetti sieronegativi presentavano gastrite superficiale<br />
OSSERVAZIONI<br />
• Valori significativi di ATPase (IFI/EIA), in assenza di<br />
<strong>anti</strong> FI (IB/EIA) e aumento di gastrinemia si associano a<br />
flogosi linfocitaria ma non a danno della <strong>mucosa</strong> <strong>gastrica</strong><br />
• Il 40% circa dei pazienti con patologia <strong>gastrica</strong><br />
autoimmune presenta malattie autoimmuni della tiroide<br />
• Il 20% circa dei pazienti con patologia <strong>gastrica</strong><br />
autoimmune presenta <strong>anti</strong>corpi <strong>anti</strong> HP<br />
C.I. donna bianca 70 anni<br />
Astenia, dispnea,<br />
tachicardia, stato ansioso<br />
WBC 3.7 x 10E9/L<br />
RBC 1.8 x 10E12/L<br />
Hb 7.2 g/dL<br />
Ht 23.1 %<br />
MCV 120.9<br />
fL<br />
Macrocitosi delle emazie, presenza di<br />
ipersegmentazione nucleare dei G.N.<br />
si consiglia dosaggio di vit B12,<br />
folati, gastrina, APCA e <strong>anti</strong> FI<br />
Ricoverata e trasfusa<br />
Vit B12 42 pg/mL (197-866)<br />
Folati 7.5 ng/mL (2.0-9.1)<br />
S.O. 3 campioni negativo<br />
• APCA 1:320 65 U/mL (> 25)<br />
• Anti FI positivi<br />
• Gastrinemia 532 pg/mL (13-115)<br />
115)<br />
Istologia<br />
Gastrite (+++) atrofico-metaplasica<br />
del corpo attiva, con aspetti follicolari<br />
(M.I. e pseudopilorica)<br />
Negativa la ricerca di microorganismi<br />
spiraliformi compatibili con Hp<br />
Il reperto morfologico è indicativo di<br />
gastropatia autoimmune<br />
L’indagine immunoistochimica ha<br />
evidenziato iperplasia lineare e micro<br />
nodulare delle cellule endocrine<br />
enterocromaffini (ECL)<br />
Anti-FI<br />
• Il bersaglio è il fattore intrinseco (FI),<br />
glicoproteina di 60 kD prodotta dalle cellule<br />
parietali, che lega la B 12 e ne consente<br />
l’assorbimento a livello dell’ileo terminale<br />
• Fino al 40% nei pazienti con GAI/AP<br />
• Sono descritti 2 tipi di auto<strong>anti</strong>corpi:<br />
Tipo I: bloccano il legame di B12 a FI<br />
Tipo II: si legano ad un sito remoto di B12<br />
Selezionare il Paziente<br />
Fattori di rischio<br />
Esame obiettivo di laboratorio<br />
Anti ATPase <strong>gastrica</strong> e/o <strong>anti</strong>-FI<br />
Ipergastrinemia<br />
Esame endoscopico
Marcatori biochimici di tumore<br />
carcinoide<br />
Cromogranina A<br />
Indicatore biochimico efficace di<br />
iper/displasia delle cellule ECL e<br />
tumori neuroendocrini<br />
De Block CE, Diabetes Care 2004<br />
Correlazione con gastrina<br />
Peracchi M, Eur J Endocrinol 2005<br />
Enolasi Neurone Specifica<br />
Marcatore di differenziazione<br />
neuroendocrina presente nel citoplasma i<br />
cui valori aumentano significativamente in<br />
caso di carcinoide gastrico<br />
Giovanella L, Int J Biol Markers 1999<br />
Pepsinogeno<br />
Grelina<br />
Distruzione<br />
cellule parietali<br />
cellule zimogeniche<br />
cellule P/D1<br />
Ipo-acloridria<br />
ipergastrinemia<br />
Iperplasia cellule ECL<br />
Tumore carcinoide<br />
Marcatori biochimici di adenocarcinoma<br />
CA 72-4<br />
‣ VPP ottimale per carcinoma gastrico<br />
Mattar R, Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2002<br />
CA 19-9<br />
‣ valido nel monitoraggio dei pazienti con<br />
K gastrico, efficace nell’individuare le<br />
recidive<br />
Ychou M, Dis Markers 2000<br />
CEA<br />
‣ Marcatore di K dell’apparato digerente<br />
Ychou M, Dis Markers 2000<br />
L’associazione dei 3 marcatori<br />
‣ migliora il VPN del singolo test<br />
• Efficaci nel rivelare recidive<br />
Pepsinogeno<br />
Grelina<br />
Anemia<br />
Fe / B 12<br />
Distruzione<br />
cellule parietali<br />
cellule zimogeniche<br />
cellule P/D1<br />
Atrofia della<br />
<strong>mucosa</strong><br />
Ipo/acloridria<br />
Dis/metaplasia<br />
adenocarcinoma<br />
PCA in AITD: casistica<br />
La comorbilità: : gastrite autoimmune in<br />
tiroidite autoimmune.<br />
• 44 pazienti su 208 (21%) senza GCA e<br />
positivi alla ricerca di PCA con metodo<br />
ELISA (Aesku Diagnostics-Grifols) su<br />
campioni di siero dell’anno 2003<br />
• 25 seguiti al momento in follow-up a 5<br />
anni (2003-2008)<br />
2008)<br />
• Tozzoli R, Kodermaz G, et al. RIMeL 2008<br />
Tozzoli R, Kodermaz G, et al. RIMeL 2008<br />
94
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